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凝血测定的实验方法发展至今已有了很大的进步，我们常常可以看到有多种方法被应用。例如：凝血时间测定是指通过观察血液在一定条件下凝结的时间来评估凝血功能，常用的方法有APTT、PT和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）等。凝血因子测定是指通过测定凝血因子的活性或浓度来评估凝血功能，常用的方法有凝血酶原活性测定、F Ⅷ活性测定和凝血因子浓度测定等。血小板功能测定是指通过测定血小板在凝血过程中的聚集和释放功能来评估凝血功能，常用的方法有血小板聚集率测定和血小板释放实验等。纤维蛋白原测定是指通过测定纤维蛋白原的浓度来评估凝血功能，常用的方法有纤维蛋白原测定和D-二聚体测定等。全血凝血分析是指通过测定全血在一定条件下的凝血时间、凝血强度和凝血动力学参数等来评估凝血功能，常用的方法有全血凝血时间测定和血栓弹力图等。这些方法可以单独使用或结合使用，以全面评估个体的凝血功能。但这些方法的基础都离不开以下几种检测技术。
仪器法是目前运用最多、最为广泛的一类方法，主要采用多波长透射光检测和磁珠法两种方式。在多波长透射光检测中，来自光源的光束由5个滤光轮分为340nm、405nm、575nm、660nm和800nm的光路，并被分光路经光纤引导到检测器。在每个检测器中，光照射在一个装有样品和试剂混合物的反应杯上，通过光电二极管检测透射过样品的光量。透射过样品的光被转换为电信号，由微机处理并计算出凝固时间和吸光度变化率（dOD/min）。在同一检测器设定所用的波长、计算方法（百分比检测法、速率法）、是否进行前带检查、检测过程中的搅拌条件等，用三种分析方法（凝固法、发色底物法和凝集法）进行检测。
凝固法是根据血液凝固过程中浊度的变化来测定凝血功能的，并以待验样品在凝固过程中光的变化来确定检测终点。当向样品中加入凝血激活剂后，随着样品中纤维蛋白凝块的形成，样品的光强度逐步增加，仪器把这种光学变化描绘成凝固曲线，当样品完全凝固以后，光的强度不再变化。其本质上是纤维蛋白对于光线的吸收效应。所以，即使是少量的纤维蛋白生成，也能更好地被检出。纤维蛋白的生成可引起吸光度的变化，而凝固反应的本质就是生成纤维蛋白，所以，光学法的仪器可通过反应杯吸光度的变化来感知纤维蛋白的生成情况。（汤赟等，2023）50%的凝固点所对应的时间作为最后的值。凝固法可用于PT、APTT、FBG、TT及血浆凝血因子测定。
在带磁珠的杯子中加入血浆和试剂，通过在反应杯两端交替施加磁场来驱动磁珠做钟摆运动，血浆黏度增加，磁珠振幅减少甚至归零，磁珠切割另一对磁场引起电流的变化，仪器凭此得知血浆凝固。（李少敏等，2021）测试杯的两侧有一组驱动线圈，它们产生恒定的交变电磁场，使测试杯内特制的去磁小钢珠保持等幅震荡运动。凝血激活剂加入后，随着纤维蛋白产生增多，血浆黏度增加，小钢珠的运动振幅逐渐减弱，仪器根据另一组测量线圈感应到小钢珠运动的变化，当运动幅度衰减到50%时确定为凝固终点。
该法主要是利用测定产色物质的吸光度变化来推算所测定物质的含量。基本原理：首先人工合成含某种活性酶裂解点的化合物，此化合物上连接产色物质如对硝基苯胺（P-nitroaniline，PNA），待测血浆中含有活性酶或往样品中加入活性酶，化合物中的产色物质可被裂解下来，使待测样本出现颜色变化，根据此颜色变化可推算出被检物质的含量。一般产色物质选用PNA，游离的PNA呈黄色，测定波长为405nm，而连接PNA的化合物为无色。可利用该法检测的有ATIII、PLG、PC、PS、α 2 -抗纤溶酶活性（α 2 -antiplasmin activity，α 2 -AP：A）、纤溶酶原活性（plasminogen activity，PLG：A）、组织型纤溶酶原激活剂活性（tissue plasminogen activator activity，t-PA：A）、血浆肝素浓度等。
