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（一）流行病学
吸烟是人体多种疾病的危险因素，WHO于2002年将吸烟列为可防可治的5种慢性病行为危险因素之首。20世纪全世界共有1亿人死于吸烟，据WHO估计，21世纪，全球将有10亿人死于吸烟及其相关疾病。2010年，中国疾病预防控制中心开展了一项纳入98526名调查对象的关于吸烟现状的流行病学研究，结果提示，吸烟者中，男性多于女性，城市多于农村，平均年龄为46.5岁。调查人群吸烟率为26.4%，18岁以上居民吸烟率为28.3%，城市、农村无差异。2010年我国成年男性吸烟率为53.3%。吸烟者的戒烟意图随着年龄增长呈下降趋势。2010年进行的全球成人烟草调查（GATS）中国部分的调查结果显示，我国15岁以上男性吸烟率为52.9%，男性吸烟者戒烟率和成功戒烟率分别为16.5%和11.7%。受教育程度低和无须从事特殊职业者更易成为烟民。
（二）吸烟的方式
吸烟的方式主要为吸香烟，其他方式还包括烟斗、雪茄以及无烟烟草（smokeless tabacco）。在美国，吸食无烟烟草的主要方式为口用鼻烟（oral snuff）和咀嚼烟草（chewing tabacco），而在英国则以口用鼻烟为主。瑞典男子广泛吸食口用鼻烟。
（三）烟草的有害成分
烟草的烟雾是一种飞沫气溶胶（颗粒状），内含水分、烟碱、其他生物碱以及焦油。烟雾中含有几千种化学物质，其中很多成分都对人有致病性。其中，以颗粒出现的毒性化学物质主要是烟碱、苯并吡和其他多环烃、N-亚硝基去甲烟碱、 β -萘酸、钚-210、镉、镍、砷、铅等。在这些毒性成分中，有很多致癌物质，比如：N-亚硝胺、多环芳烃、有苯基嘌呤（也称苯并芘）、 β -萘胺、甲基荧和芳香胺等。雪茄和无烟烟草与香烟相比具有相同的毒性、刺激性以及致癌作用。另外还有咀嚼烟草的过滤嘴中的放射性元素钚-210。
（四）烟瘾
香烟的主要成分尼古丁是一种具有很高成瘾性的物质，烟瘾是指对烟草的强迫性应用，并由此产生的危害个人及社会的后果。了解烟瘾的本质，有助于采取有效的戒烟措施。烟雾中的烟碱很快就会进入肺循环中，并快速进入脑，作用于烟胆碱能受体，产生欣快感。无烟烟草吸收较慢，故其药物学作用也较小。长期吸烟，脑中烟胆碱能受体就会增多，从而发生依赖性。长期吸烟后，如无烟可吸或者仅仅是停烟数小时，就会出现戒断症状，表现为焦虑、激惹、注意力难以集中、饥饿、睡眠不宁，严重的还会出现精神抑郁等表现。
胰腺癌是一种恶性程度极高的恶性肿瘤，其每年的发病患者数和死亡人数接近。胰腺癌每年的新发病例数约占全美恶性肿瘤发病病例数的2.8%，而死亡病例数约占全球恶性肿瘤的7%。亚洲国家特别是中国虽然并不是胰腺癌的高发区域，但是随着经济水平的提高和世界各国交流的深化，人民的饮食方式与生活方式与越来越接近欧美，故而近年来胰腺癌的发病率逐年上升。胰腺癌总体的5年生存率＜5%。近20年来，随着胰腺癌的外科技术、围手术期处理水平、术后处理水平的不断提高，在某些高水平胰腺外科中心接受根治性手术的患者远期生存率提高到了12%～40%。
传统认为，胰腺癌的危险因素/病因包括：老化、明确的家族遗传史、吸烟（包括吸食香烟、雪茄、烟斗、二手烟、环境中烟草暴露）、肥胖、新发糖尿病、胰腺炎、黑色人种、其他特定职业暴露和工业暴露等。目前，一些新的可疑危险因素、病因正在研究中，包括：HIV感染、ABO血型（A型血）、乙肝病毒感染、幽门螺旋杆菌感染等。也有一些可疑病因，比如咖啡、轻中度的饮酒，已经被反复研究并被证实与胰腺癌的发生、发展并无明确关系。
本章节将就吸烟以及吸烟与胰腺癌的关系作重点论述。
（一）吸烟是研究最广泛的胰腺癌环境危险因素
大量研究结果证实和确定了吸烟为胰腺癌的病因。由吸烟导致的胰腺癌的比例（也称为归因危险度）接近25%～35%。2008年，Schenk M等人的一篇纳入83个关于吸食香烟和胰腺癌的流行病学研究的Meta结果提示，现在或者既往有病史的患者相对没有吸烟病史的患者，其胰腺癌的相对危险度（RR）为1.74。而现在或者既往有吸食烟斗或者雪茄病史患者，患胰腺癌的相对危险度（RR）虽然相对于香烟略低，但是仍然高达1.47。吸烟后戒烟10年的人患胰腺癌的相对危险度为1.48。同时，吸烟与其他危险因素/病因具有协同作用。如果有胰腺癌的家族史，同时有既往的吸烟历史，那么其患胰腺癌的相对危险度则提高到了正常人的2倍。如果一级亲属有胰腺癌，并且现在仍在吸烟，那么其患胰腺癌的相对危险度则高达8.23。
（二）吸烟与发生胰腺癌的相对危险度呈剂量效应关系
