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信号传导网络涉及到从细胞外到细胞内的信号的传导。信号传导网络将细胞内环境中的各种信号传到细胞核或其他细胞器和功能模块。这里所指的环境信号可以是生物信号，例如：细胞色素氧化酶和趋化因子；也可以是物理化学信号，例如：渗透压和pH值。多细胞生物中的细胞通过以下三种主要的方法进行通信：
●单个细胞发送一个可溶性信号扩散到其他靶细胞。
●细胞通过改变细胞外基质的组成进行交流。
●细胞通过非特异性的机制进行细胞间的直接交流。
这些基本的信号传导模式依赖于底层的化学反应网络。除了极少数的研究工作，大部分信号传导网络重建的工作都是不完整的。但是，目前还是有一部分信号传导网络重建的研究，正朝着全面完整的方向发展。
当细胞接收到胞外信号（例如：生长因子与胞外受体的结合），一系列的细胞活动将会随之发生。这包括了简单的活动，比如离子通道的开启（例如：乙酰胆碱引起钙离子的流入）和复杂的活动，比如蛋白质磷酸化的高度互联网络。总之，信号传导通常包括：（1）配体（信号分子）和细胞外受体的结合，（2）在这之后的细胞内的酶磷酸化，（3）信号的放大和传导，（4）最终的细胞功能的变化（例如：基因表达量的增加）。针对信号传导的不同部位存在各种各样的分类模式。一个大致的信号网络流程图显示，一个信号网络包括三个主要部分：细胞膜上的受体和配体结合产生第二信使，第二信使和细胞质内的受体相互作用产生可以进入核内的信号分子，信号通过细胞内部的活动导致核基因转录过程（见图5.1）。
图5.1：一个三级信号传导的粗粒度视图。图片来源：参考文献［1］
信号传导通路和网络经常被认为是与代谢网络不同的。新陈代谢包括化合物的分解以用于供给能量和氧化还原，以及各种代谢物的合成。新陈代谢的需求通常用通量来表示，例如：细胞必须产生一定数量的氨基酸来满足合成蛋白质的需求。因此，通量图经常被用来描述新陈代谢的状态。相比之下，信号传递了“信息”。这个信息基本上就是基因组的转录状态信息。虽然结果是产生了mRNA分子（例如：流出），但关键步骤是调节位点的结合状态才导致了转录的发生。
下面给出了一些信号传导机制。这些仅仅是少数的例子，但是它们有助于说明信号传导网络包括酶催化的化学转化。这种反应可以用化学计量来描述。
类固醇可能是信号传导过程中反应网络的一个最简单的例子。固醇脂类包括皮质醇、雌激素、睾丸激素和骨化三醇等激素。首先，这些类固醇单纯地穿过靶细胞的细胞膜，然后由于具有抑制分子的关联，以一种无活性形式与细胞内的受体结合。这种结合导致抑制分子从细胞内受体上释放。此时，受体与其相结合的类固醇穿过核膜，结合到DNA分子上的相应位点（见图5.2）。这种DNA结合事件触发靶（调节）基因的转录。
G-蛋白偶联受体（GPCR）是信号传导网络的重要组成部分。例如，这类受体构成了秀丽隐杆线虫 5%的基因。G-蛋白偶联受体由结合配体的胞外结构域，以及另一个结合G-蛋白的区域组成。由三个亚基（α，β，γ）组成的G蛋白复合物，在其无效状态下绑定到二磷酸鸟苷（GDP）。当配体结合至该GPCR，G-蛋白将GDP交换为三磷酸鸟苷（GTP）。此交换导致G-蛋白从受体解离，分裂成 βγ 复合物和结合α亚基的GTP。然后这两个组件可进一步给传导信号的其他膜结合分子传送讯息（见图5.3）。结合α亚基的GTP的水解使GDP取代GTP，从而导致了G-蛋白的三个组件的重新关联。然后，这个无活性复合物可以重新绑定到GPCR上。这些基本的化学变化促使G-蛋白信号传导。该系统受三磷酸鸟苷刺激，它就像ATP，是一个能量充足的代谢物。
图5.2：参与类固醇调节基因表达的基本反应。图片来源：参考文献［122］
图5.3：G-蛋白信号传导。经Garland Science/Taylor & Francis Books公司许可，改编自参考文献［1］