乏血小板血浆（platelet poor plasma，PPP）与试剂（包括稳定血小板）混合，或者让富含血小板的血浆与试剂混合开始反应，测量凝固所产生的吸光度变化，以反映血小板聚集的速度，从而计算被检成分诱导血小板聚集的活性。（刘方鹤等，2013）
特异性抗体致敏的乳胶微粒与待测标本中的相应抗原相遇时发生凝集反应，使反应混合物系统的浊度变小，透射光增强。乳胶凝集程度与被测物的浓度成正相关，通过与标准曲线比较，可推测出标本中待测物的相对含量。该方法可用于D-二聚体、vWF：Ag等的测定。
光学法的血浆里有其他可能造成光学变化的物质潜在，如溶血脂血黄疸等，或某些未知干扰。虽然很难跟踪并了解它们的真面目，但至少知道结果诡异的源头在哪里。这是光学法的短板，也是长板——看到患者潜在的其他病理性物质的变化。而一切来自光学的干扰，对磁珠法完全不起作用。两种方法没有绝对的利弊，相互补充是临床实验的优化选择。
ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记：结合在固相载体表面的抗原或抗体保持其免疫学活性；酶标记的抗原或抗体既保留其免疫学活性，又保留酶的活性。在测定时，受检标本（测定其中的抗体或抗原）与固相载体表面的抗原或抗体起反应。用洗涤的方法使固相载体上形成的抗原抗体复合物与液体中的其他物质分开。再加入酶标记的抗原或抗体，也通过反应而结合在固相载体上。此时固相载体上的酶量与标本中受检物质的量呈一定的比例。加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，故可根据呈色的深浅进行定性或定量分析。用于临床检验的ELISA主要有以下几种类型：
双抗体夹心法是检测抗原最常用的方法，在临床检验中，此法适用于检验各种蛋白质等大分子抗原，例如纤溶酶-α 2 -纤溶酶抑制剂复合物（PIC）、PAP、纤溶酶原激活抑制剂-1抗原（plasminogen activator inhibitor-1 antigen，PAI-1：Ag）等。双抗体夹心法适用于测定二价或二价以上的大分子抗原，但不适用于测定半抗原及小分子单价抗原，因其不能形成两位点夹心，例如凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）。
反应模式与双抗体夹心法类似。用特异性抗原包被和制备酶结合物，以检测相应的抗体。与间接法测抗体的不同之处为以酶标抗原代替酶标抗抗体（抗人免疫球蛋白抗体）。此法中受检标本无须稀释，可直接用于测定，因此其敏感度相对高于间接法，例如血浆凝血酶原的检测。
间接法是检测抗体常用的方法。其原理为利用酶标记的抗抗体检测与固相抗原结合的受检抗体，故称为“间接法”。间接法成功的关键在于抗原的纯度。间接法可用于组织纤维溶酶原激活物（t-PA）和F Ⅻ的检测。
化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CLIA）包含两个部分，即免疫反应系统和化学发光分析系统。它是继放射免疫分析、酶免疫分析、荧光免疫分析和时间分辨荧光免疫分析之后发展起来的一项最新的免疫测定技术。（刘建新等，2012）
CLIA主要以标记法的不同来进行分类，目前习惯上将免疫分析法主要分为两类，首先主要是标记免疫分析法，其次是酶免疫分析法，前者是以化学发光标记，后者是以酶标记。以化学发光底物作为信号试剂来进行发光，其原理是不相同的。除此之外，荧光免疫分析法以及电化学发光免疫分析法也是目前存在的化学发光免疫分析方法。CLIA广泛应用于抗凝蛋白、血栓分子标志物（TAT、PIC/PAP、TM、t-PAIC等）等项目。
1.抗凝血因子抗体的检测
在血栓形成的过程中，凝血因子起着重要的作用。抗凝血因子抗体可以识别并结合血栓中的凝血因子，从而阻止血栓的形成和扩展。
2.血小板激活标记物抗体的检测
血小板的激活是血栓形成的重要环节。血小板激活标记物抗体可以识别并结合激活的血小板，该检测可以帮助医生了解血栓的进展情况。
