第三节
非热超声治疗

综合前述超声治疗的物理机制可见，超声治疗主要是基于超声与生物组织相互作用产生的热机制、空化机制及作为超声机械振动本身的机械机制。而目前发展较为成熟的超声热疗、超声热消融主要利用超声与组织相互作用的热机制来实现疾病治疗。可见目前超声治疗的方式仅仅只是超声治疗技术的冰山一角，新的适应证仍然有待拓展。本部分将以现有临床中已经开展的应用为例对非热超声治疗技术进行介绍。

（一）超声促进药物递送

皮肤是人体最大的器官，它是人体与环境之间的主要界面。该器官为微生物病原体和其他有害理化物质入侵提供了有效的屏障。由于表面积大，皮肤成为经皮给药的研究重点，然而，只有少数药物可以少量地穿透皮肤角质层（stratum corneum，SC）（表皮的最外层），因此需要借助经皮给药系统。经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）是指将经皮给药制剂涂抹于皮肤表面，药物以一定的速率通过皮肤角质层，缓慢地被吸收进入真皮层上方的毛细血管，从而进入体循环，产生局部或全身性药效的一种给药途径。

目前，关于经皮给药系统的研究方向主要分为被动给药和主动促渗两方面。被动给药系统主要采用化学方法，通过改进药物载体性能和促渗剂的选择来提高渗透效率，在各种被动给药系统中，基于脂质的载药系统（囊泡载体和脂质颗粒系统）最为成熟。其中，采用主动促渗即物理方法增强经皮给药的渗透效果。物理促渗方法主要包括离子导入、超声促渗技术、电穿孔和微针技术，如图3-6所示。其中，电穿孔和微针技术明确报道会破坏角质层细胞，有皮肤感染的风险，而离子导入技术的主要给药途径是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等途径。但毛囊及汗腺等皮肤附属物大约只占皮肤总面积的0.1%，难以满足药物剂量的足量进入。相比之下，低频超声不仅可以协助载体绕过角质层，而且与其他方法相比，可以为皮肤深层渗透提供驱动力。

在基础研究方面，米特拉戈特里（Mitragotri）等人研究比较了在1MHz超声和20kHz超声频率下对丁醇、皮质酮、水杨酸和蔗糖四种渗透剂的增强率，通过体外测量人体皮肤渗透和被动透过率之比。他们发现，20kHz的低频超声波产生的增强作用是1MHz超声波的1000倍。Tezel等人研究了低频（20kHz<f<100kHz）下渗透增强与频率和强度的关系。猪皮肤的阈值强度从19.6kHz时的0.11W/cm ² 增加到93.4kHz时的2W/cm ² 以上，阈值强度随频率显著增加的原因可能归因于空化。在一定强度下，渗透的增强程度随超声频率的增加而减小，当恒定强度为0.84W/cm ² 、频率为93.4kHz时，增强效果从19.6kHz时的约45倍急剧下降到可以忽略不计。所以，超声波强度对皮肤渗透增强的影响在很大程度上是空化效应的作用。

在临床应用方面，Serikov等比较了传统布洛芬软膏和超声促渗布洛芬软膏对骨关节炎患者的疗效。该小组观察到超声促渗组症状评分下降更明显，说明联合应用超声促渗与布洛芬软膏对骨关节炎具有疗效。Saliba等将0.33%地塞米松软膏涂在志愿者前臂，使用强度1.0W/cm ² 、频率3MHz的超声促渗5min，结果显示超声促渗组的血药浓度高于对照组且差异具有统计学意义，说明超声促渗对外用激素类药物具有协同作用。Akinbo等比较了0.4%地塞米松联合超声促渗与联合离子促渗对膝关节骨关节炎的治疗效果，结果显示两组患者均有明显改善，差异无统计学意义，说明联合超声促渗可以达到等效于联合离子促渗的效果。其中较为成功的是Constantin等在牛津大学开展的一项单中心的Ⅰ期临床试验。该研究使用重庆海扶医疗科技股份有限公司所研制的JC-200聚焦超声肿瘤治疗系统输出超声结合热敏脂质体多柔比星靶向药物治疗肝肿瘤，研究证实了超声结合肿瘤靶向药物可以增强药物的吸收并提高肝肿瘤的治疗效率。