一项2012年的临床研究表明，每天吸烟小于15根的人相对于不吸烟者，其患胰腺癌的RR值为1.60；每天吸烟量介于15～25根的人相对于不吸烟者，其患胰腺癌的RR值为2.30；而每天吸烟量大于25根者相对于不吸烟者，其患胰腺癌的RR值则提高至3.03。
（三）环境性吸烟（ETS）
环境性吸烟指的是被动吸烟或吸二手烟。有研究证实，在环境性吸烟中的暴露与胰腺癌的发展存在明显的相关性，并且呈剂量效应关系。环境吸烟的烟雾主要来自于点燃的香烟或者雪茄，或者是吸烟者上一次吸入之后呼出的烟草烟雾，包括85%的侧流烟和15%的主流烟。当主流烟气吸入后，会在肺内停留数秒钟，在这期间，尼古丁、碳氧化物、颗粒状物质会在呼出之前吸收；侧流烟气则是由燃烧的香烟或者雪茄产生的，由于其燃烧的温度较低，并且是不完全燃烧，因此比主流烟气存在更高水平的致癌物质。国际癌症研究学会将含有43种致癌物质的环境性吸烟烟雾（ETS）列为A类致癌物质。疾病预防控制中心通过检测血液中的残留ETS的量，发现其半衰期为48～96h，并得出88%的成年人暴露在ETS中。2020美国国家健康议程的目标就是将不吸烟的儿童、青少年以及成年人暴露在ETS中的比例在现有水平的基础上减少10%。McGhee等人随机抽样了中国香港的14325个家庭，以预测被动吸烟的流行程度。结果提示，在1961个不吸烟的全职工人中，47.5%的人在公共场所暴露于二手烟中，而只有26%的人在家受到二手烟的暴露。在工作中暴露于二手烟与很多因素有关，比如年轻、男性、低受教育程度、低收入等。在这些暴露于工作场所的二手烟的人群中，有37%的人在接下来的2周内因为呼吸系统疾病而就医。
一系列的临床研究也表明，ETS与胰腺癌的发生、发展都存在正相关关系。下面摘录了2项大宗研究结果。一项来自国家家族性胰腺疾病中心的回顾性观察研究，纳入了1258例胰腺癌患者，结果表明，在小于21岁以及21～41岁的患者中，相对于没有暴露在ETS中的患者，暴露于ETS的患者的发病年龄明显提前。而来自欧洲的一项大宗队列研究则表明，在儿童时期日常暴露于ETS的人发生胰腺癌的概率是未暴露于ETS的人的2倍。
（四）烟草中致癌成分到达并作用于胰腺的可能机制
主要机制包括：①吸烟促使烟草特异性N-亚硝酸盐分泌到胆管，随后反流入胰管并作用于胰腺；②烟草特异性N-亚硝酸盐对器官的特异性作用可随血液流入胰腺；③吸烟增加血脂水平，促发胰腺癌。目前，对于上述机制，主流观点则认为吸烟引发胰腺癌的主要机制是通过血流而不是十二指肠或者胆管反流到达胰腺。这些致癌物质会和人体DNA结合，并形成聚合物，当DNA没有及时修复时，就会在基因表达的过程中引发突变，同时吸烟可导致细胞甲基化水平低而致癌。Stlozenberg等人的研究证实，保持足够多的叶酸和吡哆醛浓度，可减少吸烟相关的胰腺癌的危险性。
（一）烟草特异性亚硝酸胺类物质与胰腺癌
亚硝酸胺类属于吸烟相关致癌物质中最重要的一类物质，它是在烟草吸收的过程中由尼古丁经过亚硝化作用产生，内生于哺乳动物。烟草特异性亚硝酸胺仅仅在烟草中发现（也许还存在于其他含有尼古丁的产品当中），因此，它们不仅存在于有烟烟草中，还存在于无烟烟草中，其在美国产的无烟烟草产品和瑞士产的经过巴斯德消毒法的鼻烟产品中含量较少。在所有的烟草特异性亚硝酸胺类中，4-甲基亚硝氨基-1-（3-吡啶基）-丁酮（以下简称NNK）和N’-亚硝基去甲基尼古丁（以下简称NNN）普遍被认为是最强的致癌物，且都被国际癌症研究中心评定为A级致癌物。自从在动物实验模型中被证实具有致胰腺癌作用以来，NNK就被认为是一种强力促癌剂。NNK的主要代谢产物NNAL［4-甲基亚硝氨基-1-（3-吡啶基）-丁醇］是一种强力的动物致癌物，同时也被认为是一种潜在的人致癌物。在动物实验中，NNK或者NNAL处理过的小鼠和仓鼠都曾诱导出胰腺肿瘤。
（二）NNK的多重作用
NNK是一种酶促代谢产物，催化它的酶包括细胞色素酶P450、环氧化酶、脂肪氧化酶等。这些代谢产物可以与DNA形成化合物，比如O6-methylguanine（O6-甲基鸟嘌呤）和pyridyloxobutyl，O6-methylguanine会引起基因激活为点突变，比如 K-ras 基因。对于 K-ras 基因，存在两方面的意见，Schuller HM等一方认为吸烟引起其突变最终导致胰腺癌；而以Porta M等为代表的一方的结论正好相反，他们认为，吸烟会引起胰腺癌，但是不是通过 K-ras 而是通过其他的机制；一个折中的观点认为，如果与 K-ras 基因有关，那么吸烟通过 K-ras 起作用是一个很早期的事件。这个问题有待进一步的研究给出定论。
此外，Schuller HM等研究证实NNK可以通过胎盘对胎儿起作用。在他的实验当中，在仓鼠生产前的1天用NNK饲喂，结果发现65%的子代在一年内患胰腺癌。这个结果在一些病例对照研究也得到了间接的肯定。