3.血管内皮细胞损伤标记物抗体的检测
血管内皮细胞损伤是血栓形成的触发因素之一。血管内皮细胞损伤标记物抗体可以识别并结合受损的血管内皮细胞，提示血栓的形成风险。
4.纤溶酶原激活物抗体的检测
纤溶酶原激活物是纤溶系统中的重要因子，化学发光血栓四项抗体标记技术是一项有潜力的医学检测技术，可以帮助医生了解血栓的形成和进展情况，指导临床诊断和治疗。
放射免疫分析是一种将放射性同位素测量的高度灵敏性、精确性和抗原抗体反应的特异性相结合的体外测定超微量（10 -15 ～10 -9 g）物质的新技术，可以分为两类：竞争性和非竞争性。
竞争性放射免疫分析法，其基本原理是使用放射性同位素标记抗原（Ag*）与未标记抗原（未知抗原，Ag）竞争一定量的抗体（Ab），形成标记的抗原抗体复合物（Ag*-Ab）和未标记复合物（Ag-Ab）。非竞争性放射免疫分析法，是利用同位素标记抗原与未标记抗原同抗体发生竞争性抑制反应的放射性同位素体外微量分析方法。
放射免疫分析法在凝血中大多用来测定异常凝血酶原（PIV-KA-Ⅱ）。虽然这种方法逐渐被化学发光法所替代，但放射免疫分析法仍然是该检测的参考方法，对含量较低的酶蛋白的测定仍有较好的检出率和准确度。
1903年，俄国科学家茨维特在采用石油醚萃取绿叶植物色素时发明色谱法，并于1906年正式提出色谱分析的概念。它与经典液相色谱法的区别是填料颗粒小而均匀，小颗粒具有高柱效，但会引起高阻力，需用高压输送流动相，故又称“高压液相色谱法”。又因其分析速度快而被称为“高速液相色谱法”（high speed liquid chromatography，HSLC）。
高效液相色谱分析是多种蛋白组分分析的决定性方法，但临床应用较少，操作分析不够简便。部分临床实验室采用这种方法用于分析血浆药物浓度，例如华法林、肝素类药物等抗凝药物浓度。
火箭免疫电泳分析（rocket immunoelectrophoresis，RIEP）是将单向免疫扩散和电泳相结合的一种定量检测技术。电泳时，含于琼脂凝胶中的抗体不发生移动，而在电场的作用下样品中的抗原向正极泳动。当抗原与抗体分子达到适当比例时，形成一个形状如火箭的不溶性免疫复合物沉淀峰，峰的高度与检样中的抗原浓度成正相关。
火箭免疫电泳常用来测定PC、PS、凝固蛋白原、凝血因子抗原等，但这种分析方法较为繁琐，临床运用起来较为复杂，故大多数临床未采用此方法。多用发色底物法和化学发光法来代替以上项目的检测。
基因突变（gene mutation）是指基因组（genome）DNA分子在结构上碱基对的组成或排列顺序发生改变。这种突变可导致个体表现异常或疾病。目前常用的检测方法是：
1.点突变分析（point mutation）
包括限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）、单链构象多态性（single-strand conformation polymor-phism，SSCP）、变性梯度凝胶电泳（denaturing gradineut gel electrophoresis，DGGE）、等位基因特异性寡核苷酸（allele-spe-cific oligonucleotide，ASO）、毛细管电泳（capillary electrophoresis，CE）和基因（DNA）测序等。
2.基因连锁分析
个体间基因的寡核苷酸序列的差异性，称为基因（DNA）多态性。若某一致病基因与特异的多态性片段紧密连锁，就可用该片段作为“遗传标志”来判断基因中是否携带致病基因，并确定是否存在与疾病平衡传递的关系。
3.mRNA分析
通过PCR检测，可从总的mRNA逆转录生成互补DNA（cDNA）进行扩增，从而增加检测的灵敏度。实时PCR（real time PCR）已应用于mRNA的检测。
4.DNA序列分析
用自动测序仪直接测定某一特定DNA的碱基对，对确定基因突变的部位和性质有决定性意义。（王鸿利，2008）
