六、会做实验的化学合成机器人

化学的发展为医药、材料、信息等领域的发展提供了物质基础。当我们在寻找续航能力更长的新能源电池、治疗疾病的药物、可降解塑料或任何其他具有我们预期特性的新物质或新材料时，都会用到化学。如前文所述，结合人工智能技术，研究人员已开发出一系列适用于物质或材料的快速、高效设计与预测的技术平台——高通量计算，即在计算机上完成材料的设计工作。但无论如何，设计出的新物质或新材料还需要实验人员去亲自动手制备、验证。合成化学就是创造出这些物质与材料的重要手段，但是，与高通量计算设计不同的是，大多数实验室中的物质合成这一关键环节尚停留在手工操作阶段。一定程度上讲，化学实验就像近代炼金术，研究人员每天在实验室中操作试管、烧瓶和加热装置，通过反复的尝试来完成新物质的创造工作。这意味着，整个研究过程需要大量的人力成本，进而影响了研究效率。与此同时，长时间、重复、枯燥的工作容易导致研究人员的生理疲惫，存在实验安全隐患。若能在化学实验室中引入自动化的实验技术，制造一个行动灵活、神通广大、任劳任怨的化学合成机器人，则有望将研究人员从大量、冗长的重复性工作中解放出来，从而更好地开展创造性的脑力劳动。事实上，早在20世纪70年代，已经有化学家尝试实现在化学实验室中引入自动化的想法，随后逐步发展成了自动化试验技术，期望在不久的将来具备人类智能的化学合成机器人能够在各个实验室大展身手。

（一）从人工到自动化：“合成机器人”

近年来，化学安全事故频发，化学实验室的安全事故通常与易燃、易爆、剧毒化学品的违规使用相关。因此，发展自动化实验技术、减少实验过程中人员的直接参与对提高化学安全性具有重要意义。20世纪70年代前后，自动化实验的思想首次提出并实现，科学家通过开发由计算机程序控制的合成系统，用于实验药品的添加与反应控制，实现特定产物的自动合成。随后提出了基于模块化、集成化的设计理念，实验人员可以根据实验的具体需求选择和搭配不同的反应器皿、反应设备等组件，定制集成化学实验系统用于自动化实验。受限于当时的软硬件水平等因素，仅有一些特定的反应实现了自动化，没有得到广泛应用。1984年，Frisbee等设计出具有多个反应器和机械臂的自动化实验系统，可以实现并行实验。该系统通过机械臂与反应系统的协同，实现的实验操作场景包括：加料、产率色谱定量分析、后处理（淬灭、萃取、过滤等）以及反应设备清洁等 ^［9］ 。

20世纪80年代末起，由于制药行业对药物分子的大规模筛选——高通量筛选的需求激增，与之相匹配的高通量自动化合成引起了化学家的兴趣。高通量合成的优势在于：一是不仅取代了重复性工作，还实现了人工操作难以企及的高维度化学空间的大规模探索。二是通过高通量自动化合成系统可快速产生大量系统化、标准化的数据，降低数据提取与融合的难度，为建立高质量数据库奠定基础。2018年，来自美国辉瑞制药公司的研究人员基于流动化学（flow chemistry）与超高效液相色谱-质谱联用技术（ultra-high performance liquid chromatography mass spectromety，UPLC-MS）开发的自动化高通量合成系统每天可实现超过1 500个批次的反应化学合成。如此大的筛选规模，一个熟练的有机合成工作人员通常需要2～3年的高强度工作才能完成。利用该高通量合成系统，以Suzuki反应这种在药物合成中广泛使用的反应为模型，可以对反应所涉及的催化剂、溶剂、温度等多维度的参数进行自动化筛选，为后续大规模生物活性评价建立基础 ^［10］ 。

当前，针对特定产物的合成，诸如一些化工生产过程，以及寡肽、寡糖和寡核苷酸等，自动化实验技术已日趋成熟（图1-9）。但是，一个完整的化学合成通常包含多个反应步骤及多种实验操作场景，经常需要研究人员根据实验过程中的现象来规划下一步的操作。若要为自动化实验系统赋予“人的自主学习思考能力”，建立通用性的、智能化的实验平台仍极具挑战性。

（二）从自动化到智能化：智能化学合成机器人

在化学合成研究中引入自动化技术可以将实验人员从重复性的体力操作中解放，提高了实验的安全和效率。而融合了人工智能技术的自动实验系统将会具备学习和思考的能力，形成智能化的化学合成机器人，使自动实验系统发展为自主发现系统。

自主发现系统的一般工作流程包括生成假设、测试假设、通过自动化实验的反馈调整假设（图1-10），其中，优化或搜索算法是系统的核心。系统将实验数据输入到机器学习算法中，通过算法进行正向计算，使用计算结果反向传播优化目标函数，可以实时学习所需属性，从而允许系统自主探索其设计的实验参数空间，实现化学合成的闭环设计。例如，利物浦大学Cooper教授与自动化公司Labman共同研制开发一套机器人化学家系统，该系统可每天工作21.5小时，8天内完成688个实验。采用贝叶斯优化算法，通过不断的优化调整参数，实现光解水产氢的催化剂的自动化筛选 ^［11］ 。中国科技大学也开发了一套具备科学思维能力的机器人化学家系统，该系统可以自主从文献中获取知识、规划实验方案、执行化学合成与表征、进行数据分析并反馈等 ^［12］ 。

综上所述，自动化、机器人技术与化学合成的结合，已经构建了自动化实验系统的雏形（图1-11）。有了合成机器人这样一个工具，化学家不用亲自操作，可以更专注于创造性的设计与规划。现阶段，基于自动化实验结合机器学习技术建立的智能化实验系统也为化学科学带来新的理解和发现。由于该类实验平台的开发涉及诸多实验硬件设备的集成以及控制软件的开发，成本高、技术难度相对较大，与国外的研究机构相比，我国在该方面的研究尚处于起步阶段。令人欣喜的是国内多所高校与企业已经对此开展了相应的研究，例如中国科学技术大学、南京大学 ^［13］ 、厦门大学 ^［14］ 、南京邮电大学等高校及科研院所，以及一些科技型企业已经在机器人化学家或自动化合成系统的开发方向开始了探索。随着我国在人工智能与自动化技术等前沿科学技术领域的持续性政策支持与投入、科研人才的不断积累，以及相关领域的学科交叉融合，相信我们在该领域的竞争力会显著提高，制造出越来越优秀的会做实验的机器人。