下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是由长期、慢性高血糖所导致的特征性眼底病变，也是糖尿病患者最常见的并发症之一。传统观点认为DR是微血管病变，但该疾病现已被定义为具有高度组织特异性的进展性的神经血管病变。截至2020年，全球糖尿病患者中DR发病人数约1.03亿，发病率已达22.27%；而预计到2045年，这一数字将攀升至1.6亿。DR患者可表现为缓慢或突发的视力下降，典型眼底表现有视网膜出血、微血管瘤、硬性渗出、视网膜内微血管异常（intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）、棉绒斑、静脉串珠样改变、视网膜新生血管及纤维增殖膜等。其致病机制复杂，氧化应激、免疫炎症等多重因素交织其中。高血糖所致的缺血缺氧是该疾病进展的重要促进因素。长期高血糖持续对血管内皮细胞、周细胞及神经细胞等带来过度的代谢压力，细胞损害逐渐累积，最终导致不可逆性损伤。
血-视网膜屏障破坏、血管内皮细胞丢失及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生是导致视网膜水肿渗出、无灌注区形成及新生血管等临床表现的重要病理基础。了解以上生理病理改变对理解目前DR治疗的四大主流方式（包括血糖控制、玻璃体腔抗VEGF或抗炎治疗、视网膜激光光凝及玻璃体切割术）具有重要的意义。血-视网膜屏障由内屏障及外屏障构成，该屏障通过跨细胞和细胞旁运输等调节来维持视网膜的“干燥”状态。其功能受损或结构丧失会导致血管通透性增强，进而导致渗出及水肿等临床表现。血-视网膜内屏障主要由血管内皮细胞间的紧密连接所构成，周细胞、星形胶质细胞及M ller细胞对该屏障的形成也具有重要的作用，内屏障的作用是分隔并选择性滤过视网膜血管系统的物质。而血-视网膜外屏障由视网膜色素上皮细胞间的紧密连接所构成，其作用是分隔并选择性滤过脉络膜血管系统的物质。由此可知，血-视网膜内屏障功能受损会导致视网膜层间水肿，而外屏障功能障碍则导致视网膜下液积聚。在高血糖环境下，多种细胞因子的表达会上调，包括VEGF、血管内皮紧张素-2（angiotensin-2, Ang-2）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等。这些细胞因子会增强血管通透性，导致液体渗漏和黄斑水肿。因此，拮抗 VEGF、Ang-2和 TNF-α等细胞因子的作用，是目前治疗黄斑水肿的重要策略。白细胞淤滞、血管内皮细胞和周细胞等血管结构的丢失导致视网膜血管闭塞或无灌注区的形成，其所伴随的VEGF等炎症因子的升高是视网膜新生血管形成的重要推手。视网膜新生血管并不成熟，组织脆弱而容易破裂出血，进而导致视网膜前或玻璃体出血。
准确的DR分期有助于确定最佳的治疗方式。对DR进行分期的关键体征有微血管瘤、IRMA、静脉串珠样改变及视网膜新生血管。微血管瘤往往是DR的首发体征，而IRMA及静脉串珠样改变是识别重度非增殖型DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）的标志。按是否出现视网膜新生血管，DR可分为NPDR及增殖型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。目前国际上常用的DR分类标准有国际糖尿病性视网膜病变临床分期及早期DR治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）分期。其中ETDRS分期是依据标准7方位眼底彩色照相所定。2022年《我国糖尿病性视网膜病变临床诊疗指南》也沿用了我国在2014年建立的糖尿病性视网膜病变分期，依据散瞳下检眼镜发现不同类型的DR改变，制定分期标准如表1-1所示。
表1-1 我国2014年DR分期与国际DR分期
1985年，ETDRS组将有临床意义的糖尿病性黄斑水肿（clinically significant macular edema，CSME）定义为：①距黄斑中心500μm以内出现视网膜增厚；②距黄斑中心500μm以内出现硬性渗出，且邻近区域内有视网膜增厚（不包括有视网膜增厚治疗史残余的硬性渗出）；③一处或多处视网膜增厚的面积为≥1个视神经乳头面积，且病变任何部分距黄斑中心为1个视神经乳头直径之内。2017年，国际分类更新糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的分类方法，根据是否累及黄斑中心将DME分为2类。①黄斑视网膜增厚未累及中心凹（noncenter-involving DME，NCI-DME）：黄斑视网膜增厚未累及中心凹直径1 mm范围内。②黄斑视网膜增厚累及中心凹（center-involving DME，CI-DME）：黄斑视网膜增厚累及中心凹直径1 mm范围内。这种分类简单，易于普及，更有利于指导抗VEGF药物治疗。
糖尿病病程较长、血糖和血压控制较差均与DR密切相关，而有效控制血糖、血压是预防DR发生的基石。血糖控制不佳的患者DR分期可能更高，是进展为PDR的独立危险因素。另有研究表明，首诊时的DR分期越高，则进展为PDR的风险越高。此外，肾功能不全及三酰甘油水平高能促使NPDR进展为PDR。当糖尿病患者并发DME及进展至PDR时，视功能损害往往难以避免。因此，DR防治的策略应注重血糖控制，防患于未然。在DR发生后，应把解决视网膜耗氧、恢复血-视网膜屏障作为基本战略。战术上采取抗炎药物、抗VEGF药物、视网膜激光光凝及玻璃体切割等手段处理玻璃体或视网膜病变。在实施过程中应具备全局观，在使用专科手段防治眼病的同时应积极控制血糖、血压、血脂、肾功能等全身情况。
