下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
众所周知，恶性贫血是自身免疫性胃炎终末期的一个并发症。然而，要谈自身免疫性胃炎的历史，就不得不从恶性贫血谈起。
Combe、Addison、Biermer分别于 1822 年、1855 年、1872年先后描述了一种进行性致死性严重贫血。由于当时无法治疗这一疾病，1875 年将其命名为“进行性恶性贫血”（progressive pernicious anemia）。由于Addison、Biermer对本病的描述，恶性贫血也称为“Addison贫血”“Biermer病”。当时观察发现，恶性贫血与其他贫血有几个区别：①病因不明；②通常表现为重度贫血，贫血症状与循环系统的某些变化有关；③不明原因发热；④贫血进行性加重，呈恶性特点 ［1］ 。
在其后数十年里，临床医生不断观察到本病的一些临床特点。1890 年William Hunter描述了恶性贫血患者舌痛的特点 ［2］ 。1922 年、1926 年Price-Jones、J R Bell等人先后对恶性贫血患者的红细胞大小进行了测量。两项调查发现恶性贫血患者平均红细胞大小分别为 8.24 μm、8.6 μm，显著大于正常人红细胞的 7.7 μm ［3］ 。Hurst对恶性贫血的血细胞形态研究后得出结论：“Addison贫血者血液最大的特征是红细胞大小严重不等。” ［4］
同时期多位医师对本病的治疗也进行了不同程度的探索。1876 年就有使用磷治疗本病的报告，但未取得成功 ［5］ 。1881年Cary首次报道了输血治疗恶性贫血并取得成功的案例 ［6］ 。1888 年Strachan首次报告了采用砷剂治疗本病取得疗效的个案 ［7］ 。其后多种治疗方法被尝试，包括骨髓 ［8］ 、乳酸杆菌（lactobacillus） ［9］ 、撒尔佛散（砷凡纳明） ［10］ 、脾切除 ［11］ 等方法，但都限于个案，未能取得广泛的成功并推广。
恶性贫血治疗具有划时代意义的肝脏疗法始于George H.Whipple的研究。Whipple在 1920 年提出恶性贫血可能是缺乏形成红细胞的原材料。他通过放血让狗出现贫血。然后用不同的食物喂养，发现狗吃生肝脏、肉块都会使血红蛋白增加。George R. Minot和William P. Murphy看到Whipple的研究结果后开始合作，将肝脏疗法用于治疗恶性贫血。1926 年他们报告了 50 多例恶性贫血患者每日饮食中食用约 200 g肝脏，治疗 1~3 年的成功经验。由于很难推广，他们在食用肝脏基础上研发了肝精提取物，使得治疗取得进一步的成功。食用10 g肝精提取物能在 2 周内产生大约 4 倍于其重量的红细胞 ［12］ 。肝脏疗法一经报告即被临床医生广泛应用于临床，取得良好治疗效果。因为发现恶性贫血的肝脏疗法，George H.Whipple、George R. Minot和William P. Murphy三人共同获得了 1934 年的诺贝尔生理学或医学奖。
“胃在恶性贫血中起着决定性作用”的观点最早可以追溯到 1870 年，当时Fenwick在恶性贫血患者尸检中发现胃黏膜萎缩现象，他的这一发现长期以来一直被怀疑，因为当时尸体保存条件有限，导致患者死后可能存在组织变性 ［13］ 。1910 年Harrington和Teacher报道了 1 例恶性贫血合并胃癌骨转移的患者 ［14］ 。1925 年Hurst对恶性贫血以及恶性贫血伴脊髓亚急性联合变性患者进行调查，发现二者广泛存在胃酸缺乏 ［15］ 。1929 年Castle从肝脏疗法及Hurst研究结果中得出推论“恶性贫血是一种营养素缺乏性疾病”，并进行了一系列实验。他研究发现：恶性贫血患者单独食用牛肉、单独给予正常人胃液对改善贫血无效，但对牛肉经正常人胃液消化后的混合液有效。由此，他提出了假说：恶性贫血的缺陷一方面在于外部合成的蛋白质，另一方面在于胃，即外因子和内因子假说 ［16］ 。外因子即人体摄入的食物中的蛋白质，内因子即胃液中的某种成分。
