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胰腺癌的发病机制尚未明确，目前认为其发生是多种因素综合作用的结果。与胰腺癌发病相关的危险因素有多种，吸烟是唯一被公认的致病危险因素，高热量、高饱和脂肪酸、高胆固醇食品和富含亚硝胺的食品与胰腺癌的发生率增加有关，慢性胰腺炎、糖尿病、肥胖及长期暴露于各种物理化学生物有害环境的人群胰腺癌的发病风险亦增加。这可能与各种因素引起DNA损伤有关，这些损伤累积于细胞内，干扰正常细胞的生长、增殖、分化和凋亡进而引起肿瘤的发生。胰腺癌的发生发展过程极其复杂，根据流行病学和人类遗传学研究证据，携带癌症易感胚系突变基因或者易感多态性、低外显基因的个体是癌症的高危人群，遗传不稳定性（genetic instability，GI）与胰腺癌发生的相关性亦受到重视。人类肿瘤细胞中主要存在2种类型的GI，一种是错配修复基因突变导致的核苷酸水平的遗传不稳定性，称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MIN），此种不稳定性可导致点突变或小片段插入、缺失频率的增加；另一种是在染色体水平产生的遗传不稳定性，称为染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）。目前有观点认为CIN是肿瘤发生发展过程中的早期事件，其可能是肿瘤发生的一个重要原因。
癌细胞中出现染色体不稳定性（CIN）可能有两种原因：一种是“由于癌细胞向高恶性状态发展过程中出现的混乱状态导致的一种偶然结果”，即突变假说；一种是“CIN是肿瘤发生的一个重要原因，是肿瘤发生发展中的必然事件”，即CIN假说。目前越来越多的学者支持CIN假说。CIN主要包括染色体结构异常和染色体数目异常。结构异常包括杂合缺失（loss of heterozygous，LOH）、染色体易位、重排、基因扩增导致的染色体均染区、双微体等；而数目异常主要表现为非整倍体现象。其中，LOH是导致抑癌基因失活的一个重要机制，是肿瘤发生发展过程中的早期事件。
CIN的发生机制尚不十分清楚，目前认为可能是由于控制染色体活动的基因突变引起的，这些基因涉及染色体分离、DNA损伤修复、端粒功能、细胞周期调控等方面。染色体的数目异常可能是由于有丝分裂过程中染色体的错误分离造成的，这可能与参与有丝分裂检测点的功能蛋白的失活有关。一旦这些检测点失去对染色体分离的监控，就会发生染色体不分离现象，其结果是出现单体/三体的子细胞。而另一种情况就是某条染色体因未能与纺锤体纤维连接而在子代细胞的基因组中缺失。
断裂-融合-桥循环（B/F/B循环）以双着丝粒染色体和有丝分裂后期桥形成为典型的形态特征，主要由DNA双链的断裂以及端粒的缩短和缺陷所致，是CIN的另一个主要机制。当染色体复制时，B/F/B循环可被某一丢失的端粒所启动。姐妹染色单体可在末端发生融合，融合的姐妹单体在分裂后期形成桥结构，当两个中心体的两极向相反的方向运动时，桥样结构发生断裂，由于断裂并不恰好发生在相融合的部位，所以常会发生一个子细胞获得染色体末端大量反向重复序列而另一个子细胞获得的染色体末端常伴有大段重复序列的缺失。由于这两种染色体都缺乏端粒，所以再次复制时B/F/B循环仍会出现，使DNA序列扩增和染色体末端缺失不断累积，直到染色体重新获得端粒。DNA扩增是B/F/B循环引起染色体重排的主要特征，B/F/B循环引起的扩增区域，在筛选条件严格时部分转变为肿瘤细胞的双微体。
DNA损伤修复和细胞周期检测点是人类正常细胞防止致癌剂作用的主要机制。染色体易位的主要机制则是偶发于DNA复制中的不可修复的DNA双链的断裂。人类细胞有4种主要的DNA修复途径：错配修复、核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）和双链断裂修复（double stand break，DSB），其中DSB修复主要由同源直接修复（HDR）和非同源末端连接（NHEJ）2种途径完成，而HDR和NHEJ与CIN密切相关。
如前所述，染色体不稳定性还表现在染色体的数目异常。正常细胞的染色体是二倍体，而肿瘤组织中染色体数目异常尤其是多倍体细胞的出现十分常见，这源于细胞周期中出现了染色体的错误分离或多极中心体和多极纺锤体的有丝分裂。目前普遍认为肿瘤的发生源于原癌基因的激活以及抑癌基因的突变、失活，多倍体、非整倍体不过是癌变的结果或者后期事件。然而，以每个特定肿瘤仅含有14～20个不同的突变基因计算，性质各异的肿瘤细胞的生物学特点包括染色体和表型的不稳定、非致癌性突变、多基因表型、肿瘤含特定的非整倍体以及非选择性表型等现象是无法充分解释的。越来越多数据表明，多倍体细胞表现出基因不稳定性，而这可能更容易使细胞发生遗传变化和癌性转变并最终导致肿瘤。
在全部具有CIN特征的20个胰腺癌细胞系中，胰腺癌相关基因的突变发生率依次为 DPC4 20%、 p53 45%、 K-ras 75%和 p16 90%，除此之外还表现出整条染色体或者染色体片段的增加或缺失，表明影响胰腺癌发生的因素可能是由大量的基因和非基因成分共同介导的。对胰腺癌进行比较基因组杂交研究发现，肿瘤细胞基因组常见的扩增区域在1q、7q和8q位点，且特异染色体区域拷贝数的变化对临床分期及预后有指导意义。比如，UICC分期为pT3、pT4和N 1 期的胰腺癌标本中出现10q丢失过多时，强烈提示该类患者预后不良。多数胰腺癌细胞存在6、12、13、17和18号染色体缺失现象，且若频发的LOH在胰腺癌标本的某一染色体部位被检出，则可能提示在此位点附近存在与肿瘤相关的抑癌基因。在 DPC4 缺失的胰腺癌细胞系中导入该基因并不能逆转癌细胞的快速增长，而继续将整条18q位点基因导入后则有效地抑制其恶性增殖，说明除了 DPC4 ， 18q 位点上尚有其他基因或者非基因成分与胰腺癌有关。近期亦有关于20q高频扩增与胰腺癌的相关性研究，其中有报道全部胰腺癌细胞系均存在20q扩增现象，提示20q位点可能是胰腺癌特征性的遗传学改变的发生位点。
基因在人体的发生及维持正常的生理功能中发挥重要作用，但受多种因素的影响，基因发生突变或者丧失野生功能，可导致肿瘤的发生。恶性肿瘤的主要特征是基因组的不稳定性，其发生、发展涉及多种癌基因，包括原癌基因、抑癌基因、转移相关基因和转移抑制基因等。
表观遗传（epigenetic）是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，这种改变是细胞内DNA序列以外的其他遗传物质发生的改变，且在发育和细胞增殖过程中通过减数分裂能稳定遗传。这种改变反映出环境因素和遗传因素的相互作用，也是遗传学中基因型相同而表现型却不同的最佳解释。尤为重要的是，通常DNA序列的改变是永久性的，而许多遗传改变是可逆的。通常，表观遗传修饰主要包括以下4个方面：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构和非编码RNA的调控。任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达异常，导致复杂综合征——多因素疾病以及肿瘤。
胰腺癌中基因组整体化水平降低，导致遗传不稳定性增加；组织特异性基因的启动子区域出现从头甲基化，抑癌基因过度甲基化而失活，癌基因多为甲基化不足或去甲基化，导致重新开放或异常表达，细胞发生转化并向恶变发展。
（一）DNA高甲基化
高甲基化介导的基因失活是胰腺癌发生发展中的普遍现象，如APC、TSLC1/IGSF4、SOCS-1、cyclin D2、RASSF1A、WWOX、RUNX3、CDH13、DUSP6和HHIP（Hedgehog interacting protein）的异常与胰腺癌的关系得到广泛认可。胰腺癌中发生突变的p16 INK4a 中未检出甲基化，而保持野生型序列的p16 INK4a 其启动子CpG岛则被甲基化，基因突变或启动子甲基化均可使p16 INK4a 失活，但两者不会同时存在。ppENK和p16 INK4a 高甲基化的发生率在胰腺癌前病变—胰上皮内瘤—胰腺癌病变过程中逐渐增加，一般认为ppENK和p16 INK4a 甲基化是胰腺癌发生发展过程中的中晚期事件，抑癌基因高甲基化可促进胰腺癌发展。甲基化差异分析研究胰腺癌发现27个CpG岛存在甲基化异常，其中13个基因高甲基化失活，SPARC和TFPI-2在正常的胰腺上皮细胞中表达，在多数胰腺癌细胞株中不表达。
（二）DNA低甲基化
DNA低甲基化包括全基因的低甲基化和局部位点低甲基化，这与叶酸代谢异常有关，参与甲基化形成的维生素B 12 和叶酸的缺乏可增加胰腺癌等肿瘤的发病风险。研究表明亚甲基四氢叶酸还原酶的缺乏可导致DNA低甲基化和染色体的丢失，进一步证实了全基因的低甲基化可增加基因的不稳定性。胰腺癌甲基化筛查表明有7个基因 claudin4 、 lipocalin2 、 14-3-3sigma/stratifn 、 trefoil factor2 、 S100A4 、 mesothelin 和前列腺干细胞抗原在胰腺癌上皮细胞内高表达，而在正常胰腺细胞内不表达，高通量DNA芯片分析 S100P 和 maspin 也呈低甲基化状态， S100A4 基因在胰腺癌中过度表达，这与第1内含子特定CpG位点低甲基化有关。