对血栓性疾病患者，如人群中易栓症异常基因携带者、家族性易栓症患者进行基因检测，能够在第一时间对血栓事件的发生或复发做好预防工作，从而降低血栓性疾病的发病率、致残率和致死率；同时，基因检测可为血栓性疾病患者的规范化和标准化抗凝治疗提供依据，从而实现个性化精准治疗。
芯片技术是指将生物高分子如寡核苷酸、cDNA、基因组DNA、肽、抗原和抗体等固定在硅片或玻璃片等固相介质上形成生物分子点阵，当待测物中的生物分子与芯片上的分子发生杂交或相互作用时，利用共聚焦显微扫描或其他技术手段对反应信号进行分析。根据生物芯片上探针的分子种类分为基因芯片、蛋白质芯片和组织芯片。目前应用较多的基因芯片，通常指DNA芯片，主要有寡核苷酸微阵列、微电子芯片、微量点样技术、毛细微管电泵芯片等。高准确性、高通量、廉价的血栓相关基因芯片的检测方法，对降低血栓的发病率、致残率和致死率具有重要的意义，例如高效筛查出易栓症异常基因携带者、家族性易栓症患者，从而能够有效地预防血栓事件的发生或复发。
蛋白质组学是用蛋白质分离和识别技术研究蛋白质组的一门学科，是对基因组所表达的整套蛋白质进行分析，包括结构蛋白质组学和功能蛋白质组学。对蛋白质的动态分析，可用于探究疾病的早期微小改变、发病机制、早期诊断和治疗监测。临床常用检测技术有临床型蛋白质芯片技术、表面加强的激光解析电离化飞行时间技术、液相芯片等。在血栓方面，该技术目前常用蛋白质芯片检测TAT、PIC、TM和t-PAIC四个抗体指标等。
代谢组学是研究生物体所有代谢产物及其中间产物的类型、数量及其变化规律的学科，全面而系统地反映细胞、组织、器官或个体的代谢物质功能及其与内在或外在的相互作用，是基因组学和蛋白质组学的发展和延伸，三者共同构成系统生物学。检测技术有：磁共振、色谱-质谱技术［包括液-质联用（Lc-MS）和气-质联用（GC-MS）技术］。常用的数据分析法有：主成分分析（principal componentanalysis，PCA）、簇类分析（hierarchical cluster analysis，HCA）、偏二小乘法（partial least squares，PLS）以及神经网络（neural network，NN）等。根据不同需要进行不同的数据处理，以获得可靠的结果。
目前代谢组学已广泛应用于基础医学，如生理、生化、药理和功能基因组以及临床诊断、临床治疗、疗效观察、药物代谢学和分子流行病学研究。Swietlik（2021）等人运用靶向血浆代谢组学LC-MS技术，对慢性血栓栓塞性肺动脉高压症（CTEPH）患者肺动脉内膜切除（PEA）术前术后以及患者的不同部位的血浆进行代谢物分析，将对药物治疗应答反应不同的患者区分开，确定了显效、有效、无效患者的特定代谢谱。该特定代谢谱可能作为评估抗凝药物治疗效果监测及疗效预测的合适的非侵入性标志物。
1.遗传性出血病的基因诊断
遗传性或先天性出血病，尤其是血友病A/B的携带者和产前诊断须用基因检测技术作出基因诊断。上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海血液学研究所，针对15个病种的168例先证者和616名家族成员，在人类基因库中寻找相关的基因序列，通过逆转录-聚合酶链反应（reversetranscription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、AS-PCR和real time PCR扩增，得到PCR产物并纯化，再用RFLP、TA克隆和直接测序等方法作基因诊断。目前，已获得国内外首次报道与出血病有关的突变基因有104种。对121例血友病A携带者，67例产前诊断者，首先用PCR-DGGE和Southern blot检测F8内含子22例位（阳性率近50%）；再对内含子22例位阴性者作间接连锁分析，采用联合8个多态性位点（DXS15、DXS 9901、G6PD、DXS1073、F8Civs13、F8Civs22、Bc 11、DXS 1108）和性别基因位点，累积识别能力达99.6%，诊断率和准确率均达100%。对20例血友病B携带者和8例产前诊断者作间接连锁分析，采用6个STR位点（DXS 1192、DXS 1211、DXS 102、DXS 8013、DXS 1227、DXS 8094），累计识别能力为99.99%，诊断率和准确率均达100%。迄今未见漏诊和误诊。