NNK还是一种肾上腺素能受体激动剂，可以刺激多种细胞分泌花生四烯酸（简称AA）。AA具有促有丝分裂、促DNA合成和促进细胞增殖的作用。而且脂肪会引起AA的释放增加。Schuller HM和Zyromski NJ等的动物实验已经证实高饱和脂肪酸饮食的小鼠更易患胰腺癌，且肿瘤的恶性程度更高，并且其和NNK具有协同促进作用。该结果在临床病例资料中也得到了证实。Li等的一项医院病例对照研究结果显示，在胰腺癌患者当中吸烟者占21.3%而不吸烟者仅仅只有10%左右，并且肥胖者恶性程度更高。
除此之外，环氧化酶-2（COX-2）和脂肪氧化酶（LOX）也被发现在胰腺癌中高表达。而具有COX和LOX抑制剂作用的非甾体抗炎药（NSAID），比如阿司匹林和布洛芬则能显著减少通过NNK处理过的仓鼠患胰腺癌的风险。
（三）多环芳烃（以下简称PAH）与胰腺癌
PAH存在于污染的大气层、某些食物以及烟草当中。PAH是由于有机物的不完全燃烧产生的，包括木材、煤炭、柴油、烟草。炭烤食物中也有PAH。PAH普遍存在于自然界中，这使得学者很有必要深入地研究其与胰腺癌的关系。烟草当中含量最丰富的PAH是甲基化蒽和菲烷。最近的研究显示，PAH中的甲基化蒽会促进花生四烯酸（AA）的释放，这和NNK的作用类似。在胰腺癌细胞系中，PAH会抑制细胞间的缝隙连接，同时增强细胞内有丝分裂，这极大地证明和支持了PAH和亚硝酸胺在促胰腺癌过程中的起始作用。
（四）吸烟与DNA修复的基因多态性
最近一个与胰腺癌相关的吸烟和DNA修复基因单核苷酸基因多态性的研究表明，吸烟者或者存在XRCC1、XPD/ERCC2和XRCC3等的等位基因被修复的人其患胰腺癌的风险提高。这些类似的研究有很多，他们的结果都表明吸烟具有破坏DNA的潜能，并且吸烟很可能是胰腺癌发生的一个很早期的生物学事件。
（五）吸烟的促炎症作用与胰腺癌
众所周知，吸烟会促进胰腺的炎症。Wittel UA等的小鼠动物实验表明长期暴露在烟雾中的小鼠会发生明显的炎症性改变以及胰腺组织的形态学损伤（包括纤维化、瘢痕、免疫细胞浸润、胰蛋白酶原/胰凝乳蛋白酶原基因的表达改变以及促进胰腺的自我消化）。胰腺组织的炎症以及级联放大效应会促使现有癌症细胞的恶化。除此之外，烟草烟雾本身含有大量的氧自由基，会引起脂类的过氧化反应，比如DNA的断裂和解螺旋等等。
吸烟引起胰腺癌的机制极其复杂，还有很多问题存在争议，尚待解决。除了上述的主要机制之外，还有一些其他机制，比如丙烯酰胺、苯乙烯、甲醛、镉等等在胰腺癌发生、发展中的作用，以及吸烟引发胰腺慢性炎症在胰腺癌发生中的作用，因为尚待研究，并未作详细阐述。
（周泉波 叶啸）
胰腺癌是恶性程度极高的一种消化道肿瘤，因其早期诊断困难，胰腺癌侵袭迁移能力强，对目前治疗方案抵抗等导致胰腺癌患者预后极差，因此如何早期诊断胰腺癌成为胰腺癌研究的关键。本文主要阐述胰腺癌与糖尿病之间的流行病学、临床与实验证据，以求为进一步探索以新发糖尿病来早期诊断胰腺癌的可能性。
胰腺癌是肿瘤患者死亡的第4大死因。因其恶性程度高，治疗效果差，因此其发病率与死亡率几乎相等（约40000人/年）。而目前胰腺癌的治疗手段主要为手术治疗，然而，诊断为胰腺癌的患者能够手术治疗的仅占15%，超过85%的患者诊断胰腺癌时已经失去手术治疗的机会。不能通过手术治疗的胰腺癌患者的5年生存率＜5%，如果不采取治疗，生存时间为4～6个月。能手术切除的胰腺癌患者的5年生存率为10%～20%；而肿瘤直径＜20mm的患者，5年生存率为30%～60%；肿瘤直径＜10mm的患者，5年生存率可超过75%。因此，胰腺癌的研究关键在于如何早期诊断与早期预防。
胰腺癌相关新发糖尿病的临床特点多见于老年患者，男多于女，常为轻度至中度2型糖尿病。大多患者早期表现不明显，特异性不高，常表现为上腹胀痛、纳差、体重减轻，少数患者可表现为腰背痛，半数患者可有黄疸。由于这些症状都不具有特异性，而且出现的时间一般为胰腺癌发展后期，因此依靠临床症状来早期诊断胰腺癌并不可行。
目前，越来越多的流行病学、临床及实验证据证明胰腺癌与糖尿病间存在双向关系。糖尿病特别是胰腺癌相关新发糖尿病目前受到越来越多的注意。早在1833年，Bright R教授研究团队已经发现胰腺癌与糖尿病之间存在联系。在1958年，在梅奥诊所开展了首次针对糖尿病与胰腺癌的临床研究。目前证据表明，60%以上胰腺癌患者有糖尿病或者糖耐量异常，而且胰腺癌患者的糖尿病或者糖耐量异常多数为新发。在一项纳入765位胰腺癌患者及1865位正常对照的回顾性研究中，发现诊断糖尿病后36～48个月是患上胰腺癌的高峰期，其中36～24个月、12～24个月、0～12个月的患癌率明显递增。因此，胰腺癌相关的糖尿病可能最早出现在胰腺癌诊断之前2～3年。