（三）DNA甲基化异常的分子机制
DNA甲基化是在Dnmt的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤（CpG）的二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。Dnmtl主要起维持甲基化作用，Dnmt3a和Dnmt3b则以从头甲基化为主。生理情况下，CpG岛多为非甲基化，大部分散在的CpG二核苷酸则为甲基化状态。DNA甲基化也可能是基因序列改变、转录因子的丢失或启动子转录活性改变之后的继发事件，阻断肿瘤细胞系中DNA甲基化酶基因，发现组蛋白修饰（组蛋白H3-9甲基化）可导致 p16 基因静默。最近一项研究采用RNA干扰阻断雌激素受体表达，可导致雌激素下游基因的失活，主要机制是通过招募多梳抑制子和组蛋白去乙酰化酶结合在启动子上，导致启动子CpG岛甲基化聚集，RNA干扰是小片段双链RNA（20～30bp）分子阻断或降低同源基因表达的现象，可诱导靶向基因DNA甲基化。微小RNA在基因转录后调控中作用可能与DNA甲基化和组蛋白乙酰化密切相关。
在真核细胞中，DNA以染色质的形式存在，核小体是染色质的基本组成单位，其核心主要由4种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）构成。组蛋白尾部可受多种共价修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化及ADP核糖基化，其中组蛋白赖氨酸甲基化与基因转录调节、基因组整合密切相关。一般认为，H3K9（组蛋白H3第9位赖氨酸残基）和H3K27甲基化与基因转录抑制相关。组蛋白修饰（乙酰化、磷酸化）是可逆的动态过程，组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyl transferases，HATs）将乙酰辅酶A的乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定Lys残基的ε-氨基基团。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）则移去组蛋白Lys残基上的乙酰基，抑制转录。HATs（例如p300/CBP、pCAF、ACTR等）或HDACs可与一些癌基因和抑癌基因产物相互作用，从而修饰或介导这些产物与细胞分化和细胞增殖有关的基因。组蛋白磷酸化主要影响信号传导通路相关激酶的活性， c-fos 基因的活化与H3的磷酸化有关。
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤和正常胰腺导管上皮对比研究发现， CDKN1C/p57KIP2 在肿瘤组织内低表达与 CDKN1C 启动子高甲基化和组蛋白乙酰化有关， LIT1 基因低甲基化时 CDKN1C 等位基因的缺失也可导致 CDKN1C 低表达。
染色质重构使染色质结构发生一系列重要的变化，如染色质去凝集，核小体变成开放式的疏松结构，使转录因子更易接近并结合核小体DNA，从而调控基因转录等。通常，染色质重构受如下3种不同方式调控：①通过ATP依赖型重构复合体途径催化。目前已鉴定出许多种人类ATP依赖型重建复合体，如SWI/SNF、RSC、CHRAC、NURF ACF等等。这些重建复合体通过共激活因子、转录因子以及重建复合体之间的相互作用调控靶基因的表达。有些共激活因子可以结合并打开紧缩的染色质，改变DNA 与核小体中心颗粒缠绕的途径，或改变核小体中心颗粒本身的结构，从而促进转录因子及RNA聚合酶与启动子结合，起始转录。②通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）修饰组蛋白。乙酰基转移至组蛋白末端的碱基氨基酸后，碱性组蛋白与酸性DNA之间的结合力将会降低。这一过程还需别的特异共激活因子的共同参与，而且ATP依赖型重建复合体与组蛋白乙酰转移酶HAT总是以协同作用的方式重建染色质。染色质重构通常首先发生在增强子位点，再延伸扩展到基因的启动子位点，使RNA聚合酶等与启动子结合，转录RNA。另外，乙酰化的组蛋白也可在组蛋白去乙酰酶（HD）作用下除去乙酰基，恢复紧缩的染色质结构。③重构染色质的第3种方式就是染色体内募集的多样性的组蛋白变异体，它们能改变组蛋白的稳定性，并调整被修饰的核心组蛋白。已发现组蛋白H2A、H2B、H3和H1都存在多种变异体。除了以上3 种主要机制之外，染色质重构和启动子DNA甲基化、组蛋白修饰紧密相连，任何一种组蛋白修饰组合或DNA甲基化修饰都将引起染色质构象的改变，并通过相关蛋白质因子募集转录共激活或共抑制因子，从而调控目的基因的表达。
在胰腺癌癌变分子机制研究中，胰腺癌基因组染色质重构的研究几乎还是个盲区，进行探索的人太少。期望不久的将来这一研究领域将得到学者们的关注。
既往的研究多关注肿瘤编码基因，近年来非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）调控，特别是微小RNA（microRNA，miRNA）调控是表观遗传修饰中的一种新颖的基因表达调控机制。大量实验证据表明，miRNA在多种肿瘤组织中异常表达，miRNA广泛参与了基因调控网络，因此，miRNA的失调可能导致其调控的基因网络的异常，从而赋予细胞诸如无限增殖、抵抗凋亡、侵袭转移、促血管生成等恶性表型。
（一）miRNA
miRNA在基因组中多位于基因间或基因的内含子中，以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在。以miRNA基因为模板，由RNA聚合酶Ⅱ或RNA聚合酶Ⅲ转录出具有茎环结构的miRNA初始转录本（pri-miRNA）；后者在核内被RNase Ⅲ成员Drosha 剪切成约80 nt的miRNA前体（pre-miRNA）；pre-miRNA由Exportin-5转运至胞浆，进一步被RNase Ⅲ家族的另一成员Dicer加工成22 nt的双链RNA；其中一条单链和RNA 沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）结合，形成miRNA-RISC功能单位。miRNA-RISC复合体通过碱基配对方式寻靶，从而实现对靶基因表达的转录后调控。miRNA与靶基因mRNA3'UTR 的碱基互补配对结合后，通过多种方式抑制mRNA 的翻译。miRNA 的种子区域（包括5' 端2～8位碱基）对于其识别和结合靶mRNA尤为重要。现已发现miRNA通过4种不同的方式抑制靶基因的表达：①抑制mRNA 翻译起始；②促使多聚核糖体脱落，抑制蛋白翻译延伸；③募集蛋白酶，降解翻译中的蛋白；④促进mRNA 降解。计算机预测显示人类细胞中至少有1/3的蛋白基因受miRNA的调控，提示miRNA 在全基因组的表达调控中起着不可或缺的作用。
胰腺癌前病变包括胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤、黏液性囊腺瘤及胰腺导管上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）。胰腺癌前病变可能存在不同的miRNA表达谱。采用qRT-PCR和核酸锁定原位杂交的方法检测15例胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤及对应的对照组织发现miR-155表达显著上调。有研究分析了miR-21、miR-155和miR-221在胰腺非浸润性病变（PanIN-1、PanIN-2 和PanIN-3）的表达，结果显示，miR-155 表达上调出现在PanIN-2，而miR-21表达上调出现在PanIN-3。这些研究结果均提示miR-155表达异常出现在胰腺导管腺癌的较早期阶段，miR-155 可作为胰腺癌前病变的生物学标记物。
近几年miRNA 芯片和定量PCR 技术被应用于miRNA 的研究。有学者用这些技术研究胰腺导管腺癌的miRNA表达谱，比较胰腺导管腺癌来源的细胞系或胰腺导管腺癌组织与慢性胰腺炎、正常胰腺组织的miRNA表达情况，结果显示胰腺导管腺癌中有大量的miRNA表达出现异常。与正常胰腺组织相比，胰腺导管腺癌细胞系或癌组织中miRNA的表达异常，大部分表现为高表达，如miR-21、miR-155、miR-221、miR-210等，小部分为低表达，如miR-148a/-148b；并且发现慢性胰腺炎miRNA的表达谱与正常胰腺组织相似，而胰腺正常组织与胰腺导管腺癌的miRNA表达谱则明显不同。