此后，科学家们开始围绕Castle提出的外因子和内因子假说开展了一系列研究。在肝脏疗法中，肝精提取物即是Castle所指外源性摄入的蛋白物质。自肝脏口服疗法取得成功后，除了牛肉，多种食物包括粗制的酪蛋白、鸡蛋、酵母、大米、小麦胚芽、猪胃、肝脏提取物静脉制剂等都取得良好效果。1932 年研究发现自溶性酵母中的某种未知因子对高压灭菌具有抗性，且能溶于 70%~80%的乙醇中，这提示其成分可能与维生素B 2 类似 ［17］ ，但未确定其为何种化学物质。进一步研究发现，酪蛋白和牛肉的外因子活性经冰醋酸或乙醇提取而消除 ［18］ ，而这两种方法是提取B族维生素的常用方法。直到 1948 年Rickes等人从肝脏中浓缩、分离出结晶体维生素B 12 ［19］ 。临床研究发现，维生素B 12 与胃液联合用于恶性贫血后，患者造血能力显著增强。1955 年Hodgkin清楚解析维生素B 12 的分子结构 ［20］ ，使维生素B 12 于 1964 年实现了人工合成。维生素B 12 是抗恶性贫血的有效药物，她因此获得了 1964 年的诺贝尔化学奖。自此，Castle提出的外因子得到证实，即维生素B 12 。
自从外因子和内因子假说被提出后，科学家们不断在胃内寻找内因子的客观依据。除了肝脏疗法，1931 年新鲜和干燥的猪胃组织治疗恶性贫血取得了比肝脏疗法更好的效果 ［21］ 。1932 年Helmer等人对恶性贫血患者和正常人经组胺刺激后的胃液进行了研究，发现恶性贫血患者胃腺体功能完全失能，表现为：少量胃液中含有大量黏液；胃液中无游离盐酸，有碱性反应；缺乏胃酶、胃蛋白酶和肾素；氯化物浓度低；氮磷浓度高 ［22］ 。Castle早期研究内因子时发现，恶性贫血患者需要200 g牛肉和 75 mL及以上的胃液量作为天然缓冲液在pH不低于 5 的情况下才能表现出内因子活性。Formijne进一步研究发现：经煮沸且在pH为 5 或 7、温度为 70~80℃条件下维持半小时，或经 70%的乙醇处理，该天然缓冲液失活。据此分析，研究者认为内因子可能是一种酶。其后的研究发现：正常胃液经酪蛋白沉淀祛除胃蛋白酶和肾素后仍具有内因子活性，而从巨幼细胞性贫血患者含有盐酸、胃蛋白酶和肾素的胃液中未能检测出内因子活性；具有内因子活性的物质不能透过超滤器或透析袋，而可被Lloyd试剂部分吸附，并通过胃液与硫酸铵半饱和而沉淀；胃液经Berkefeld V过滤器处理、冷冻、重新溶解等，仍具有内因子活性。上述发现高度提示内因子是一种大分子物质，尤其是蛋白质 ［23］ 。1950 年Hall等人研究发现内因子本质上是一种酶，但由于内因子的易破坏性，以及限于当时的设备及提取工艺限制，在浓缩胃或十二指肠物质过程中内因子部分或全部失活，尚不能生产出可靠而有效地用于治疗的内因子浓缩制剂 ［24］ 。1953 年Latner等人采用蛋白质电泳法分析人胃液成分，检出 2 个具有维生素B 12 结合及造血活性的峰值，分别位于阴极和阳极，其中阳极物质活性最高，其成分被证实含有黏蛋白或黏多糖 ［25］ 。其后经众多科学家不断探索认为，内因子是一种黏多肽或黏多糖，分子量约 50 000。1964年Herbert和Castle将内因子定义为“一种正常胃分泌的物质，其能使大多数动物源性食物中含有的少量维生素B 12 通过回肠黏膜吸收” ［26］ 。