（二）超声神经调控

随着人口老龄化的发展，帕金森病、特发性震颤、神经性疼痛、脑胶质瘤、阿尔兹海默综合征等中枢神经系统（central nervous system,CNS）疾病的患者数量越来越多。由于CNS疾病的病因和发病尚不明确，出现症状前不易确诊，且血脑屏障的存在导致能进入患者脑组织的药量很低，给预防和治疗CNS疾病带来了严峻的挑战。与此同时，超声在治疗特发性震颤、运动障碍、神经调控方面也显示出重要价值。

神经调控为近年来出现的无创性脑刺激与调控新技术，实现了对神经刺激和抑制双模调控的作用，其超声能量远低于超声消融的能量。通过不同强度、频率、脉冲重复频率、脉冲宽度、持续时间等参数使刺激部位的中枢神经产生刺激或抑制的效应。经颅超声神经调控可以非侵入性透过颅骨在脑内聚焦，空间分辨率高，相对于原本治疗方法的毁损和切除而言，该过程可逆，治疗参数可被体外调整。Deffieux等研究结果证实，聚焦超声可以调节清醒的灵长类动物的高级认知行为，具有良好的空间分辨率，可用于探究无创性治疗方面的应用。2018年，Wynn等应用超声辐照人的头部初级运动皮层区域，结果发现超声能抑制单脉冲运动诱发的电位振幅，还可减少简单刺激响应任务的反应时间，这是超声对人类的运动皮层兴奋性和运动行为影响的首次报道，并证实了超声能产生有效的神经元抑制作用。

（三）超声碎石

把强大的机械振动能量作为摧坚毁石的手段，可谓古已有之。但在医学上用超声波振动能量为结石症患者进行治疗则是20世纪下半叶逐渐发展起来的治疗技术。在具体的临床治疗方案实施上，又分体内接触式（有创式）和体外非接触式两种。体内接触式碎石是用夹心式压电式换能器产生低频（如20kHz）超声波，通过变幅杆聚焦，将输出的超声波能量直接与体内结石接触，用于治疗膀胱结石、输尿管结石、肾盂结石和肾盏结石，碎石效果以尿酸结石最佳，且结石尺寸以线径大于1cm为宜。体内接触式碎石是一种介入性治疗，应用时必须要与泌尿系统内窥镜技术相结合，技术要求高，操作复杂，但治疗效果肯定，亦得到一定的推广。

在医学发展历史上，更为引人注目的则是体外非接触式碎石技术的出现。它的工程研究始于20世纪60年代后期，而在80年代初期，在德国泌尿专家乔西教授的主持下，推出并完成了“体外冲击波碎石术”的工程和临床研究，并于1984年获得美国FDA批准用于商业用途。它被誉为是结石医疗史上的一次革命，随后此项技术得到迅速推广，并大大地推动了国际范围的相关研究。基于超声治疗的应用，我们将重点介绍“压电式超声波”体外碎石技术及其应用。Maxwell等的研究显示，超声可以对人体自然产生的尿酸结石、鸟粪结石和胱氨酸结石有作用。研究显示，聚焦超声碎石治疗期间可以看到组织空化，以此可以很好地预测组织损伤。冲击波振幅为6.5MPa，在装有170kHz换能器的探头作用5min和17min后，功能性组织损伤百分比最大（分别为2.5%和5%）。微泡技术正在成为超声碎石的一种潜在辅助技术，研究表明通过超声结合微泡可以提高碎石的效率。