荟萃分析表明，Everhart等对1975—1994年文献数据作meta分析发现，糖尿病患者患胰腺癌合并RR值为2.1（95% CI ：1.6～2.8），9个队列研究的RR值（2.6，95% CI ：1.6～4.1）比11个病例对照研究RR值（1.8，95% CI ：1.2～3.2）有更高的趋势，提示在长期持续性的糖尿病患者中胰腺癌发生的危险性增加。Huxley综述了截止到2005年的文献，结果显示糖尿病患者患胰腺癌的危险率比一般人高2倍左右，然而新发糖尿病（病程小于3年）的患者患胰腺癌的危险率进一步升高到4～7倍。Ben综述了到2011年的所有队列研究的结果，显示新发糖尿病（病程小于1年）的患者患胰腺癌的危险率为5.4（95% CI ：3.5～8.3），然而危险率随着糖尿病病程延长逐渐下降，病程大于5年的糖尿病患者患胰腺癌的危险率下降到1.5倍。因此，胰腺癌相关糖尿病有可能参与了胰腺癌的发展或者胰腺癌相关糖尿病是胰腺癌的一个早期临床表现。目前糖尿病的诊断临床上简单易行，为大规模筛查胰腺癌相关糖尿病提供了必要的技术。然而，胰腺癌相关糖尿病缺乏特异性指标，也就是说，医生无法区分患者的糖尿病究竟是传统类型的2型糖尿病还是胰腺癌相关糖尿病。
胰腺癌与胰腺癌相关糖尿病之间的关系密切，目前证据表明胰腺癌能够破坏胰岛组织。Gullo团队进行的一项纳入720例胰腺癌患者的多中心研究，发现56.1%患者在诊断胰腺癌前的2年内确诊为糖尿病，而最近2年内的糖尿病的发病率（56.0%）明显高于对照组（13.3%），因此作者认为胰腺癌使胰岛组织受到破坏或对胰岛素的周围抵抗导致了糖尿病的发生。胰腺癌患者的胰岛素水平比正常对照高，提示了胰腺癌患者有胰岛素抵抗的发生。同时，胰腺癌诊断之后，有糖尿病的胰腺癌患者糖尿病症状加重。经过手术切除胰腺癌后，大多数胰腺癌患者的糖尿病症状得到明显好转。体内与体外实验证明，胰腺癌细胞培养的上清可以导致肝细胞、成肌细胞的胰岛素抵抗以及 β 细胞功能紊乱。然而，胰腺癌导致糖尿病的具体机制尚未明确。在最早研究胰腺癌如何导致 β 细胞功能失调的过程中，人们发现amylin和S-100A8蛋白N端肽链能够在体外引起胰岛素抵抗。梅奥诊所与安德森癌症中心一项联合研究中，发现胰腺癌分泌的肾上腺髓质素可以明显抑制体内和体外 β 细胞胰岛素的释放。该研究同时发现，胰腺癌患者的血浆里的肾上腺髓质素的水平明显比传统2型糖尿病患者及正常人的水平高，而新发糖尿病的胰腺癌患者，肾上腺髓质素的水平是最高的。该研究进一步研究发现，肾上腺髓质素在大多数胰腺癌组织中高表达。另一个团队研究也发现类似情况，在缺氧以及营养不足的情况下，胰腺癌细胞会高分泌肾上腺髓质素，通过 β 细胞表面的受体直接作用于 β 细胞，抑制胰岛素的释放。胰腺肿瘤组织释放细胞因子所引起的胰岛素释放异常也引起了广泛的关注：如白介素1和肿瘤坏死因子，前者对细胞产生细胞毒作用，而后者在高浓度下抑制胰岛素释放。Cerosimo等也认为诱导外周胰岛素抵抗的某些肿瘤介导的细胞因子可能是胰腺癌患者糖尿病的发生原因；Syrigos等对36例新诊断的胰腺癌患者进行了抗胰岛素抗体（0AA）和抗胰岛细胞抗体（0"A）检测，发现57%的患者0"A阳性，48%的患者0AA阳性，与1型糖尿病相似，认为胰腺癌患者0"A和0AA的产生是由于肿瘤细胞导致机体免疫调节紊乱或在胰腺癌组织表达的抗原触发了这些自身抗体的产生，因此认为在胰腺癌患者中糖尿病的高发生率是由于这些自身抗体的作用所致。
除了胰腺癌可以引起 β 细胞的功能紊乱，同时胰腺癌可以通过引起胰岛素抵抗引起糖尿病。证据表明，胰腺癌患者骨骼肌的糖原合成与降解和正常人或者传统的2型糖尿病明显不同。自1990年以来，科学家一直在努力寻找胰腺癌分泌的可以引起患者胰岛素抵抗的产物。其中胰岛淀粉样蛋白聚肽受到大家的关注。正常情况下， β 细胞分泌胰岛淀粉样蛋白聚肽，胰腺癌细胞可以促进 β 细胞分泌胰岛淀粉样蛋白聚肽增加，导致在胰腺癌患者血清中的胰岛淀粉样蛋白聚肽的水平明显比其他癌症患者、糖尿病患者和正常人高。然而，在后续深入研究中发现，胰岛淀粉样蛋白聚肽并不能作为区分传统2型糖尿病与胰腺癌相关糖尿病的依据。
胰腺癌虽然目前有标准的手术与化疗方式，但是预后仍旧不理想。早期诊断胰腺癌是改善预后、改善胰腺癌治疗的很有前景的方法。值得注意的是，1%的新发糖尿病（病程小于3年）的患者患胰腺癌，然而传统的2型糖尿病发病率至少是胰腺癌相关糖尿病的100倍。因此，如何在众多传统2型糖尿病中筛选出胰腺癌相关糖尿病成为利用新发糖尿病来早期诊断胰腺癌的瓶颈。传统新发的2型糖尿病诊断时多伴有代谢综合征、体重增加以及糖尿病的家族史。而诊断胰腺癌相关糖尿病时，体重减轻，并没有出现代谢综合征或者糖尿病的家族史。糖尿病诊断前出现体重减轻有可能是区分这两种糖尿病的方法。而体重变化受到多个因素影响，因此依靠体重改变来区分这两种糖尿病可行性不高。尽管科学家发现相当多的因素（比如胰岛淀粉样蛋白聚肽、肾上腺髓质素）在胰腺癌中异常表达，然而这些实验室证据尚缺乏进一步的临床证据。胰腺癌相关糖尿病为早期诊断胰腺癌提供线索，但目前为止学者尚未能充分利用这个线索早期诊断胰腺癌，因此，学者需要更加努力在胰腺癌相关糖尿病中发现敏感性、特异性更高的指标。
