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随着心理学和生物学的发展，学术界对抑郁症发病机制的认识也在深化。早在1917年，精神分析学派创始人弗洛伊德发表了《创伤与抑郁》，揭开了从心理学角度研究抑郁的序幕。之后其他心理学派也对抑郁症的发病机制进行了不同角度的分析。现代生物学认为抑郁症不仅是一种心理疾病，也是一种生理疾病，抑郁症具有明显的生物学因素。
随着神经科学和生物医学的发展，抑郁症的生理病理机制逐渐清晰，已有实证研究支持，抑郁可能主要涉及4 个方面：大脑、下丘脑—垂体—肾上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴、免疫系统、肠脑功能的改变。大脑的变化主要表现在神经递质失衡、神经可塑性降低和神经环路异常；HPA轴异常主要表现在负反馈机制失调；免疫系统变化主要表现为慢性炎症；肠脑功能异常主要是胃肠功能失调和肠道微生物异常（梁姗、吴晓丽、胡旭等，2018）。
抑郁症与神经递质失衡密不可分。单胺类神经递质缺乏假说认为，包括快乐在内的积极情绪与单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等紧密相关。抑郁症的发生是由这些单胺类神经递质缺乏所引起的。如果提升这些神经递质的水平，就能了解抑郁（Hamon ＆ Blier，2013；Lener，et al． ，2017）。
除此之外，前额叶、海马和杏仁核在抑郁症个体中，也存在一些特异性的表现。在一些抑郁症患者中，海马和前额叶功能受损，出现海马萎缩，前额叶激活不足，杏仁核增大和功能增强的情况（Gianluca，2012）。已有研究发现，抑郁症患者部分脑区如杏仁核对负性图片有更多的激活区域和更高的激活强度（谭曦、张靖、杨秋莉等，2013）。且在边缘系统激活增强时，前额叶激活不足，前额叶与边缘系统（杏仁核）直接联通能力的降低，可能导致个体具有较差的情绪调节能力，并且会对压力更加敏感。
进一步研究发现，抑郁症患者的神经胶质细胞生长也受到影响，突触的可塑性降低，神经髓鞘受损，总体神经可塑性降低（Liu B，Liu J，Wang M，et al． ，2017）。而针对抑郁症的治疗，往往也是通过增加神经可塑性来实现对抑郁的改善。
HPA轴是有机体应激反应的主要组成部分，不管是生理应激还是心理应激，都会激活HPA轴，下丘脑活动异常增加，促进分泌促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin-releasing factor，CRF）和后叶加压素（Arginine vasopressin，AVP），从而促进垂体分泌促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH刺激肾上腺皮质分泌过多的皮质激素，血清皮质醇始终处于一种高水平的状态，引发机体内分泌、免疫、神经等多系统功能紊乱（Wang，et al． ，2015）。HPA轴活动过度是抑郁症研究中最一致的生物学发现之一。很多研究指出，HPA轴活动过度很可能决定了抑郁症的形成和发展，其功能异常是相关认知损害的神经生物学决定因素。且其功能异常在抑郁症之前就已存在，与个体的幼年不良经历有关。