由于肿瘤组织标本中包含了肿瘤细胞、间质、正常腺泡及导管等各种类型细胞，因此由整个肿瘤组织检测到的miRNA 不能直接反应肿瘤细胞的miRNA改变。用核酸锁定原位杂交方法可以明确定位哪种细胞出现了miRNA 表达改变。研究显示大部分miRNA 如miR-21和miR-155的过表达位于肿瘤细胞，而不是间质、正常腺泡或导管；另有报道miR-221、miR-376a及miR-301的表达亦定位于肿瘤细胞，而间质、正常腺泡或导管无表达。
近年陆续有关于胰腺导管腺癌miRNA 的功能研究及其靶基因的报道（表1-1）。但是由于miRNA与靶基因之间的调控网络非常复杂，特别是胰腺导管腺癌发生发展中发挥关键作用的miRNA与靶基因仍需要大量的研究进一步证实。
表1-1 胰腺导管腺癌相关微小RNA 的功能及其靶基因
（续表）
（二）长非编码RNA
在人的转录组中，存在着一类长度大于200 nt，但并不具备编码蛋白质功能的基因转录产物，即长非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）。在整个基因组转录产物中，lncRNA 所占的比例远远超过编码RNA所占的比例。相比于小分子RNA，它们仍是目前基因组转录产物中较为陌生的部分，目前已成为继miRNA之后的又一研究热点。lncRNA通过多种方式产生，以多种途径调节靶基因表达，参与调控生物体生长、发育、衰老、死亡等过程；lncRNA功能异常往往导致疾病发生。
随着对lncRNA在细胞生物学中的功能不断的深入研究，lncRNA与疾病的关系受到越来越多的关注。很多研究已经表明，包括肿瘤在内的很多疾病都存在lncRNA 的异常表达，尽管目前对lncRNA的致病机制还知之甚少，但由临床观察和实验得来的大量证据显示，lncRNA的异常表达是疾病发生的重要原因之一。通过全基因组序列分析发现，lncRNA中特定的超保守元件在人类肿瘤细胞中存在着广泛表达。后续研究则发现这类超保守元件与正常细胞的原癌基因有关，起着抑制细胞凋亡的作用。它们在正常细胞中有很多拷贝，分布在染色体的脆性位点和肿瘤相关区域，说明这类超保守元件原本在正常个体发育中发挥重要作用，而其异常表达则会导致细胞发生恶性转化。OCC-1（结肠癌过表达基因-1）RNA 在结肠癌细胞中过量表达。而在前列腺肿瘤中，一种名为PCGEM1 的lncRNA 的过量表达，导致了肿瘤细胞的增殖和克隆形成。MALAT-1 RNA 是另一种已知的肿瘤相关lncRNA，多篇文献报道了它的高表达与非小细胞性肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌等肿瘤的恶性程度密切相关。
关于胰腺癌lncRNA的研究刚刚起步。运用芯片技术对源于基因间和内含子lncRNA在胰腺癌及其转移癌组织中的表达进行研究，发现在转移灶中，源于MAPK通路相关基因内含子的lncRNA显著升高，提示lncRNA参与了胰腺癌的恶性转化及转移；实时荧光定量PCR进一步验证了PPP3CB、MAP3K14和DAPK1 loci 3个lncRNAs在转移灶中的表达差异，但是其对应的蛋白编码基因在转移灶中的表达水平却无明显变化。相关性分析显示，lncRNA-MAP3K14与mRNA-MAP3K14呈正相关，提示lncRNA-MAP3K14可能是来自于其pre-mRNA的副产品。而lncRNA PPP3CB、DAPK1 loci与其对应的编码基因之间无相关性，其生成可能是一个独立的转录事件。研究发现，HOTAIR在胰腺癌组织中表达水平显著高于正常胰腺组织，并且和胰腺癌的恶性程度相关。在Panc1和L3.6pL细胞系中敲除HOTAIR后，细胞生长变慢，周期停滞，细胞凋亡增加。在L3.6pL细胞构建的小鼠移植瘤模型中，敲除HOTAIR可以抑制肿瘤生长。这些都提示在胰腺癌中HOTAIR起促癌基因的作用。基因分析显示，在乳腺癌和胰腺癌中HOTAIR的靶基因很少重叠，在胰腺癌中HOTAIR仅靶向抑制干扰素和细胞周期相关的基因。EZH2敲除和免疫共沉淀试验显示，HOTAIR可不依赖PRC2，抑制靶基因的表达。
虽然lncRNA 的异常表达在各类肿瘤中相继被发现，但是它们在肿瘤发生、发展中所扮演的角色和所发挥的功能尚未被深入了解。目前关于lncRNA与包括肿瘤在内的疾病相关联的证据大多来自于lncRNA表达水平上的差异，此可为疾病诊断和治疗提供依据和靶点。而由ncRNA序列突变造成功能紊乱还有待进一步的研究。至于lncRNA的致病机制，除上述模型外，还存在别的类型，如在很多肿瘤中发现lncRNA作为基因沉默元件与抑癌基因转录产物结合，造成表达沉默，诱发肿瘤；或lncRNA形成特殊的发卡结构，干扰靶基因mRNA的正常剪切，造成病变等。
细胞与其微环境之间的动态平衡是上皮细胞内部结构和功能得以维持的基础。上皮细胞的微环境包括：①细胞外基质（extracellular matrix，ECM）；②直接接触的相邻细胞；③生长因子及激素等可溶性介质；④间质组织。肿瘤微环境指的是肿瘤在其发生发展中所处的内环境，由癌细胞及多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。肿瘤细胞不是孤立存在的，其发生发展的过程持续伴随着与其微环境的相互作用。
细胞外基质（ECM）是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，这些大分子大致可归纳为4类：①胶原：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外；②非胶原糖蛋白：如层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）；③氨基聚糖与蛋白聚糖：如透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素等；④弹性蛋白。其中以胶原和蛋白聚糖为基本骨架在细胞表面形成纤维网状复合物，这种复合物通过纤粘连蛋白或层粘连蛋白以及其他的连接分子直接与细胞表面受体连接或附着到受体上，起着支持及连接组织结构、调节组织发生、促进细胞间黏附的作用，还能通过结合生长因子或生长因子结合蛋白参与生长因子的释放和对细胞行为的调节。ECM在细胞生理学方面的各种生理作用主要通过整合素受体家族实现的。
ECM是细胞生存必不可少的支撑结构和环境，其成分不同，对肿瘤细胞的转移能力的影响不同。肿瘤细胞通过其表面受体与ECM中的各种成分黏附后激活或分泌蛋白降解酶类来降解基质，协助肿瘤细胞穿过ECM进入血管，然后在某些因子作用下运行并穿过血管壁外渗到继发部位，继续增殖、形成转移灶。研究显示，不同阶段、不同部位的胰腺癌细胞的细胞外基质的表达种类也不同。原发灶内癌细胞间黏附程度下降，而癌细胞与ECM的黏附程度上升，利于肿瘤细胞从原发灶向远处转移；在靶器官的微血管处，癌细胞与ECM的黏附程度高于肿瘤细胞与血管内皮细胞间的黏附程度，表现为靶器官较易捕获肿瘤细胞。研究表明高表达层粘连蛋白受体的瘤株其体外侵袭性更强，体内转移能力更强。有转移的晚期胰腺癌患者胰腺癌细胞可表达基质金属蛋白酶（MMPs），同时还能刺激宿主成纤维细胞更多的表达MMPs以此来改变ECM结构，表现出层粘连蛋白表达下降、Ⅳ型胶原高表达，利于胰腺癌细胞的增殖、迁移及浸润。在体外培养的胰腺癌Panc-1细胞系中，FN与α5 β 1整合素结合后，通过传递促分裂信号的方式作用于静止期的瘤细胞，使其再次进入S期，并且增加MMPs的分泌，使肿瘤细胞侵袭力增强。
基质细胞是存在于基质中的细胞，包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等。有研究发现胰腺的基质细胞能够参与胰腺癌的形成和发展，其主要途径是通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。成纤维细胞是构成基质的最重要的一类基质细胞，通过促进肿瘤血管生成、促进癌细胞与细胞外基质黏附、促进细胞外基质降解等环节参与肿瘤的转移。肿瘤相关性巨噬细胞可合成和分泌EGF等细胞因子，引导肿瘤细胞穿越血管壁，促进肿瘤的转移。TGF- β 由巨噬细胞、间质细胞和肿瘤细胞等产生，具有多种细胞生物学功能，能对抗血管内皮的紧密连接和黏附连接，使毛细血管壁完整性受到破坏，从而导致毛细血管通透性增加，使肿瘤细胞从血管中逸出并进入邻近器官组织中形成种植转移。研究表明，肿瘤相关成纤维细胞分泌细胞因子的作用是双向的，既能促进又能抑制肿瘤发展。TGF- β 主要通过增加癌组织中胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）以及IGFI负调节因子的表达促进或者抑制肿瘤的增殖。
胰腺癌发生发展过程中，肿瘤细胞周围有致密间质形成，此过程被称为促进结缔组织增生性反应，起关键作用的是一种叫做胰腺星状细胞的间质形成细胞，可被生长因子如TGF- β 1、血小板源生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等激活，能分泌胶原和细胞外基质等成分。胰腺癌的重要特征是血管少，而星状细胞是造成这种现象的原因。此外，胰腺癌组织中的星状细胞还可通过基质金属蛋白酶的生成来调节癌细胞周围基质的重吸收和转化。