（四）其他超声治疗技术

除了上述应用于临床的治疗方式，超声治疗在开放血脑屏障、美容、促进免疫、调节血糖等方面皆有重要作用，目前已开展了的相关基础研究甚至是临床研究的有以下几种。

1．开放血脑屏障

血脑屏障是保持中枢神经系统稳定的特殊解剖学结构，其确保了脑正常的生理功能，对脑组织有较好的保护作用，但也会阻碍药物进入颅内，不能在脑组织中达到有效浓度，从而影响脑部疾病的治疗效果。血脑屏障开放并增强药物对其的通透性能较好地解决上述问题。在阿尔兹海默症转基因小鼠模型中，HIFU联合微泡可减少β-淀粉样斑块负荷，延缓tau蛋白的磷酸化趋势，有效改善小鼠的行为学表现，表明HIFU联合微泡对神经疾病具有一定的治疗效果。动物研究和临床试验证实，HIFU联合微泡开放血脑屏障可以有效治疗脑部疾病，能广泛应用于运动障碍病、精神病、脑肿瘤和阿尔兹海默症的治疗，以及减轻神经病理性疼痛。Mesiwala等人的研究显示，HIFU开放的血脑屏障在超声处理后72h内关闭，且在血脑屏障开口区域会出现小范围的脑组织损伤。因此，在保持较低峰值负压的条件下，诊断超声联合微泡较HIFU联合微泡能更安全地实现血脑屏障的可逆性开放，提高血脑屏障对药物的转运作用。

2．聚焦超声美容

近年来，随着超声和相关换能器技术的发展，超声技术在浅表皮肤美容中也显示出了重要价值。皮肤美容作为聚焦超声在浅表组织中的应用领域之一，近几十年来发展迅速，且取得了一定的商业成功，相应设备已获得美国FDA、韩国KFDA认证，并已成功应用于人体眉、颈、面等部位的组织提升。

2007年，Gliklich等人首次将聚焦超声用于人体面部和颈部皮肤组织的临床研究，受试者的耐受性良好，且聚焦超声能在真皮和皮下组织中产生定向、精确和一致的热损伤区，同时保证了表皮的完整，治疗4～12周后组织无任何后遗症表现。在皮肤紧致方面，研究者主要从疼痛、不良事件、满意度、专家评估等方面对超声消融结果进行评定。临床结果显示，聚焦超声用于面颈部消融后经过90～180天随访，组织有显著收紧和提升，患者满意度较高。Hyunchul研究团队对20例受试者面部七个不同区域进行了聚焦超声消融，治疗6个月后患者皮肤松弛得到改善。可以发现，聚焦超声消融在皮肤紧致中具有良好的安全性和有效性。除此之外，在上臂、胸部、小腹、臀部、腿部的治疗中聚焦超声也表现出了良好的效果，所有治疗部位均有临床改善。而且，治疗时超声波与皮肤黑色素含量无关，超声波能量不会被黑色素吸收，因此其能被应用于更多的可适人群。

3．促进免疫

近年来，低强度超声用于肿瘤放化疗和免疫治疗增强的基础研究成果令人瞩目，其具有安全无创、疗效显著、简便等特点，其治疗机制也逐渐明朗。Dimcevski等人研究诊断超声联合微泡用于失去手术机会的胰腺癌的吉西他滨单药化疗，对单中心、小样本进行回顾对照研究，结果显示超声化疗显著延长10例胰腺癌患者的中位生存期，超声化疗组的周期数13.8±5.6也比单纯化疗组的周期数8.3±6.0明显提高，其中2例患者在超声化疗结束后重新获得了手术机会。吴发伟等人对30例转移性肝癌患者进行HIFU治疗，术后HIFU组CD3 ⁺ 、CD4 ⁺ 、自然杀伤细胞的百分率明显升高，CD8 ⁺ 细胞的百分率明显降低，证实HIFU治疗能够影响CD4 ⁺ /CD8 ⁺ 。HIFU治疗还可以促进血清中Th2细胞因子IL-6和IL-10的分泌。钟国成等人研究发现经HIFU处理后的癌细胞抗原能增强树突状细胞、T细胞对自身癌细胞的杀伤率，改善患者的免疫状态，增强患者的抗肿瘤应答。研究充分说明了超声在免疫治疗中具有重要价值。

（李发琪、李成海） yuM+sq649XTEpwL5hhAKNsze0u8qY7RQ2lC3D0yYFd1FG+mpzWpKUn4SLYXvYPS+