患有抑郁症的患者，常常伴有免疫系统异常，多存在免疫失调和慢性炎症。重度抑郁症患者的阳性急性期蛋白血浆浓度升高，而阴性急性期蛋白血浆浓度降低（Maes，1995）。而阳性急性蛋白升高和阴性急性蛋白降低被认为是炎症状态的标志，进而推断抑郁症可能与慢性炎症有关。细胞因子假说认为，抑郁症患者体内抗炎症细胞因子水平降低，免疫反应整体趋向于炎症方向（Maes，2005）。神经炎症假说强调心理应激、疾病和感染等各种因素引起小胶质细胞释放过量促炎症细胞因子对中枢神经系统产生了不利影响（Leonard，2018）。炎性体假说更关注炎性体引发的中枢炎症的影响（Holmes，et al． ，2018）。不同假说虽然侧重点不同，但都认为神经胶质细胞功能受损引起的神经炎症和神经可塑性降低可导致抑郁（梁姗、吴晓丽、胡旭等，2018）。
随着对肠道微生物研究的进展，研究者不仅关注从脑到肠的影响，也开始关注从肠到脑的影响。肠脑轴是哺乳动物脑和肠道之间通过神经系统、HPA轴和免疫系统等交流的双向信息转换途径。而肠道菌群的变化会影响肠脑轴的变化，进而影响大脑和行为，反之，大脑的变化也会反过来调节肠道微生物的功能和结构（莫子晴、蔡皓、段煜等，2020）。已有研究发现，在肠道菌群的种类多样性及分布上，抑郁症患者与健康人群有明显差异，抑郁症患者在菌群多样性和丰度上都有所下降（Tillmann，Abildgaard，Winther，et al． ，2018）。与健康的个体相比，在门的水平上，抑郁症患者的拟杆菌门和变形菌门含量升高，而厚壁菌门含量降低；在科的水平上，普雷沃氏菌科含量升高；在属的水平上，普氏菌属含量降低，双歧杆菌属和乳酸杆菌属含量降低（Aizawa，et al． ，2016；Liu，et al． ，2016）。甚至抑郁动物的菌群组成都与抑郁患者有相似的地方。这些研究发现说明抑郁可能与特定的菌群表型有关。
在心理病理机制方面，不同理论对抑郁的认识和解释也有所不同。在各种理论中，比较有影响的是中医理论、精神分析理论、控制理论、认知理论和自我注意理论。
中医理论认为抑郁症属于“郁症”范畴，起因于淤泻不通、情志失调。中医认为，情志是人类机体的精神状态，是人体对外界事物和现象所做的情绪反应，包括“七情”和“五志”（谭曦等，2013）。“七情”是七种正常的对精神刺激的情绪反应，分别是：喜、怒、忧、思、悲、恐、惊。七情变化与脏腑功能活动密切相关，七情分属于五脏，以喜、怒、思、悲、恐为代表，叫做“五志”。在一般情况下，正常的情绪变化不一定致病。但突然、剧烈或长期的精神刺激，导致情绪反应过于强烈和持久，再加上人体肝的疏泄功能不强，便会扰乱气血和脏腑的机能活动，导致阴阳失调而发病。抑郁则属于阴性状态，是由过忧、过悲、过思等阴性情志造成的，可以运用情志相胜之法，通过喜、怒等阳性情志来干预和治疗，从而促进肝的疏泄，有助于舒畅全身气机。
精神分析理论强调爱以及情感丧失在抑郁形成中的作用。它认为，在情感丧失发生后，造成各种内部的心理变化，最终导致抑郁的形成。在《哀伤与抑郁》一书中，弗洛伊德认为哀伤是对丧失的惯常反应，哀伤者经历的多是真实对象的丧失，但抑郁不同于哀伤，抑郁者遭遇的不是对象的丧失，而是爱的对象的丧失，是理想化的对象的丧失。同时，在弗洛伊德看来，个体在体验丧失的同时，心理会退行到口欲期水平，并表现出力比多的口欲期特征：他会将所丧失对象的意象以自恋性认同的方式“吞并”入自我的结构中。而这个所丧失对象的意象作为一个异己的成分遮蔽了先前的部分自我，自我因此而沦陷，以失去部分自我为代价，他们将那个丧失的爱的对象留在自己的内心，进而一劳永逸地避免丧失的再次发生。于是，对象的丧失就转变为自我的丧失，自我与所爱对象之间的冲突就转变为自我结构中的内在冲突（陈静，2015）。对抑郁者而言，他们往往对所爱对象的情感是矛盾的，既存在强烈的爱，也存在强烈的恨。这个恨表现为对并入自我结构的所丧失对象的各种谴责与贬低。弗洛伊德认为丧失往往会导致严厉的、不合理的自我批评和惩罚。他强调：对自我的批评并非指向自我本身，而是指向已被融入了个体的自我之中的、已经丧失的客体。所以，弗洛伊德强调，抑郁是由于个体将指向客体的敌意转而指向自我而形成的（李林仙、黄希庭，1995）。