上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）即上皮细胞在特定的生理和病理情况下（如TGF- β 、TNF-α、SF等细胞因子的影响）向间质细胞转化的现象，此过程表现为上皮细胞失去极性，与周围细胞和基质的接触减少，细胞黏附力下降，迁移和运动能力增加，在上皮表型丢失的同时逐渐获得间质表型的现象。目前发现，EMT有3种类型。Ⅰ型EMT在胚胎发育过程中起着重要作用；Ⅱ型EMT主要在组织再生和修复中发挥作用，与组织纤维化关系密切；Ⅲ型EMT与肿瘤的关系最为密切，促进肿瘤细胞侵袭和转移，并维持其间质特性和转移特性。目前已在胰腺癌、乳腺癌、直肠癌、食管癌、肝细胞癌和前列腺癌等多种肿瘤中发现EMT过程。
EMT由精确的细胞内信号转导机制调控，细胞外信号（如TGF- β 、肝细胞生长因子SF/HGF、FGF、表皮生长因子EGF 及PDGF等）通过与细胞表面特异受体（T β R、c-met、FGFR、Raf等）结合而将信号转入细胞内，通过胞内的TGF- β 、Ras-MAPK、Src、Rho、PI3K/AKT、Wnt、Notch等信号转导途径，活化不同的核内转录因子（Snail、ZEB1、ZEB2、Twist、slug、NF-κB等），最终调节基因的表达，进而下调上皮表型、上调间质表型。包括胰腺癌在内的肿瘤发生浸润的第一步即肿瘤细胞间黏附能力下降。E-钙黏附素介导了细胞间及细胞与基质间的紧密连接，而EMT的一个重要特征即表现为E-钙黏附素表达下降、N-钙黏附素及vimentin等表达上调，EMT增加了肿瘤细胞的运动能力，使其更具侵袭及转移能力。已知细胞外基质本身具有一定的生物屏障功能，因此通过各种蛋白酶对周围基质进行降解是肿瘤在侵袭过程必须完成的，而MMPs在其中发挥了重要的作用。MMPs不但能降解细胞外基质，还可通过激活生长因子或抑制蛋白酶活性及与E-钙黏附素、整合素等细胞黏附分子结合促进肿瘤的浸润及转移。研究发现，发生EMT现象的细胞内存在MMPs表达的增加。
总之，上皮组织的结构和功能处于相对平衡状态，每一个细胞个体都受到周围环境的影响。胰腺癌的发生发展也需要一个有利于其存活及增殖的微环境。
炎症通过影响机体微环境中多种细胞与因子的相互作用，调控机体多种生理与病理信号网络的平衡走向。在一般情况下，当炎症因素如感染或组织损伤消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态，这种炎症被称为“可控性炎症”。但是，在某些不确定因素的存在下，如持续的或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行，表现为“非可控性炎症”状态。非可控性炎症和肿瘤之间存在着紧密联系。
目前，有15%～20%的肿瘤可归因于慢性感染，非可控性炎症则是这些慢性感染中的重要组成部分。幽门螺旋杆菌持续感染所形成的慢性炎症与胃癌相关，乙肝病毒和丙肝病毒可致肝细胞癌，人乳头状瘤病毒（HPV）可致宫颈癌。此外，炎症性肠病与直肠癌、慢性胰腺炎与胰腺癌、前列腺炎与前列腺癌等疾病之间也存在着密切的对应联系。在所有肿瘤动物模型和人早期肿瘤中，都发现了炎性细胞、细胞因子和化学因子的存在。炎性细胞因子过表达可促进肿瘤发展，而针对炎症介质（化学因子、细胞因子等），炎症相关转录因子或炎性细胞的靶向抑制可以减少肿瘤发生和播散的概率。
在非可控性炎症状态下，炎症信号刺激很多炎症因子，如TGF- β 、TNF-α、IL-1及IL-6等持续上调，激活NF-κB和STAT3等信号通路，进而调节EMT相关转录因子，下调E-钙黏蛋白表达水平，诱导间质标记及基质金属蛋白酶MMPs的表达，从而诱导EMT的发生。同时，发生EMT的肿瘤细胞能表达化学因子受体如CCR4、CCR7、CCR9、CCR10、CXCR4及其配体CXCR12。这些化学因子能介导肿瘤细胞本身的黏附、运动以及远处转移，也能介导更多肿瘤相关巨噬细胞TAMs及髓源性抑制细胞MDSC向肿瘤细胞趋化。同时，发生EMT的肿瘤细胞以及肿瘤相关性炎性细胞（TAMs和MDSC等）释放大量促炎细胞因子如TNF-α、IL-1 β 和IL-6，形成肿瘤相关性炎症。此外，EMT过程的发生也可直接刺激促炎因子的产生，如Snail本身就能够上调促炎细胞因子COX-2、IL-1、IL-6和IL-8的表达。于是，炎症与EMT之间形成了一个正反馈环路，使得EMT过程和非可控性炎症状态得以维持，反馈性促进肿瘤微环境形成。有关非可控性炎症与胰腺癌微环境的研究尚少。
端粒（telomer）是真核细胞染色体末端的一个特殊结构，由端粒DNA重复序列和特异性端粒蛋白组成，可防止染色体降解、不适当的化学修饰、末端融合、非正常重组和染色体缺失等，具有维持染色体结构及功能的稳定性，保证遗传信息顺利完整复制的功能。正常人体细胞随着细胞分裂，端粒长度逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，染色体不再复制，细胞停止分裂并逐渐衰老、死亡。端粒酶（telomerase）是在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是依赖RNA的DNA聚合酶，以自身携带的RNA为模板，在染色体DNA末端合成端粒重复序列以弥补复制造成的端粒缩短，使细胞不会因端粒耗尽而凋亡。其几乎在所有类型的肿瘤细胞中均有不同程度的表达，而对应的癌旁或者正常组织中无表达或者低表达，除生殖细胞和造血干细胞以外，正常人体细胞均未见端粒酶的表达。
正常细胞向恶性细胞转化的前提条件是细胞永生化。Harley等提出了“端粒-端粒酶”假说，认为在细胞有丝分裂过程中当端粒缩短到一定程度，可能启动了抑制细胞分裂的信号，导致细胞进入第一死亡期或者M1期，此期由 p53 、 Rb 和 p16 等抑癌基因控制，当细胞受阻于G0或者G1期时细胞不再分裂，退出细胞周期而衰老死亡。如果此时细胞被SV40或者HPV感染或发生了以上相关抑癌基因突变，细胞则越过M1期持续分裂，此后细胞不再表达端粒酶活性，端粒持续缩短，最终达到一个阈值并进入第二死亡期M2期，此时由于端粒太短使细胞丧失功能，染色体因末端融合等出现不稳定，导致细胞凋亡。但极少数细胞可出现端粒酶再激活，促使细胞恢复端粒的长度和功能而逃避死亡并具备了无限增殖能力及获得永生化。研究表明，随着细胞端粒的缩短，凋亡细胞逐渐增多但出现端粒酶激活时，细胞端粒长度延长并使S期和M2期细胞增多，细胞越过M2期获得永生。应用腺病毒作用于HPV永生化的细胞抑制HPV基因的早期表达，从而导致端粒酶活性下降，hTERT mRNA表达减少，最终导致p53和Rb通路激活，永生化细胞出现胞质增多， β -半乳糖苷酶活性增高等衰老现象。
如前所述，端粒酶存在于大多数恶性肿瘤及永生化细胞中，在恶性肿瘤中阳性率达84%～95%，而在正常体细胞及良性肿瘤中呈阴性表达。研究亦发现胰腺癌组织端粒酶活性明显高于慢性胰腺炎组织及胰腺腺瘤等良性病变，且端粒酶的活性同细胞运动及浸润能力明显相关。
（一） Ras 基因
Ras 基因编码的Ras蛋白参与多种跨膜受体如EGFR、VGFR、TGFR和Erb2等信号通路，是MAPK磷酸化级联反应的主要分子。 Ras 基因突变时改变了Ras蛋白与GTP间的相互作用方式，显著降低了GTP酶的活性，使Ras保持在活化的状态，Ras通过催化其效应底物来调节一系列与细胞生长、分化、凋亡有关的重要功能，如通过缩短细胞周期来加速细胞生长，通过降低细胞对凋亡信号的敏感性来延长寿命以及诱导细胞发生转化等。这一过程涉及多个信号通路，包括Raf/MAPK、NF-κB和PI3K等。肿瘤细胞 Ras 基因突变率大约为25%，而胰腺癌为85%～90%。
1．Ras/Raf/MAPK通路 促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，参与细胞的多种生物活性，如调节基因转录、诱导细胞凋亡、调节细胞周期等。在Ras/MAPK通路中，当GTP取代GDP与Ras结合，Ras被激活后，再激活丝苏氨酸激酶级联放大效应，招集细胞浆内Raf1丝苏氨酸激酶至细胞膜上，Raf激酶磷酸化MAPK激酶（MAPKK），MAPKK激活MAPK，MAPK被激活后，转至细胞核内，直接激活转录因子。经典的MAPK通路可使多种转录因子如c-Fos、c-Jun和c-myc等磷酸化并被激活，最终，这些信号集中起来诱导cyclin D的表达和活性，cyclin D与cyclin依赖性激酶（如CDK4和CDK6）形成复合体，该复合体的形成促使细胞从G1期进入S期。MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38 MAPK和ERK5。其中ERK、JNK和p38 MAPK与胰腺癌密切相关。ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。