JAK-STAT信号系统是一个包含两个步骤的重要过程，涉及细胞生长和炎症反应等多种细胞功能。当结合细胞因子时，细胞表面受体多为二聚物。受体的单体形式常常结构性地与JAK激酶相关联。在它们的二聚形式中，JAKs包括本身和受体的磷酸化，激活配体-受体二聚体复合物。反过来复合物的这种活性形式又导致能进一步磷酸化的多种蛋白质的结合。结合JAK受体复合物的一种重要的蛋白质是STAT族（信号传导体和转录激活体）。STAT分子通过活性复合物磷酸化。接着STAT的磷酸化形式成为二聚物，然后这个STAT二聚物易位至细胞核，激活靶基因的转录（见图5.4）。
图5.4：IFN-γ刺激的JAK-STAT通路。图片来源：参考文献［194］
所有这些实例代表一组耦联化学反应。反应服从质量守恒定律和热力学原理。每一个基本组件都是一个化学转化（见图3.1）。组件的集成引出通路，接着分区，然后是突现的全细胞功能。
根据共享的组成物对信号过程进行分类，并理解一些基本的标记函数是有作用的。一个分类模式将信号过程分组为 17 个不同的家族（见表5.1）。这 17 个家族基于它们的发展过程被进一步分为三个组。例如：Wnt受体丝氨酸/苏氨酸，抑制剂，受体酪氨酸激酶（小G蛋白质），Notch/Delta通道在大多数动物细胞早期发展过程中具有独有的相关性。可能会有许多不同的蛋白质同系物参与到这些通道中，并且为各种各样的信号刺激提供额外的特征。
表5.1：17 种细胞间的信号通路，源自参考文献［72］
信号网络的一些结构单元包括节点、模块和通道。具体内容将会在下章介绍。
不同于新陈代谢（见图3.1）和转录调节的常规网络（见图4.4），适合于信号网络明确定义好的分层思想还没有出现。模块和模体的概念还正在发展中。然而，类似于转录调控的常规网络中操纵子、调节子和刺激子的层次结构还没有被描绘出来。除了网络模体和模块之外，传导的概念常常被用于描述信号网络的交互，这个概念是基于信号可以越过它的“主要”信道或者通道进入另一个通道的传播能力。概念有可能会快速发展，信号网络的分层结构对第 9 章中讨论的网络性能进行一个公正的评价。
人类基因组有大约 25000 个基因，每个基因平均有三个独特的转录本 ［117，236］ 。一个人从受精卵成长为人体，会包含10 14 个细胞和 200 多种不同的细胞类型。成长过程中的协调和随后生物体内的平衡机制由信号网络完成。这个信号网络包含 1543 个信号接受子的基因 ［236］ ，518 个蛋白激酶 ［130］ ，和大约 150 个蛋白质磷酸酶 ［65］ 。人类信号网络的组件导致了细胞核内的 1850个转录因子的激活（或抑制），这反过来又形成了转录调控网络。
关于信号传导网络和代谢网络的拓扑结构相似的证据在逐渐增加。例如：在一个代谢网络中的一个反应步骤里，平均有超过五个代谢物远离给定的代谢物。这种程度的互连和在酵母信号网络（从PPI网络中计算的平均有超过五个蛋白质和一个给定的蛋白质相互作用）中看到的类似 ［79］ 。同时，这两个网络的结构都被描述为“无标量”——网络中节点和连接的数量之间存在幂律 ［105, 104］ 。这些研究表明信号传导网络和代谢网络有着相同的内部连接。代谢网络的研究指出生物化学网络中功能状态的成长远快于组件 ［163］ 。这个属性在信号网络中期待被发现。但是，就像本文中数据显示的那样，信号网络可能不会比重构和研究过的代谢网络更大 ［175］ 。这种分析是有可能被本书中提及的数学方法证明的。
信号网络中要素的数量和每个细胞类型需要响应的环境刺激的数量有很大不同。但是，一个简单的组合控制的力量显示出即使非常小数量的要素合一，也会发挥出广泛的调控功能。224 个蛋白质的异源二聚化能够提供重要的特异性来控制所有的 25000 个人类基因的表达。如果一个给定的调控蛋白质和很多基因都有关联，那么对到达那种程度的特异化要求的异源二聚化甚至会更少。这个数目是远低于现存在人类基因组中估计的 1850 个转录因子 ［117］ 。事实上，1850 个转录因子可以形成 170 万种独特的二聚物。当然，如果是需要超过两个组件用来引起一个特殊事件，组合的可能性会相应地增长。