（陈汝福 周泉波 余敏）
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是指胰腺腺泡和胰管慢性进行性炎症、破坏和纤维化的病理过程，常伴有钙化、假性囊肿及胰岛细胞减少或萎缩。临床上有慢性复发性胰腺炎和慢性持续性胰腺炎2种类型。主要表现为反复发作或持续性腹痛、消瘦、腹泻或脂肪泻，后期可出现腹部囊性包块、黄疸和糖尿病等。CP是一种世界范围内的常见病，由于病因复杂，对其确切发病机制尚不十分清楚，目前尚无特异的诊断方法和有效的治疗措施。CP是胰腺癌独立的危险因素，与胰腺癌关系密切，其恶性转化的机制未明，对高危患者进行随访监测是早期诊断胰腺癌的重要手段。
目前关于CP临床流行病学的研究数量很少，这可能是因为早期确诊CP有一定难度。有关资料表明，CP呈非规律性分布于世界各地，且发病率的地区差异极大。波兰、德国等国家曾报道CP的临床流行病学研究结果，发病率从0.16/10万～6.4/10万不等；美国CP发病率从1940年的1.9/10万上升到1969年的3.5/10万。日本1994年进行的全国范围普查发现CP患病率和发病率分别为28/10万和5.4/10万人，但近年已上升到45.4/10万人和14.5/10万人。英国1989—1990年与1999—2000年间住院人数中，CP患者数量增加1倍以上。从世界范围看，CP的发病率呈上升趋势，但由乙醇诱导的比例似乎逐渐下降。尽管各国学者报道的CP发病率存在明显地区差异，但由于诊断手段各国有别，缺乏统一的诊断标准，因此难以比较各国CP的临床流行病学调查结果。我国目前尚无较完整的大规模CP临床流行病学资料，但有迹象表明，发病率亦在逐年增加中。赵玉沛等报道1993—2001年共收治CP患者262例，占同期住院总人数的0.63%，可见本病并不少见。
（一）胆道系统疾病
在胆道系统疾病是否为CP 的主要病因这一问题上，我国学者与西方学者一直存在分歧。传统观点认为，我国胆道系统疾病为CP 最主要的病因，其次为慢性乙醇中毒。引起CP 的胆道疾病包括胆石病、胆囊炎、胆道蛔虫症及Oddi 括约肌痉挛或功能障碍等。胆源性CP的致病机制尚不是很清楚，可能的机制为：在上述疾病发生过程中，胆道结石或炎症导致胆总管开口部或胆胰管交界处及其远端狭窄或梗阻，继而胰管内压力增高及胆汁反流进入胰腺。两者单一或综合作用可通过不同途径引起胰腺内小导管及胰腺腺泡组织坏死损伤。继发于胰腺组织损伤后的组织修复过程将引起胰管扭曲变形、胰腺实质纤维化，最终导致CP。
（二）慢性乙醇中毒
慢性乙醇中毒是西方国家和日本CP的主要病因和危险因素。最近，曹家月等对中国人民解放军第451 医院近20 多年收治的400 例CP 患者进行病因分析，结果显示CP 患者中合并胆道系统疾病和饮酒史的分别占40.05%和38.00%。2007 年全国多中心慢性胰腺炎流行病学调查提示，长期过量饮酒、胆道疾病为CP 的主要病因，分别占35.4%、33.9%，说明在我国乙醇因素所致CP 已经占有重要部分。目前对乙醇性CP 的发病机制研究较多。众所周知，长期饮酒与CP 关系密切。然而，过度饮酒者患CP 的不足10%。因此，乙醇单独作用还是与其他因素共同作用，具有直接毒性还是通过间接方式导致CP 至今尚不清楚。目前认为乙醇导致CP 主要是通过代谢产物的毒性作用、氧化应激等途径发生。但是，并不是所有的酗酒者均发生乙醇性CP，说明乙醇并不是独立引起乙醇性慢性胰腺炎发生的唯一因素。研究显示，高脂、高蛋白饮食的饮酒者容易发生CP。此外，参与乙醇代谢的CYP2E1 基因多态性与乙醇性CP 发生相关，动物模型研究提示小剂量乙醇诱导CYP2E1而增加了同时作用于动物的其他化学物质的毒性。由此可见，慢性乙醇中毒诱发CP 是一个复杂的病理发生过程，任何一个单一的途径都不能充分解释其病程特点。
（三）遗传因素
遗传性胰腺炎较为少见。1996 年，Whitcomb等开创性地发现了遗传性胰腺炎患者7 号染色体长臂阳离子胰蛋白酶原基因突变，这证实了长期以来认为遗传性胰腺炎是基因缺陷结果的理论。阳离子胰蛋白酶原又称丝氨酸蛋白水解酶1（serine protease 1，PRSS1），是胰腺合成的最多的分泌蛋白。其最常见的基因位点变异是3 号外显子第122 个氨基酸残基组氨酸代替了精氨酸（R122H），其他突变位点还包括28delTCC、16V、22G、23R 和N29I。这些基因突变可致胰腺实质内胰蛋白酶活性增加并引起胰腺自身消化和炎症反应。