ERK通路除可通过c-myc介导肿瘤细胞凋亡外，还可下调Bc1-2、上调Bax，作用于Caspase家族等。此外，ERK还可上调血管生成因子的表达促进血管生成，或介导基质金属蛋白酶的表达来增加肿瘤的侵袭性。活化的p38可增强c-myc表达、磷酸化p53、参与Fas/Fasl介导的凋亡；可增强TNF-α表达并作用于Caspase家族的上游而诱导肿瘤细胞凋亡。JNK通路通过磷酸化Bcl-2和Bcl-xL，促进线粒体释放细胞色素C，进而激活Caspase级联反应，最终作用于Caspase-3，导致细胞凋亡。MAPK通路在胰腺癌发生发展中发挥重要作用，该通路异常将导致胰腺癌细胞持续增殖、存活、侵袭和转移。
2．Ras/PI3K/AKT通路 PI3K/AKT通路广泛存在细胞中，是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号传导通路。PI3K可被G蛋白偶联受体和（或）蛋白酪氨酸激酶受体激活，也可被Ras蛋白激活。多种生长因子通过PI3K/AKT信号传导通路发挥作用。在Ras/PI3K/AKT通路中，活化的Ras能直接结合并激活PI3K，PI3K活化后将PIP2转化而生成第二信使PIP3，然后通过Rac/Cdc42等来调控细胞骨架运动及转录因子NF-κB的活化，以及通过激活生存信号激酶PKB/AKT等靶蛋白来调控细胞生存。PI3K/AKT还可调节多种凋亡相关蛋白如BAD、Bcl-xL、Caspase-9等的表达来抑制细胞凋亡。85%～90%胰腺癌有 K-ras 突变激活，且胰腺癌常有IGF-IR及其他多种受体酪氨酸酶（RTK）的过表达，此外10%～20%胰腺癌本身即有AKT2的扩增和过表达，均可导致PI3K/AKT通路的激活，证明PI3K/AKT通路为胰腺癌细胞增殖所必需。PI3K/AKT信号传导通路还受抑癌基因PTEN的调节。PTEN能使PIP3去磷酸化而抑制AKT的活化，进而抑制cyclinE-CDK2复合物的形成，使细胞阻滞在G期。抑癌基因 PTEN 突变或缺失的细胞将导致AKT活化而使细胞发生癌变。
3．Ras/ERK通路 Ras还可通过细胞外信号调节激酶（ERK）等来上调血管生成因子的表达从而促进血管生成，或通过ERK介导的基质金属蛋白酶的表达及Rac介导的细胞骨架运动等来增加肿瘤的侵袭性。
（二） p53 基因
正常细胞中，p53蛋白主要是保护基因组的稳定性，防止基因积累突变的发生，并在细胞受损严重时诱导其进入凋亡程序。当细胞DNA受损严重时，p53可通过作用于Bcl-2家族及其受体，再进一步作用于Caspase-6及Apaf1，并诱导细胞凋亡。50%～80%的胰腺癌患者发生 p53 基因的点突变，使细胞抵抗凋亡而持续生长。 p53 的一个重要调节因子是mdm2基因产物，它可结合 p53 并抑制其转录活性，mdm2还可通过复杂的过程降解 p53 。Ras/Raf/MAPK通路及PI3K通路均对 p53 基因起抑制作用。在 Ras 及 p53 基因均出现突变时其联合效应能够明显增加胰腺导管细胞癌变的发生。
（三） Smad 基因
Smad家族蛋白目前至少发现了9种，分别为Smad1-9，分为3个亚型，即受体活化型或通路限制性Smad（R-Smads）、共同通路型Smad（Co-Smad）和抑制性Smad（I-Smads），均参与了TGF- β 的信号通路，不同的Smad介导不同的TGF- β 家族成员的信号转导。研究表明，半数以上的胰腺癌存在TGF- β /smads信号传导异常。Smad7对胰腺癌的作用是双重的，一方面，可减弱TGF- β 的抗增殖作用使肿瘤细胞增殖；另一方面，胰腺癌高表达TGF- β 能诱导Smad7的表达，可使细胞纤溶酶原激活物抑制物持续表达，进而促进细胞的黏附与降解基底膜，促进肿瘤浸润转移。Smad家族成员还能介导下游的p15和p21等CDK4/CDK6抑制因子。55%的胰腺癌患者存在Smad4（DPC4）突变而缺少Smad4蛋白的表达，而Smad4可抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤的发生发展。
（四） p15 、 p16 和 Rb 基因
肿瘤抑制因子p15 INK4a 、p16 INK4a 是细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶CDK的抑制蛋白，胰腺癌细胞可通过等位缺失、启动子甲基化和少部分的基因突变的方式使这两个基因失活而使细胞不断增殖。目前已证实，Ras也能通过MAPK和PI3K通路经由下游的转录因子Ets1和Ets2直接作用于p16 INK4a 启动子，将信号转导至p16 INK4a 而调控细胞周期。
肿瘤的发生发展不仅与细胞过度增殖有关，也与细胞凋亡减少密切相关。凋亡抑制是癌细胞的普遍特征，它能提高细胞的生存能力，逃避免疫监视。
（一）Caspase
Caspase有两类，一类是启动型（initiators），另一类是执行型（executioners）。前者包括Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10，后者包括Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。凋亡一般由内源性和外源性两条信号通路激活并引发。内源性通路由细胞内应激信号激活，主要由线粒体中的细胞色素C介导，导致caspase-9激活；而外源性通路由凋亡受体结合配体激活，如Fas/CD95、TNF-α、肿瘤坏死因子受体（TNFR）、肿瘤坏死因子相关因子受体（TRAIL）、Fas-L/CD95L等，它们都属于肿瘤坏死因子超家族，具有共同的死亡结构域，可以组成死亡信号复合体（DISC），激活Caspase-8，继而激活Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7等，进而引起核碎裂，细胞骨架蛋白分解，最终导致细胞死亡。
胰腺癌细胞中可见Caspase异常表达，Caspase-8活力丧失，可以促使胰腺癌细胞对死亡受体介导的凋亡产生抵抗，与胰腺癌对化疗耐药密切相关。多种调节因子参与Caspase的凋亡过程，如IAPs、NF-κB、PI3K/AKT和p53等。NF-κB和Caspase-9在胰腺癌组织中表达明显高于非肿瘤性胰腺组织，两者在胰腺癌生长、浸润和转移过程中存在协同作用。IAP之一的survivin在胰腺癌组织中高表达，主要通过抑制Caspase-3、Caspase-7的活性而发挥作用，与胰腺癌细胞抵抗凋亡、异常增殖及放疗与化疗耐受等关系密切。
（二）Bcl-2家族
Bcl-2 基因家族及其相关蛋白Bcl-2是研究最早的与凋亡有关的基因，也是目前最受重视的调控细胞凋亡的基因家族。按其对细胞凋亡的作用及同源结构分为3个亚家族：①具有BH1-4保守结构区域，对细胞凋亡起抑制作用，如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等；②具有BH1-3结构区域，对细胞凋亡起促进作用，如Bax、Bad、Bcl-xS等；③只有BH3结构区域，对细胞凋亡起促进作用，如Bid、Bik等。 Bak 基因在受到死亡信号如Fas抗体、TNF等刺激后能诱导肿瘤细胞凋亡。Bcl-2家族异常表达于在胰腺癌细胞中，在其发生发展中起重要作用。Bcl-2和Bcl-xS是受p53依赖性调节的抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白，p53主要通过上调Bax和下调Bcl-2或Bcl-xL等实现其凋亡调节作用，通过他们的相互作用调节着细胞线粒体的通透性，从而影响着下游的促凋亡基因的功能。Bcl-2、Bcl-xL等可能通过抑制细胞自噬导致细胞基因组的不稳定从而诱发肿瘤的发生与发展。
（三）凋亡抑制因子家族
凋亡抑制因子家族（IAPs）是一组在癌细胞中存在并行使凋亡抑制作用的蛋白，包括survivin、NAIP和XIAP等。IAPs能直接抑制Caspase的激活和活化并可以和Caspase活性位点结合从而抑制底物的结合，使Caspase无法切断底物和启动凋亡。IAPs还可以激活JNK1和NF-κB抑制凋亡。XIAP和survivin在胰腺癌组织中高表达，其抗凋亡作用与抑制Caspase-3和Caspase-7活性有关。
（一）核转录因子-κB（NF-κB）