2.遗传性血栓病的基因诊断
采用抽取DNA，合成引物，PCR扩增，PCR产物纯化及直接测序分析，再用RFLP和AS-PCR验证等技术，分别对4个家系的AT缺陷症、4个家系的PC缺陷症以及2个家系的PS缺陷症作基因诊断，发现突变基因共计8种，诊断准确率达100%。
血小板功能分析仪可模拟人体内血管损伤后的初期止血过程：全血通过包被有血小板聚集的硝化纤维膜（其中央有一直径为150μm的小孔），通过小孔的血小板在诱导剂的作用下发生聚集反应使小孔闭塞，小孔的闭塞时间可反映血小板在诱导剂作用下的黏附和聚集状态。常用的试剂盒有CEPI和CADP两种。
血小板功能分析仪在临床上主要用于血管性血友病（vWD）的筛查。例：Cattaneo用PFA100对53例vWD患者进行检测，结果见表2-2；同时，该作者又将PFA100与出血时间（BT）作了比较，检测结果显示前者远比后者敏感和特异。另据报道，在127例服用阿司匹林的患者中，CEPI试剂盒可检出95%的异常；用花生四烯酸（arachidonic acid，AA）作为诱导剂，检测结果显示CT也延长。然而PFA100对凝血因子缺乏（F Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、XIII，无纤维蛋白原等）、I型vWD和轻型血小板功能障碍者不敏感。PFA100还可用于观察1-去氨基-8-D-精氨酸血管加压素（DDAVP）治疗vWD的疗效。（徐圆等，2021）
表2-2 PFA100在诊断vWD中的价值
TEG又称“血栓弹力图”，是研究血液凝固的动态变化，包括纤维蛋白形成的速度、溶解状态以及血凝块的坚固性、弹力度的一种特制仪器。检测时，将标本（自然全血、复钙全血或血浆复钙）置入样本杯内，该样本杯有一悬着的内活塞，以4.45°来回旋转。当标本凝固时，样本杯与活塞连接，内活塞开始摆动。凝块越稳固，样本杯与活塞连接得越稳固，内活塞偏斜程度越大。同时活塞的运动情况以图的形式被记录下来，该图形可反映凝血功能的强弱程度。
1.参考值
1）反应时间（reaction time，R值）
反应时间（全血法）是指从采血开始，复钙法由加钙开始记录至图形上曲线幅度宽达1mm（即幅度a=1）处的间隔时间，以min表示，代表标本中尚无纤维蛋白形成。
2）凝固时间（K值）
凝固时间是指由R值终点（a=1）至曲线幅度达20mm（a=20）处所需的时间，以min表示，代表标本内开始形成纤维蛋白，具有一定的坚固性。
3）血栓最大振幅（maximum amplitude，Ma值）
血栓最大振幅即图中两侧曲线之间的最大距离。
4）血栓弹力度（ε值）
在血栓最大幅度处的弹力度称为“血栓最大弹力度”（Mε）。
2.临床应用
1）凝血因子缺陷病
如血友病，R值和K值明显延长，Ma值和Mε值降低，对F XIII缺陷症的诊断价值尤大。
2）纤溶亢进综合征
TEG可表现纤溶的速度与强度，但不能鉴别原发性纤溶和继发性纤溶。
3）血小板异常性疾病
血小板数减少时，R值和K值明显延长，Ma值和Mε值降低；血小板功能异常时，Ma值和Mε值明显降低。
4）血栓性疾病
R值和K值明显缩短，Ma降和Mε值明显增大。