（四）自身免疫因素
自身免疫性胰腺炎在临床上较少见且多伴有其他自身免疫性疾病，如原发性胆汁性肝硬化、炎症性肠病等，也可单独胰腺受累。其特征为高丙种球蛋白血症、IgG 增高，自身抗体阳性（包括抗核抗体、抗线粒体抗体、抗乳铁蛋白抗体和抗碳酸脱水酶抗体），激素治疗有效。免疫因素不仅能引起胰腺组织慢性、迁延性炎症，还可诱发胰腺急性炎症反应，但确切机制尚不清楚。据推测可能由于自身免疫异常，机体对胰腺组织特异性抗原（包括胰腺导管上皮靶抗原碳酸脱水酶）产生体液免疫及细胞免疫反应，从而引起胰腺组织慢性炎症和纤维化。幽门螺旋杆菌（Hp）是公认的胃溃疡的致病因子，近来发现Hp可能通过分子模拟宿主结构引发自身免疫反应，而在自身免疫性胰腺炎的发生和发展中起到一定作用。
（五）热带性胰腺炎
热带性胰腺炎主要发生在发展中国家，如亚洲、非洲和中美洲，好发于年轻患者，易发生糖尿病和巨大结石。热带性胰腺炎的病因和发病机制至今尚不清楚，其发病可能与饮食因素与严重的营养不良有关。因为在热带性胰腺炎流行区广泛食用木薯，其碱性代谢产物具有毒性，可能损伤胰腺而诱发胰腺炎。有人认为营养不良是一个可能原因，因为蛋白质热量不足会引起胰腺萎缩。然而，营养不良亦可能是慢性胰腺炎的结果而不是其原因。微量元素缺乏也可引起慢性胰腺炎。最近，有关热带性胰腺炎的遗传基础的研究越来越多，并认为遗传因素在其发生过程中有重要作用。
（六）特发性胰腺炎
一部分CP 患者无明确的病因，称为特发性CP，但是通过相关特殊检查，有部分特发性胰腺炎仍可以找到确切的病因，随着医学诊断技术的不断进步，将有更多的特发性胰腺炎患者有望找到病因。研究发现，特发性CP 潜在的病因主要包括胆系微结石、Oddi 括约肌运动功能障碍、胰腺分裂征等。如上所述，很多因素参与CP 的发生发展。然而，很多CP 患者的病因并不清楚。有研究认为，大多被广泛接受的病因只能被视为危险因素，因为大多数受此类因素影响的个体并不发生胰腺炎。TIGAR-O 分类标准提出了危险调节因子的概念，而不是病因，其在CP 患者的疾病发生中相互作用、相互影响。在TIGAR-O 分类标准中，这些危险调节因子中任何一个都使个体易患慢性胰腺炎，通过不同的机制发挥作用。
（七）慢性胰腺炎发病的相关假说
很多学者对慢性胰腺炎的发病机制提出了假说。Bordalo 和Noronha 等认为胰腺分泌异常是继发于形态学改变的，而胰腺的形态学改变则是乙醇及其代谢产物作用的结果。Klöppel 和Maillet 认为急性胰腺炎和慢性胰腺炎存在一系列演变过程。开始是间质脂肪坏死、出血，逐渐形成叶周纤维化，叶周纤维化反过来使叶内胰管扭曲变形，导致其狭窄和扩张。一旦胰管结构发生改变，胰腺分泌的正常胰液流出受阻，于是蛋白沉积形成蛋白栓并最终钙化形成胰石。上述过程反复发生将导致胰管阻塞，继而腺泡细胞损伤，替代以纤维化组织。Cavallini 等基于对不饮酒患者的观察提出了新的假说，认为发生在大导管的CP 患者导致胰管破坏的致病因素可能是导管上皮的免疫学损伤，最后引起炎症和纤维化。Schneider 和Whitcomb 提出了另一种新的假说，其中心内容是：①进展到慢性胰腺炎阶段需要一起始事件，它可导致胰腺纤维化的发生；②胰腺纤维化因抗炎症细胞反应（而不是促炎症细胞反应）所致。最近，Braganza 等根据慢性胰腺炎的原发受累部位提出了原发导管假说、原发胰腺腺泡假说及二次打击学说等。引起慢性胰腺炎的病因及危险因素多种多样，但临床中的具体病因及发病机制尚不清楚，慢性胰腺炎的病因及发病机制有待进一步研究。
慢性胰腺炎病情轻重不一，炎症范围可累及整个胰腺，也可只涉及某一部分。胰腺可稍增大或缩小，质硬，被膜增厚，表面苍白呈斑块或结节状。大体上常常很难区分慢性胰腺炎和胰腺癌，通常二者切面均呈灰白色或黄白色，质地较硬，胰腺癌病灶常常深埋于胰腺实质内，与正常组织分界不清，二者的鉴别主要依靠组织学诊断。慢性胰腺炎的组织学特征是导管上皮的化生、萎缩和纤维化。大多数不同分化程度的导管腺癌也显示着重度的纤维结缔组织化，而且胰腺癌往往比其他实质性脏器的癌肿要致密得多。胰泡萎缩或消失，有弥漫性纤维化或钙化；胰管有多发性狭窄与囊状扩张，管内常有结石或钙化；有时可见到假性囊肿形成，亦可萎缩。慢性胰腺炎在组织病理学上主要表现为不可逆转的外分泌和内分泌细胞逐渐丧失、纤维化发生及胆管上皮和腺泡上皮特有的形态学改变。近年来，胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）被用来描述胰腺小导管上皮细胞非典型增生至原位癌这一系列癌前病变的连续过程，PanIN分为1～3级，其中PanIN-1A和PanIN-1B为低级别，PanIN-2和PanIN-3为高级别。正常胰腺到胰腺导管腺癌，PanIN的发生率逐渐增加，尤以高级别PanlN更为显著，而PanIN-3仅见于导管腺癌和慢性胰腺炎组织中，因此有人认为PanIN是胰腺癌发生的前阶段或早期事件，是慢性胰腺炎向胰腺癌发展过程中的重要形态学改变。