类似地，少量的表达受体通过组合，可以允许大量不同的环境刺激。例如：如果我们假定 1%的人类基因组中估计的 1543 个接受子 ［236］ 在一个给定细胞类型中表达，那么这个细胞类型响应 32768（=2 15 ）种不同的配体组合。这些暗含的计算强调的是，用组合方式操作的少量的转录因子和信号接受子蛋白质，可以允许信号网络中功能的多样性。最近的研究分析了人类基因组中GPGRs的接受子，并识别出了 367 种 ［235］ 。老鼠基因组中 26 种不同组织的100 个GPGRs的表达谱，显示了在多种组织中大多是接受子被表达，但是每个组织有一个独特的接受子的表达谱。这些结果也支持了信号网络中的组合控制。
现有的信号网络重构方法有三种（见图3.8）。
●第一方法是对连接紧密度最高的那些节点进行重构。本方法囊括了给定网络组成（即蛋白质，离子或者代谢产物）所含的所有化合物及化学反应。例如，钙离子在许多信号传导的过程中起到关键作用，大多数传导工作都是通过钙离子完成的。
●第二种方法由一些信号识别模块组成。这些模块包含了在特定情况下共同运行的分类组件。分类的依据包括直观的推论和客观的网络性能评价（详见第 9 章）。同时这些模块还详细地考虑了各种浓度下的动力学分析，这些分析有助于理解反馈机制等动力学过程。例如在表皮生长因子受体和相关的分裂原激活蛋白（MAP）酶方面的研究已经取得了很多成果 ［197，248］ 。其他生长因子受体信号的研究工作也已经完成 ［209，164］ 。
●第三种网络重构的方法涉及到连接信号输入和信号输出的通路。例如，描述成长因子和其受体结合，然后激活诱导靶基因表达的转录因子的所有步骤。对酵母中的信息素MAP激活酶进行重构和分析可以证明这些方法的实效性 ［227］ 。对信号通路进行重构和分析形成了一个假设机制，信号通路的特定步骤中MAP激酶——Fus3p会被磷酸化和局部化。
表5.2：信号网络的在线资源
续表
对信号网络进行重构的一个重要原因是要考虑到预期的细节层次。细节层次可以像网络组建之间的关联分析一样粗糙，也可以像现有的化学反应力学描述一样精细。关联分析的重构可以包含一个简单的连通性描述（例如，配体A—转录因子B；配体A和转录因子B具有功能关联性）或者加入更多的关系集合用于显示更多信号输入和输出间的媒介（例如，配体A→蛋白质B→蛋白质C→转录因子D）（详见参考文献［212］）。包含组件关联分析的网络重构服从多类型结构分析（用于之后的探讨）。更多详细的因果分析说明了其原因和结果间的关系（例如，配体A→蛋白质B；配体A可以激活蛋白质B）（详见参考文献［197］）。动力学关系是根据这些因果关系，在不同性能特性之间，分配权重比例和时间常量。更精细的细节层次是力学重构，这些重构说明了信号组件之间的化学计算关系（例如，配体A和受体B绑定，然后受体B成为二聚物），并且可以用化学计算矩阵表述。此细节层次考虑了所有激发刺激反应信号所必需的网络组件（例如ATP和受体合成蛋白）。
采用高通量技术阐明，由转录因子连接胞外信号刺激的控制水平的机制尚处于初期阶段 ［260］ 。尽管存在缺陷之处，这样的技术却可以使得胞内信号传导机制在很大程度上得到表征。这些开发技术可以分为两类：第一，用于表征蛋白质—蛋白质相互作用的生化技术和表达系统；第二，用于检测分析功能特性的拼凑。
1.相互作用的表征。或许酵母双杂交检测是最广泛使用的用于破译蛋白质—蛋白质交互作用的技术。然而，到现在为止，不同数据集间的一致性程度很小。由于空间或时间上分离的蛋白质不会在活体内相互作用，酵母双杂交实验中蛋白质—蛋白质相互作用的假阳性结果只是部分发生。
通过使用质谱方法，酿酒酵母中的多蛋白复合物得以表征 ［70, 89］ 。其他的针对细胞内信号网络的研究的生化技术正在开发中，包括同位素编码亲和标签，用细胞培养氨基酸进行稳定同位素标记，Src-homology-2 分析和目标辅助的迭代筛选。虽然这些技术方法系统地应用于大规模的生物数据才刚刚开始，但其最初取得的结果显示未来还是很有希望的。