多种参与早期免疫反应和炎症反应的分子受NF-κB的调控，包括TNF-α、IL-1 β 、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、COX2、趋化因子、黏附分子、集落刺激因子等。此外，NF-κB还参与肿瘤坏死因子受体相关因子-1（TRAF-1）、IAP1/IAP2、TNF受体相关因子（TRAF1/TRAF2）、Bcl-2同源体等与细胞凋亡有关分子的调控。研究显示在胰腺癌细胞内活化的NF-κB能促进其拮抗凋亡过程，抑制NF-κB可以提高其对死亡受体介导的凋亡的敏感性。NF-κB是Ras、Notch下游重要的调节因子，上调Ras或者Notch可使NF-κB转录活性增加。NF-κB还与PI3K/AKT通路有关，被PI3K/AKT通路激活的NF-κB具有促进cyclin D1表达的功能，因而能导致细胞周期调节失控，细胞无限增殖和分裂。NF-κB还能调控胰腺癌细胞中IAP的表达，提高caspase-8的抑制因子FLIP的水平，诱导Bcl-2、Bcl-x的表达进而抑制凋亡。
（二）EG-VEGF
内分泌腺性血管内皮因子（EG-VEGF），其基因结构与血管内皮因子（VEGF）有一定程度的相似性，具有较强的促细胞分裂功能。研究表明，胰腺癌组织中EG-VEGF的阳性表达率为95%，而在正常胰腺组织中的阳性表达率为10%。EG-VEGF在胰腺癌细胞中可通过激活Ras-MAPK、PI3K/AKT和JAK-STAT3通路，并上调Mcl-1蛋白的表达发挥抗凋亡作用，该效应可被相应信号通路阻断剂所阻断。
（三）Hedgehog信号通路
Hedgehog（Hh）信号转导通路在胚胎发育的过程中发挥重要作用，控制着细胞的增殖和分化。Hh 通路不仅在消化道胚胎发育形成中发挥重要作用，而且与人类消化道肿瘤及癌前病变有密切关系。Hh 信号通路，主要由信号分子Shh、膜受体patched（Ptc）、smoothened（Smo）、一些中间传递分子和核转录因子Glis 组成。
目前已知Hedgehog信号转导的靶点是基因编码细胞周期调控中cyclin D1、N-myc、p21和Wnt蛋白。在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与PKA及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。Hh Gli通路可以诱导Ptc的转录，形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时，或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录。
研究表明激活Hh信号通路可通过激活PI3K/AKT通路或ERK1/2而增强细胞增殖及存活能力。此外，Hh信号的激活还可通过调控Bcl-2和Bcl-xL的活化而使细胞避免于Caspase-8介导的凋亡。Hh-Gli信号转导通路在胚胎形成发育的过程中参与胰腺的形成，但在正常的胰腺组织中仅轻度表达或者不表达。该信号通路异常在胰腺癌中具有普遍性，100%胰腺癌存在Hh信号通路相关分子的基因突变。胰腺癌的发生及其恶性生物学特性的维持与Hh信号通路的过度激活密切相关，该通路中各成员的过度表达是引起胰腺癌发生的早期及晚期重要的介导因子。有研究显示，用cyclopamine或者其他方式阻断Hedgehog信号通路后，其通路中两个重要基因 Gli2 和 Gli1 及与血管生成密切相关的 Ang-1 和 IGF-1 基因，共4种基因的mRNA表达水平明显下降，可诱导胰腺癌细胞凋亡、阻断细胞分裂，肿瘤生长明显受抑制，并可清除胰腺癌间质、提高药物输送，联合吉西他滨还可以清除肿瘤干细胞，改善胰腺癌患者预后。
胰腺癌是胰腺导管上皮细胞先发展成胰腺上皮瘤病变（PanIN）后进一步发展而来的。对不同时期的PanIN及胰腺癌进行分析，发现随着PanIN向胰腺癌的逐步发展，病变组织中Hh信号通路成员表达水平也急剧上升。Gli转录因子主要通过以下机制直接诱导肿瘤的发生：①诱导G1/S细胞周期调节蛋白的表达从而促进细胞的增殖；②直接诱导抗凋亡因子Bcl-2的表达以抑制凋亡；③直接激活可促进上皮组织向间质转化因子的转录以提高肿瘤的侵袭性。
（四）Wnt/ β -catenin信号通路
经典Wnt通路又称Wnt/ β -catenin信号通路，在生物进化中极为保守，从低等生物果蝇至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性，调节转录辅助因子 β -catenin的稳定性并依赖 β-catenin 基因的表达，其异常激活可促进细胞增殖、抑制细胞分化，导致肿瘤发生。目前至少有6种Wnt蛋白（Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b）被证实可以激活Wnt/ β -catenin信号转导通路。
Wnt/ β -catenin信号转导通路的活化由细胞质中 β -catenin蛋白水平决定。正常情况下，细胞质中 β -catenin由泛素蛋白酶体介导，呈降解状态而维持低水平表达。泛素蛋白酶体是由轴蛋白（Axin）、大肠腺瘤息肉（APC）蛋白、糖原合成激酶3 β （GSK-3 β ）和酪蛋白激酶1 α （CK1 α ）等组成的多蛋白复合物，包括泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。GSK-3 β 除了在Wnt/ β -catenin通路中发挥作用，还参与其他信号转导通路如Hedgehog、Notch等通路。Wnt蛋白与细胞表面基质及其特异性受体卷曲蛋白Fz相互作用，通过磷酸化其下游的散乱蛋白，抑制GSK-3 β 和CK1 α 的活性。
但是，目前对于Wnt蛋白结合Fz/LRP 受体后引起细胞信号转导的机制还不十分清楚。多数学者认为，二者结合后，受体复合物下游蛋白即细胞质散乱蛋白（disheveled，Dv1）被磷酸化，抑制GSK-3 β 和CK1 α 的活性，并通过固定axin蛋白，破坏多蛋白复合物的形成，最终导致非磷酸化 β -catenin在细胞质中聚集，并逃脱 β -TrCP的识别，避免了被降解的过程，进而转位到细胞核，在细胞核内， β -catenin与TCF 形成复合物。当没有 β -catenin存在时，TCF与Groucho相互作用形成复合物抑制转录活性；当 β -catenin存在时，则干扰TCF与Groucho的相互作用，与TCF和其他转录辅助因子如CREB 结合蛋白（CREB binding protein，CBP）共同启动下游靶基因的转录。Wnt/ β -catenin信号转导通路在人类肿瘤的发生、发展中起重要作用，以该通路分子作为抗肿瘤治疗靶点已引起众多肿瘤和药物研究者的极大兴趣，随之研发出越来越多的抗肿瘤药物与策略，这些药物与策略从不同水平阻断Wnt/ β -catenin信号转导通路而发挥抗肿瘤作用。
针对Wnt通路，在临床前瞻性研究工作中发现， β -catenin和cyclin-D1蛋白表达水平与胰腺癌的病理特征有重要联系。深刻理解其调控机制，对于以Wnt/ β -catenin信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物的设计具有重要意义。
（五）JAK/STAT信号通路
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子激活的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。它主要由3个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，由JAK1、JAK2、JAK3和Tyk24个成员组成。目前在哺乳动物中已发现7个STAT家族成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，其中STAT3的激活在胰腺癌细胞增殖和凋亡中起重要作用。迄今为止，已发现该通路涉及40余种细胞因子，包括GM-CSF、GH、EGF、PDGF以及IFN等。这些细胞因子与细胞表面受体结合，诱导受体二聚化，并通过酪氨酸磷酸化作用激活JAK，活化的JAK可使受体的酪氨酸结合位点磷酸化，当细胞受到信号刺激时，SH2 结构域与受体上磷酸化的酪氨酸残基相结合，磷酸化的STAT 从受体上解离下来，然后以同源或异源二聚化、多聚化形式进入核内，与DNA 靶序列特异性结合，调节相应基因表达，完成细胞因子介导的信号转导全过程。有研究发现，阻断STAT3信号传导通路，cyclin A、cyclin B1、Bcl-xL表达水平明显下降，且加强了化疗药物吉西他滨的抗肿瘤作用。
总之，胰腺癌由多种癌相关基因突变及相关信号通路紊乱所致，其发生发展机制复杂。目前的研究已证实多种基因及信号通路参与其中，不同基因及信号通路间存在交叉作用及部分重叠，各个信号通路也并非孤立起作用。