Rado （1928）对弗洛伊德的理论进行了改进，他把易抑郁的个体比作自我价值感严重依赖父母赞赏的儿童，他们会过分依赖他人的赞同。在失去他人的赞同时，这些个体会做出愤怒、抱怨的反应。当这些策略无效时，他们会使用自我惩罚、后悔、负疚感等手段来重获他人的爱与同情，从而最终恢复自我价值感。所以抑郁被看作在丧失他人赞赏后为了恢复自尊而进行的自我惩罚。
Bibring （1953）认为，抑郁不仅仅是由于丧失了他人的爱而导致的，他认为抑郁源于当个体不能达成自身的目标时，自我的无助而产生的自我机制的障碍。
控制理论强调了归因和预期对自尊和动机的影响。赛里格曼（Martin E.P．Seligman）提出了习得性无助理论，对于解释抑郁产生了深刻的影响（Seligman，1975）。习得性无助的基本观点是：当经历了不可控的结果后，个体便形成了低的预期，以便能对以后的结果施以控制，而这些低的预期会让个体产生动机、认知、情感上的匮乏，从而导致抑郁的出现。当最初体验失控时，个体的动机、努力和活动会增强，但当失控增多时，动机和努力就会减弱，无助感也会增强。
后来，Abramson等（1978）提出了另一个无助感模型，认为当个体不能产生一个非常符合需要的结果或不能避免一个非常令人讨厌的结果时，无助感和抑郁最可能发生，而无助感的表现形式取决于个体对自己不能控制结果这一现象的归因，并提出了归因的三维分类：①内部归因的成分越多，自尊的丧失就越多；②归因的稳定性越大，无助感就会越强；③归因的普遍性越大，无助感推广的行为的范围就越广。归因会影响个体对未来结果的预期，这些预期又会反过来影响其自尊、动机、情感和活动。
贝克的认知理论认为，在人生早期，个体发展了各种各样关于自身及世界的概念和态度。人们对自我、环境和未来的态度是处于抑郁症发病源中心的概念。一旦特定的态度和概念形成，就会影响后续的判断，从而变得更为牢固（阿伦·贝克、布拉德·奥尔福德，2022）。即每次的负性判断会加固关于自我形象的负性概念，而负性的自我形象会促进对后续经验的负性解释，负性的解释又会进一步巩固负性的自我概念。抑郁倾向个体的易感性可归咎于其对自我、世界和未来的众多持久的负性态度，比如：“我是不好的”“我是不受欢迎的”“我的未来一片黑暗”等。这些态度一直以一种潜伏的状态存在，只要条件合适，就会被引爆。一旦这些概念被激活，它们就会主导个体的思维并导致典型的抑郁症状。负性的概念只有与负性的价值判断联系起来才会变成病原性的（那些身体有缺陷但不会施以负性价值判断的个体，不会出现抑郁倾向）。自我责备和负性期待是抑郁易感性的两个重要成分。当个体将挫折归咎于自身的缺陷，并因此否定自己的价值，从而看不到任何改变的可能并认为未来必然充满痛苦时，抑郁症随之产生。
自我注意理论强调自我注意在抑郁症形成中的作用。该理论认为，个体在社会、工作、人际关系等领域内经历了有压力的事件或丧失后，其自我注意水平就会提高。当其注意力指向自我，并且行为标准很明显时，个体就会把当前状态与目标状态进行比较。如果两者之间存在差距，个体就会努力消除这一差距，如果无法消除这一差距，并且失去的东西对个体具有重要的意义，且又无法用其他的东西来代替时，个体便会陷入自我注意之中。这种自我专注会影响个体的认知、情绪和行为，从而导致抑郁的产生（Pyszczynski，Greenberg，1987）。
抑郁有可能是执着于未能实现的目标。目标本身是什么并不是很重要，对任何目标的执着，都容易导致抑郁的发生。那些长期遭受抑郁困扰的个体，极可能执着于把一个失败的目标作为自己生活的重要主题。