2.功能特性的分析。在这方面存在四种突出的方法。第一个是扰动分析，在扰乱一个网络的特定组成后，用于监控基因表达的全基因组变化，并且可以被用来改善酵母半乳糖利用通路 ［100］ 。第二个是敲除策略，现已被用于阐明黑腹果蝇中的Hedgehog信号通路和去泛素化蛋白酶与NF-KB信号通路中的IKK复合物之间的相互作用 ［20］ 。该方法在基因组范围破译更大细胞信号网络方面必定会发展成为一个强有力的工具。第三个是蛋白质阵列，通过该技术的发展，会生成有关蛋白质存在和活动方面的高通量数据。第四个是荧光成像技术，能够产生与蛋白质定位和动态信号过程相关的数据 ［137, 167］ 。例如，通过融合裂殖酵母基因组片段和绿色荧光蛋白基因，创建一个裂殖酵母的融合绿色荧光蛋白基因组DNA文库。然后，裂殖酵母细胞被转变成这个质粒文库，并且评估了蛋白质定位到 11 个不同的细胞区室。
成像技术考虑到了酿酒酵母内的蛋白质定位的全局分析和 22 个不同的细胞区域的识别。一方面，针对 70%的以往未知定位信息的蛋白质，该技术可以被用来分配这些蛋白质到一个细胞区室 ［98］ 。此外，由于荧光共振能量转移（FRET）技术标识了分子邻近，用于解释特定的信号机制。例如，FRET已被用在研究膜细胞外信号事件，并且表明了在A431 细胞内 14%的表皮生长因子受体在生长因子结合前已寡聚体化 ［132］ 。另一方面，成像技术可以用在研究膜相关信号机制（即，异三聚体G蛋白的活化包括细胞重排而不是细胞解离 ［22］ ）和细胞内的事件（即，胰岛素受体底物的磷酸化作用 ［189］ ）。
每一种技术都存在明显的优缺点。因此，存在一个日益增长的需求，通过集成多样化的数据源从而最准确地重构信号网络。在集成分离数据源方面的初期努力已取得相应的成功。例如，酵母双杂交蛋白质—蛋白质相互作用实验，RNAi表型和用于在秀丽隐杆线虫种系，以产生系统级别假设，包括关键蛋白质间交互作用的基因表达阵列 ［240］ 。数据模型相关实验来源的数据集成也已完成 ［85］ 。针对大肠杆菌和酿酒酵母的调控网络重构的一致性，对基因表达阵列确定的调控的相互作用进行了评估。通过数据集成的研究能够产生新颖的假设。例如表现型阵列和基于文献的重构，相较于活性调控蛋白在阻抑蛋白方面更加不一致。这些系统层次的描述需要多种类型的数据集成，因为没有单一的实验性协议，可以准确地描述系统级生物描述所有必需的参数。
时至今日，在信号网络重构方面所进行的工作大部分都局限于小规模的数据分析，即分析特定受体-配体复合物的动态特性。然而，随着大规模数据集可供我们使用，重构的使用范围也在不断地增长。细胞信号联盟（The Alliance for Cellular Signaling） ［74］ 不仅专注于阐明人类B细胞和心肌细胞信号机制方面的资源以及近来的人类巨噬细胞系，细胞迁移（The Cell Migration, http://www.cellmigration.org）和脂类图谱计划（LIPID MAPS, http://www.lipidmaps.org）联盟也已经开始从事阐明信号网络组件的工作。
信号机制的描述，早期是依据一个由信号网络中所有组件间相互作用构成的复杂网络进行说明的（见图5.5）。大规模分析工作，可以用于破译活细胞中极大反应网络的所有参与者及其之间的关系（参见http://www.afcs.org）。鉴于目前信号网络传导方面取得的显著成果，我们可以预见，在未来几年内，细胞规模和组织规模的网络将会出现。
图5.5：一个复杂的信号网络的例子。资料来源：http://www.afcs.org
◎ 信号传导包含将细胞外的信号传输到细胞的细胞核，这种信号的传输会导致基因表达的变化。
◎ 有三种不同模式的细胞通信：可溶性信号交流、细胞外矩阵单元交流和细胞间直接交流。
◎ 信号通路包括三个基本步骤：制订膜复合物，导致细胞核的一系列反应和改变转录因子的活性。
◎ 信号网络有组合属性。
◎ 很少有信号通路能进行广泛的重建。
◎ 重建信号通路包括多个数据的集成和使用类型（许多是类似于用来重建转录调控网络）。
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