细胞因子又称为细胞素（cytokine，CK），是一类在体液中以极低浓度发挥着生物学作用的物质，由机体活化的免疫细胞及某些非免疫细胞产生、分泌，调节细胞生长及分化，与造血、炎症反应、免疫应答、创伤愈合等生理过程密切相关的高活性多功能小分子蛋白的统称。细胞因子根据产生的细胞类型可分类为：淋巴细胞产生的淋巴因子、单核巨噬细胞产生的单核因子以及非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的细胞因子。目前已知白细胞介素（interleukin，IL），干扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、转化生长因子（transforming growth foctor- β ，TGF- β ）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。细胞因子大多是通过自分泌方式和旁分泌方式短暂性地产生并在局部发挥作用。细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响组成细胞因子网络，可以取得协同效应，甚至可取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。病理状态下，细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因子受体的水平增加等。
细胞因子具有抗肿瘤作用，主要机制为：①细胞因子对肿瘤细胞的直接杀伤作用而不影响正常细胞；②细胞因子作用于肿瘤的血管和营养供应系统；③细胞因子对宿主的肿瘤免疫反应有激发作用。细胞因子的参与在胰腺癌的免疫应答中起重要作用，可通过在体外把细胞因子基因导入受体细胞后再回输机体抑制肿瘤生长，或者将细胞因子基因直接导入体内，产生细胞因子，在肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。细胞因子可通过提高肿瘤免疫原性或者直接刺激免疫效应细胞达到抗肿瘤作用。TNF-α可以促进EGFR表达，增强胰腺癌的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），在胰腺癌肿瘤内注射重组TNF可抑制肿瘤的生长；INF-α能活化和增强自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤活力，联合5-FU治疗能有效提高胰腺癌患者胰十二指肠切除术后的生存率。IL-2基因修复的胰腺癌细胞瘤苗可产生特异性免疫反应，将IL-2、IL-4、IL-12、IL-15和IL-18转染胰腺癌细胞后再种植裸鼠，可明显抑制肿瘤的生长；联合IL-2和γ-干扰素基因可诱导更强的免疫反应来抗肿瘤。用突变Ras肽和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM CSF）联合免疫接种胰腺癌患者，58%患者产生了Ras肽特异性T细胞，且患者的生存期较对照组明显延长。
趋化因子（chemokines）是具有促进细胞迁移至炎症、异物侵入部位的一种小分子细胞因子家族蛋白。趋化因子可通过诱导巨噬细胞和中性粒细胞浸润，激活特异性免疫应答，杀伤肿瘤细胞，达到抑制胰腺癌生长的作用。胰腺癌组织及细胞中具有CC类趋化因子MCP/CCL-2的高表达，CCL-2诱导的单核细胞浸润可抑制胰腺癌细胞增殖，促进胰腺癌细胞凋亡，血清中CCL-2高水平的胰腺癌患者存活率更高。CXCL-12/SDF-1能促进胰腺癌的增殖，多种胰腺癌细胞系高表达其受体CXCR4，CXCR4拮抗剂AMD3100可抑制胰腺癌细胞的增殖。CXCL-8/IL-8、CXCL-1/GROα等ELR-CXC类趋化因子可通过刺激内皮细胞增殖、迁移而促进血管形成。而non-ELR-CXC类趋化因子的作用相反，可抑制肿瘤血管形成。研究表明，胰腺癌细胞通过高表达IL-8诱导新生血管形成以促进胰腺癌的生长及转移，IL-8可被肿瘤局部缺氧微环境诱导的AP-1和NF-κB信号途径上调，阻断该途径可下调IL-8的表达，抑制胰腺癌生长。CXC类趋化因子还可通过诱导MMPs等的表达增强胰腺癌细胞的侵袭能力。
肿瘤微环境与肿瘤发生发展密切相关，而生长因子是肿瘤微环境中的一个重要组成部分，胰腺癌常见的生长因子的改变有成纤维细胞生长因子（FGF）和转化生长因子- β （TGF- β ）、表皮生长因子（EGF）和血小板源生长因子（PDGF）等的高表达，这些生长因子均可促使血管内皮生长因子VEGF的表达上调，具有促进血管生成的作用。
成纤维细胞生长因子（FGF）是第一个被发现的促微血管生成因子。目前已发现有23种FGF，包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF/FGF1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF/FGF2）及角化细胞生长因子（KGF/FGF7）等，它们均对细胞有促有丝分裂、促迁移作用，同时参与细胞分化、组织修复及血管生成等。据报道，aFGF及bFGF在人胰腺癌中的表达为正常组织中的8～11倍，bFGF被认为与肿瘤细胞及内皮细胞的增殖有关并与患者生存期缩短有关。胰腺癌可高表达FGFR和FGF，提示其可通过自分泌或者旁分泌激活FGF相关信号通路导致胰腺癌发生。
转化生长因子- β （transforming growth factor- β ，TGF- β ）是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF- β 超家族。人TGF- β 1、TGF- β 2和TGF- β 3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24。TGF- β 在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，可改变成纤维细胞贴壁生长的特性，使其失去接触抑制及获得在琼脂中生长的能力。一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF- β ，如成骨细胞及肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF- β mRNA。TGF- β 1在早期肿瘤的发生过程中起肿瘤抑制作用，但随着肿瘤进展，肿瘤细胞可摆脱TGF- β 1的抑制，并在晚期作为促进因子刺激肿瘤血管生成、癌细胞扩散、癌细胞外基质合成及抑制免疫等。TGF- β 对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用，其诱导成纤维细胞中 c-sis 基因表达，促进其在软琼脂中生长；而抑制上皮角朊细胞生长与抑制 c-myc 基因表达有关。
TGF- β 在胰腺癌组织中表达成倍增加，尤其是TGF- β 1。胰腺癌中高表达的TGF- β 1可能来源于旁分泌途径，可通过激活Rac1和NF-κB，促使释放IL-6并增加MMP-2的分泌等刺激新生血管形成，调节细胞外基质、促进肿瘤生长和侵袭。而胰腺癌细胞自身丧失了对TGF- β 生长抑制效应的反应，导致无限生长。研究发现约30%的胰腺癌中可检测到 Smad4/DPC4 基因的纯合性缺失，另外22%的胰腺癌中存在失活性点突变，而Smad4/DPC4的出现对TGF- β 的生长抑制效应是必要的。因此，Smad4可能处于TGF- β 信号途径的核心地位，其失活性突变可能是TGF- β 信号途径中断的部分原因。
表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和TGF-α是EGFR的两种主要配体，存在于正常的胰腺腺泡和导管细胞中。在胰腺癌细胞中EGF、TGF-α和EGFR过度表达，能刺激细胞的增殖，阻断EGF的信号转导可以抑制胰腺癌的生长。EGF可通过激活NF-κB的活性诱导MMP-9的表达，促进胰腺癌细胞的侵袭，NFκB抑制物吡咯烷二硫代氨基甲酸盐可以抑制此过程。
胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）是一类多功能细胞增殖调控因子，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。肿瘤细胞可通过自分泌和旁分泌IGF-Ⅰ使IGF-ⅠR激活，再通过激活PI3K，导致AKT磷酸化，使Bad凋亡蛋白112位及136位的丝氨酸磷酸化，而磷酸化的Bad与14-3-3蛋白结合，阻止其与凋亡抑制因子Bcl-xL和Bcl-2结合，诱导Bax同源二聚体的形成，最终抑制细胞凋亡。研究表明，IGF-Ⅰ受体介导的有丝分裂信号传导在胰腺癌发病中发挥作用，抑制IGF-ⅠR可使胰腺癌体积缩小、重量减轻、血管密度减少、细胞增殖减慢和凋亡增加。在胰腺癌中，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR及胰岛素受体底物-Ⅰ（IRS-Ⅰ）都有高表达。
肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）由基质中的间质细胞产生，通过旁分泌方式作用于上皮细胞，是上皮细胞表面由met编码的酪氨酸激酶受体的间质性配体，可影响细胞增殖、分化、移行、血管生成和浸润。HGF和HGF/c-met受体在正常胰腺内表达很低，但显著表达于胰腺癌中。体外实验显示HGF可使人胰腺癌细胞株HGF受体磷酸化而引起细胞运动、生长及浸润性增强，用酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin抑制HGF受体依赖的信号转导可以阻断HGF的促生长效应。
血管生成（angiogenesis）是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新生毛细血管性血管的生成。肿瘤组织生长必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质来维持。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，包括血管内皮基质降解、血管内皮细胞的激活、增殖及移行、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。一方面肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。肿瘤组织的新生血管结构及功能异常，血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用。
多种活性物质可调节肿瘤血管生成，这些促进新血管生成的血管生成因子主要是一大类生长因子或细胞因子类的多肽物质如成纤维细胞生长因子FGFs、血管生成素（angiogenin）、血小板来源的内皮细胞生长因子（PD-ECGF）、TGF、TNF和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。
血管内皮生长因子是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。VEGF与内皮细胞上的两种高亲和力的受体KDR和Flt-1结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成管腔样结构；同时还可增加微血管通透性，促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，表明VEGF与肿瘤血管生成关系密切。与正常胰腺和慢性胰腺炎组织相比，胰腺肿瘤管状上皮细胞VEGF和VEGFR存在过度表达，且VEGFR的表达与肿瘤大小、新生血管数量及局部浸润程度呈正相关。
细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称，包括免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族及钙黏蛋白家族等。血管生成过程中需要血管内皮细胞（EC）与细胞外基质间、血管内皮细胞与血管内皮细胞间及血管内皮细胞与其他周围细胞间的相互作用，而这个过程通过黏附分子完成。整合素在结构上起着连接ECM的各种组分蛋白质与胞内细胞骨架的作用，整合素家族可通过和不同配基结合，介导血管内皮细胞的迁移和黏附，有助于新生血管的成熟和稳定。胰腺癌与正常胰腺组织相比，MMPs的表达明显增加，MMP-2可降解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分，启动内皮细胞的激活和迁移，促进瘤组织内新生血管生成。细胞黏附因子-1（ICAM-1）可产生免疫抑制和降低自然杀伤细胞的杀细胞毒性，有助于肿瘤细胞转移后在激发部位逃避机体免疫系统和自然杀伤细胞的的杀伤，促进肿瘤转移后的血管生成。
血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过度或抑制血管系统使血管退化。内皮抑制素、血管抑制素、基质金属蛋白酶抑制剂、血小板因子-4（PF-4），干扰素-α、白介素13、白介素4、白介素10、纤溶酶原激活因子抑制剂等都能抑制血管形成的过程。内皮抑制素（endostatin，ENS）是一种能特异抑制血管内皮细胞增殖和迁移的蛋白，能引起血管内皮细胞的细胞生长周期阻滞和凋亡，具有抑制VEGF和bFGF等促血管生成因子的生物学作用，还可与基质金属蛋白酶原及整合素 ανβ3 、 ανβ5 结合，抑制内皮细胞及巨噬细胞的迁移、黏附，具有强烈的抑制新生血管形成的能力，是目前已知最强的内源性血管形成抑制因子，在肿瘤血管形成调控中发挥重要作用。
免疫耐受（immunologic tolerance）是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正常免疫应答的现象。正常情况下，人体的免疫系统对肿瘤细胞起着监控作用，一旦发现异常，就会启动免疫应答机制来消灭肿瘤细胞。肿瘤的发生是人体免疫系统监控肿瘤的功能缺失的结果。
参与胰腺癌等肿瘤免疫耐受的机制可能有：①肿瘤分泌大量的免疫抑制因子如TGF- β 、VEGF、IL-10等抑制免疫细胞如树突细胞、T细胞、NK细胞的功能，导致肿瘤的免疫耐受；②肿瘤通过其MHC-1类分子的表达下降或缺失，致使T细胞不能识别并攻击肿瘤细胞，导致肿瘤免疫耐受；③某些黏附分子如B7家族成员在T细胞激活中起辅助刺激作用，肿瘤细胞中这类分子表达降低，使T细胞缺乏共刺激信号而不能被激活；④FAS与FASL结合形成二聚体启动凋亡信号的传递，导致表达FAS的细胞凋亡。恶性肿瘤中，FAS表达下调或丢失使肿瘤组织逃避免疫监视或使FAS/FASL系统对其清除作用减低；另一方面恶性肿瘤高表达FASL，当活性的免疫细胞与之接触后，免疫细胞上FAS与恶性肿瘤上FASL结合导致这些活化的免疫细胞的凋亡，使肿瘤细胞逃避免疫攻击；⑤CD4 + CD25 + 调节性T细胞可通过分泌细胞因子（IL-10、TGF- β ）或以细胞-细胞接触依赖方式发挥抑制作用，维持肿瘤的免疫耐受；⑥肿瘤细胞表达T细胞的代谢活性酶如IDO、精氨酸酶等来降解局部微环境中色氨酸或精氨酸等来抑制效应T细胞的增殖；⑦肿瘤细胞可表达高水平的唾液酸粘多糖或表达纤凝激活系统，使得肿瘤细胞表面的抗原被掩蔽，不被免疫细胞识别和杀伤。研究发现，肿瘤患者体内T细胞的CTLA-4表达很强，抑制了T细胞的免疫应答能力，造成肿瘤患者免疫耐受。而CTLA-4抗体可以消除这种免疫耐受，达到治疗肿瘤目的。PD-1是T细胞表面的一种蛋白质受体，在PD-1L刺激下能引起T细胞的凋亡，减少激活的T细胞数目，保持免疫反应的平衡，避免免疫过度反应。而当肿瘤细胞表面表达PD-1L，可识别T细胞并与之结合进而杀伤该T细胞，造成肿瘤逃避免疫监督，使肿瘤患者的免疫系统处于免疫耐受状态。研究发现，利用PD-1抗体或PD-1L抗体来封闭PD-1或PD-1L，可以阻断T细胞的凋亡，即打破肿瘤患者的免疫耐受状态，激活其免疫系统，达到治疗肿瘤的目的。
胰腺癌细胞膜上大量MHC-Ⅰ类链相关分子（MIC）脱落形成血清的可溶性MHC-Ⅰ类链相关分子（sMIC），sMIC封闭NK细胞上的NKG2D受体，降低NK细胞的杀伤活性，诱发胰腺癌细胞的免疫耐受，利于胰腺癌的发生发展。江华等分析胰腺癌组织标本发现 FAS 基因在胰腺癌中低表达，提示在胰腺癌的分化过程中可能获得了逃逸FAS/FASL介导的凋亡功能。胰腺癌组织中高表达TGF- β ，而TGF- β 是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制因子，可通过自分泌或者旁分泌途径抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中浸润，抑制肿瘤细胞表面靶细胞识别抗原的表达，诱导肿瘤细胞表面HLA-1类分子、B7-1、细胞间黏附分子的低表达或不表达；抑制多种免疫细胞的增殖、分化、活化；封闭由细胞因子启动的细胞通路。
胰腺癌的发生、发展是一个极其复杂的过程，是癌基因、抑癌基因、端粒酶等共同作用的结果。在胰腺癌发病机制的研究中仍存在以下问题需要思考：①大部分胰腺癌发病机制的研究是基于被切除的胰腺癌标本，这对于早期胰腺癌分子结构改变的了解就相对较少，所以对早期胰腺癌的深入研究是今后的首要任务，可能对全面认识胰腺癌的发病机制有很大帮助。②目前开展的很多研究还是基于一些已知的基因，说明对胰腺癌发病机制的研究还很有限，新基因包括非编码RNA的发现将开创新一轮对胰腺癌发病机制的研究。③迄今为止，国内外对胰腺癌信号转导通路进行的绝大部分研究都仅仅针对通路异常发生的某一环节，局限于单个通路，未涉及胰腺癌多通路的研究。而胰腺癌的发生是一个多因素过程，针对单靶点研究制定的治疗策略难免会顾此失彼，很难发挥全局性的效应。如果以多通路发生的几个环节为靶点，那么将有可能从整体上调节肿瘤细胞生长、凋亡、分化、免疫等，这可能为胰腺癌靶向治疗的实际应用提供可操作的理论依据，具有重要的价值。
（张世能 庄燕妍）
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