饮食、胰管结扎、铃蟾肽、二丁基二氯化物（DBTC）、动脉注射微球、动脉结扎及胰管注射等方法可诱导不同的CP动物模型。饮食法诱导自发性CP，胰管结扎法和胰管注射法诱导慢性阻塞性胰腺炎，铃蟾肽诱导复发性慢性胰腺炎，动脉注射微球和动脉结扎诱导慢性活动性胰腺炎。不同的方法均可诱导CP模型，但各具特点。
40岁以上男性多见，病程长达数年或十余年。由于病变程度不同，症状和体征等临床表现也有很大差异。无症状期与症状轻重不等的发作期的交替出现，也可无明显症状而发展为胰腺功能不全的表现。典型病例可出现五联征：腹痛、胰腺钙化、胰腺假性囊肿、脂肪泻及糖尿病。
（一）腹痛
腹痛为最突出的症状。初为间歇性，后转为持续性腹痛，性质可为隐痛、钝痛、钻痛甚至剧痛，多位于中上腹可偏左或偏右，可放射至后背、两肋部。坐位，膝屈曲位时疼痛可有所缓解，躺下或进食时疼痛加剧。
（二）胰腺功能不全的表现
吸收不良综合征（腹胀、食欲减退、恶心、嗳气、厌食油腻、乏力、消瘦、腹泻甚至脂肪泻）和糖尿病（胰腺内分泌功能不全）的表现。
（三）体征
腹部压痛与腹痛不相称，多数仅有轻度压痛。并发假性囊肿时出现包块。胰头肿大和纤维化肿块及胰腺囊肿压迫胆总管时出现黄疸。少数患者可出现腹腔积液和胸腔积液、消化性溃疡和上消化道出血、多发性脂肪坏死、血栓性静脉炎或静脉血栓形成及精神症状。
CP早期症状不典型，且无特异性实验室和影像学检查手段，早期诊断较为困难。患者的血糖和糖耐量试验往往呈阳性反应，但对诊断CP缺乏特异性，而且内分泌功能损伤的出现一般晚于外分泌功能的损伤，因此胰腺外分泌功能的检测对于早期诊断有一定意义。影像学方面，CT可以发现胰腺钙化、胰管扩张和胰管结石等CP的典型变化，ERCP可通过造影、刷取细胞和放置支架对CP进行诊断、鉴别诊断和治疗，具有重要意义。PET对于慢性胰腺炎的诊断和鉴别诊断有一定意义，其敏感性和特异性分别为94%和88%，有一定的应用前景。目前，尚无一个生物标记物具有足够的敏感性及特异性可用于临床。GoId等以单克隆抗体PAM为试剂定量分析患者血清中的黏蛋白MUC，作为一种新的免疫测定方法用以鉴别胰腺癌和胰腺炎，结果发现该方法用于诊断胰腺癌的敏感性为77%、特异性为95%；用以和胰腺炎鉴别的特异性为95.4%，与CA19-9相比差异显著，提示该方法对诊断胰腺癌很有价值。另一种分子标记物为癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）Semione等研究发现，与非胰腺癌患者相比，胰腺癌患者CEACAM1水平明显升高，91%的胰腺癌患者、24%的正常患者、66%的慢性胰腺炎患者血清表达CEACAM1，其敏感性及特异性均较CA19-9高。
对反复发作的急性胰腺炎、胆道疾病或糖尿病者，有发作性或持续性上腹痛、腹泻、消瘦者具备下列条件之一，可诊断为慢性胰腺炎。
1．X线腹片示：胰腺钙化、结石。
2．胰腺外分泌功能检查有显著降低。
3．组织病理学有慢性胰腺炎改变。
目前CP 的治疗方法主要有内科治疗、内镜介入治疗及外科手术治疗3 种。
（一）内科治疗
除有明确病因的阻塞性的CP 外，多数患者首先应接受系统的内科治疗，治疗后大多数患者症状可缓解。CP 的一般治疗可概括为避免过度劳累及精神紧张，严格戒烟，禁酒，控制饮食，少食多餐，避免高脂、高糖饮食，补充高蛋白、高维生素饮食，改善营养状况，补充消化酶等。对于高胃酸患者可用H 2 受体阻滞剂，腹痛剧烈者可恰当使用止痛剂。必要时可行腹腔神经丛封闭。可辅以中医治疗，并积极治疗并发症。常用的治疗药物包括：胰蛋白酶抑制剂、奥曲肽、维生素、胰岛素等。
（二）内镜治疗
近年来，随着微创科治疗观念的普及，胰腺疾病的内镜治疗也已广泛开展，与外科治疗相比，内镜治疗和检查可一次进行，安全性高、操作成功率高、治疗痛苦小、术后症状缓解率高，具有较低的病死率，已逐步成为缓解胰管梗阻引起腹痛的首选方法。常规术式包括：①经内镜胰管括约肌切开术；②胰管扩张术；③胰管支架术；④内镜下胰管取石术；⑤内镜下胰腺假性囊肿引流术；⑥内镜下鼻胰管引流术；⑦肉毒杆菌毒素括约肌注射；⑧超声内镜下内脏神经（腹腔神经节）阻滞术等方法。
（三）外科治疗