DME及视网膜新生血管治疗药物层出不穷，抗炎、抗VEGF、抗血管内皮紧张素-2等药物在治疗DR的新时代大放异彩，似乎有取代传统视网膜激光光凝的趋势。抗炎及抗VEGF药物虽可改善血-视网膜屏障功能或促进新生血管消退，但无法解决视网膜供养及耗氧问题。同时，药物应答不佳及耐药问题也越来越受到关注。视网膜激光光凝具有其独特优势，以上药物仍不能取而代之。研究表明，经视网膜激光光凝后，可促进氧气从激光斑中的瘢痕组织弥散至内层视网膜，同时视网膜色素上皮、光感受器等外层视网膜的萎缩也大大降低了视网膜的耗氧量，进而改善高血糖所致的缺氧问题，减少VEGF等因子的产生。玻璃体切割等玻璃体视网膜手术是应对晚期DR的主要治疗方法。该技术的发展亦日新月异，微创、广角、数字辅助可视化及术中光学相干断层扫描等技术的应用正书写着DR手术新篇章。玻璃体视网膜手术可以充当一个治疗严重DR的综合平台，临床医师可灵活搭配玻璃体腔抗炎、抗VEGF、视网膜激光光凝、硅油填充等手段，为挽救患者视力做最大努力。尽管玻璃体视网膜手术是治疗晚期DR的重要方法，但手术本身又会带来损伤，如何能在最小损伤的情况下完成手术，需要从术前准备、手术方式、操作细节等全方位去认真考量。随着DR致病机制研究的深入及医疗技术的日益发展，DR的药物治疗、手术方式也将会取得不断的突破。
（曾运考 张良）
［1］POP-BUSUI R, BOULTON A J, FELDMAN E L, et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American diabetes association[J]. Diabetes Care, 2017, 40(1): 136-154.
［2］TEO Z L, THAM Y C, YU M, et al. Global prevalence of diabetic retinopathy and projection of burden through 2045: systematic review and meta-analysis[J]. Ophthalmology, 2021, 128(11): 1580-1591.
［3］WANG W, LO A C Y. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments[J]. Int J Mol Sci, 2018,19(6): 1816.
［4］ANTONETTI D A, SILVA P S, STITT A W. Current understanding of the molecular and cellular pathology of diabetic retinopathy[J]. Nat Rev Endocrinol, 2021, 17(4): 195-206.
［5］O'LEARY F, CAMPBELL M. The blood-retina barrier in health and disease[J]. FEBS J, 2023,290(4): 878-891.
［6］RUDRARAJU M, NARAYANAN S P, SOMANATH P R. Regulation of blood-retinal barrier cell-junctions in diabetic retinopathy[J]. Pharmacol Res, 2020, 161: 105115.
［7］ZHANG J, ZHANG J, ZHANG C, et al. Diabetic macular edema: current understanding, molecular mechanisms and therapeutic implications[J]. Cells, 2022, 11(21): 3362.
［8］YAU J W, ROGERS S L, KAWASAKI R, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care, 2012, 35(3): 556-564.
［9］WONG T Y, CHEUNG C M, LARSEN M, et al. Diabetic retinopathy[J]. Nat Rev Dis Primers, 2016,2: 16012.
［10］PERAIS J, AGARWAL R, EVANS J R, et al. Prognostic factors for the development and progression of proliferative diabetic retinopathy in people with diabetic retinopathy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2023, 2(2): CD013775.
［11］CHAUHAN M Z, RATHER P A, SAMARAH S M, et al. Current and novel therapeutic approaches for treatment of diabetic macular edema[J]. Cells, 2022, 11(12): 1950.
［12］YU D Y, CRINGLE S J. Oxygen distribution and consumption within the retina in vascularised and avascular retinas and in animal models of retinal disease[J]. Prog Retin Eye Res, 2001, 20(2):175-208.
［13］CHEN S N, CHEN S J, WU T T, et al. Refining vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2023, 261(11): 3659-3670.