凝血酶生成试验（thrombin generation test，TGT）采用Fluoskan Ascent FL荧光读数仪（Thermo Eletron and Fisher Scientific公司）自动校正凝血酶曲线（calibrated automated thrombogram，CAT）法测定。其原理是乏血小板血浆（PPP）试剂（主要含组织因子和磷脂）作用于待测血浆，激活凝血系统，最终使凝血酶原活化成凝血酶，逐渐生成的凝血酶将荧光底物（Z-Gly-Gly-Arg-AminoMehtyl Coumarin，ZGGR-AMC）转化为荧光基团（AMC），AMC在390nm光波的激发作用下，发出波长为460nm的荧光。荧光读数仪实时检测产生的荧光强度，同时荧光读数仪与装有Thrombinscope软件的电脑连接，该软件自动描绘凝血酶产生的曲线并自动计算曲线下面积即凝血酶生成潜力（endogenous thrombin potential，ETP）以及峰值、达峰时间、延迟时间和ETP比值等参数。
1.参考值
1）ETP
ETP指凝血酶生成的微积分面积，反映凝血酶生成的量，为（1908.4±228.4）nmol/（L·min）。
2）峰值
峰值即生成凝血酶的最大量，为（446±52.8）nmol/L。
3）达峰时间
达峰时间即从反应开始到凝血酶开始生成所经历的时间，为（4.1±0.4）min。
4）延迟时间
延迟时间为（1.88±0.25）min。
5）ETP比值
患者ETP/正常人ETP为100%±12%。
2.临床应用
TGT中最有价值的参数是ETP。
1）TGT减低
反映凝血酶生成量减少，见于遗传性和获得性凝血因子缺乏症，如血友病A/B、重型vWD、获得性血友病以及重症肝病、依赖维生素K的凝血因子缺乏症、使用抗凝剂（肝素、华法林）和DIC等。
2）TGT增高
反映凝血酶生成量增多，见于遗传性易栓症和获得性血栓病，如抗凝血酶缺陷症、PC缺陷症、PS缺陷症以及F Ⅷ/F Ⅴ增多症、静脉血栓形成等。
检测时，将标本置入一个玻璃检测杯内，并插入一根塑料探针，该探针连接有一个传感器，再于标本内放一磁棒并使之旋转。在闭合环路里通过调节对探针的移动力，使探针维持恒定移动。当标本在样品杯内形成凝块时，仪器所示结果反映机械阻力，所提供的图形代表血凝和血凝块形成的时间。曲线的斜率代表血凝率，随后曲线上升出现的峰肩或弯曲可检测血小板与形成纤维蛋白的相互作用，曲线的下降反映血块的收缩。这种曲线可打印在记录纸上，称为“Sonoclot记录曲线”。
临床应用：分析Sonoclot记录曲线，可以诊断高、低凝血状态，高、低纤溶状态，血小板功能的增高或降低以及DIC早、晚期；可以指导抗凝药物［UFH、低分子肝素（low-molecular weight heparin，LMWH）、水蛭素、华法林］和抗血小板药物（GP Ⅱb/Ⅲa拮抗剂）的使用；可以指导血液制品（单采血小板、血浆及其血浆制品）的输注；对肝移植（liver transplantation，LT）围手术期（无肝前期、无肝期、新肝期、新肝后期）的止、凝血状态诊断有重要的指导意义。血液凝固过程和纤维蛋白溶解过程都是动态发展的过程。例如，临床所用的传统APTT检测是在受检血浆中加入部分凝血活酶试剂，以纤维蛋白形成为终点，记录血浆凝固所需的时间，其检测的只是血浆凝固终点这一单一信息，不能反映内源凝血系统血液凝固的动态演变过程。近来，法国生物梅里埃（bioMérieux）公司研制的MDA血液凝固分析仪可用于检测双相APTT。该仪器联合应用光度计和分析软件来记录血液凝固全过程的浊度变化，且能绘制出血液凝固过程中透光度的波形变化图像，可以提供从凝血因子被激活到纤维蛋白形成之前的凝血时间、凝血速度和凝血加速等变化的多种量化信息，以了解血液凝固全过程的动态变化。当用其检测疑诊DIC患者时，可以出现异常的凝血透射波形，在其血浆凝固之前，坡度呈现下降曲线。发生DIC时，患者体内形成Ca 2+ 依赖的极低密度脂蛋白（VLDL）和C反应蛋白（CRP）的复合物，后者导致透光度改变。Downey等（1998）对747例患者用双相APTT诊断DIC，敏感性为97.6%，特异性为98.0%，阳性预测值为74.0%，阴性预测值为99.9%，且在DIC出现之前18h即可有变化，可准确诊断DIC前期（pre-DIC），这是一种较理想的检测方法。
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（编者：黎颖，黎七绮）