CP 外科手术治疗的目的在于消除或缓解难以药物控制的疼痛，治疗胰腺假囊肿、胰瘘、胆管梗阻、十二指肠梗阻等并发症，减缓疾病进程和改善内、外分泌功能，并取得病理结果以排除胰腺癌。CP 手术的主要适应证为：①各种治疗难以控制的顽固性腹痛；②不能除外癌的诊断；③波及邻近器官。CP 是一种病因、病程复杂的疾病，目前还没有一种手术方式能够作为标准术式解决所有患者的问题。其常用的手术方式有：①胰管减压术；②胰腺切除术；③止痛术等。
（一）慢性胰腺炎与癌变
CP已经被证明是胰腺癌的独立危险因素，与胰腺癌关系密切。CP与胰腺癌的关系可从两个方面考虑，一是CP可以促进正常胰腺发生癌变，二是CP直接癌变。越来越多的证据表明，CP可直接发生癌变。
首先，胰腺癌的高发年龄在CP发病年龄后10～20年，符合炎症癌变的时间。而且，从发病部位上，CP和胰腺癌都好发于胰头。胰头肿块型胰腺炎患者的病理标本中可以有灶性癌变，其发病时间和发病部位上的吻合是二者相关联的有力的病因学证据。其次，胰腺的慢性炎症逐渐破坏和损伤胰腺的正常生物屏障，长期刺激可诱发胰腺癌。关于癌前良性病变的概念可以追溯至19世纪，Virchow提出良性炎性疾病可以导致肿瘤。众所周知，在其他消化器官，某些先期存在的良性疾病如胆石症、溃疡性结肠炎等都是使病变器官发展为癌症的危险因素，因此将CP认为是胰腺癌的癌前病变是有病因学根据的。再次，CP患者胰腺癌患病风险增加。1993年开展的一项涉及6个国家共1552例CP患者的国际性大样本队列研究结果表明，诊断CP后10年和20年，患者发生胰腺癌的累积风险分别为1.8%和4.0%。在一项共有7956例急、慢性及未明确类型的胰腺炎患者参与的研究中发现，CP发生胰腺癌的标化发病比为3.8。Talamini等对715例CP患者平均随访10年，结果发现，其发生胰腺癌的危险性明显增加（SIR为18.5），尤其是遗传性CP患者，其70岁时发生胰腺癌的累积风险接近40%。父系遗传模式的遗传性CP进展为胰腺癌的累积风险接近75%。
（二）慢性胰腺炎癌变的危险因素
1．吸烟 CP本身容易转变为胰腺癌。而吸烟更是CP发生胰腺癌的一个危险因素。一项大型队列研究显示，吸烟加速了CP的发展进程，吸烟者更易发生糖尿病和胰腺钙化。由于CP患者很多都吸烟，很难详细说明吸烟在CP癌变发生发展过程中的相对作用。一项针对497例遗传性CP患者的研究表明，与不吸烟者相比，吸烟者发生胰腺癌的危险性增加2倍，且出现胰腺癌的时间要早20年。
2．胰腺癌家族史 胰腺癌家族史是指与患者有血缘关系的亲属中有2人或2人以上发生胰腺癌。研究表明，具有遗传性胰腺癌综合征及胰腺癌家族史的患者，发生胰腺癌的危险性增加。一级亲属中有1例胰腺癌患者，其发生胰腺癌的危险性增加4.6倍；一级亲属中有2例胰腺癌患者，其发生胰腺癌的危险性增加6.4倍；一级亲属中有3例胰腺癌患者，其发生胰腺癌的危险性增加32倍。
3．肥胖 虽然有人认为，30%的胰腺癌可能与饮食有关，但其中的原因并不清楚。由于胰腺并不像消化道一样直接与食物接触，因此饮食可能是通过机体代谢状态的改变以及代谢产物和血液中的致癌物质对胰腺产生某些影响的。研究显示，过量的能量摄取会增加胰腺癌的发病率。最近一项荟萃分析也表明，在西方国家，胰腺癌的风险性随体重指数（BMI）的增加而轻度增加，肥胖者（BMI≥30 kg·m 2 ）较BMI正常者（22 kg·m 2 ）发生胰腺癌的风险增加19%。但在日本，肥胖与胰腺癌之间没有联系，其原因可能与日本肥胖人数较西方国家少有关。
（三）慢性胰腺炎癌变机制
1．慢性胰腺炎癌变的细胞生物学 慢性胰腺炎是病理生理学层面的概念，涉及胰腺组织及免疫系统两大方面，其中任何一个方面的任何环节出现问题都会导致疾病的发生。胰腺组织起源的CP其细胞生物学本质是：胰腺导管细胞、胰岛细胞、胰腺成纤维细胞等细胞成分由于外部刺激或者内部改变发生损伤，释放损伤相关模式抗原、细胞因子、趋化因子等，从而激活免疫系统，造成固有免疫细胞、特异性免疫细胞的浸润。免疫系统起源的CP的本质是：免疫系统紊乱，免疫细胞或者抗体直接攻击胰腺组织细胞。众多研究表明，胰腺癌，尤其是导管腺癌，起源于胰腺组织，即CP组织中发生癌变的细胞最有可能的是胰腺导管细胞、胰岛细胞、胰腺腺泡细胞、胰腺成纤维细胞、胰腺血管细胞、胰腺神经细胞，前三者都可以通过细胞表型转化发展成胰腺癌，后三者没有证据表明具有此现象。目前，尚未有证据表明免疫系统来源的细胞可以转化成胰腺癌。所以，从细胞层面上来说，CP癌变的本质是炎症组织中胰腺导管细胞、胰岛细胞或者胰腺腺泡细胞的恶性转化。
2．慢性胰腺炎癌变的分子生物学
（1）慢性炎症 慢性炎症与肿瘤形成密切相关，如Barrett 食管与食管癌，炎性肠病与结直肠癌，慢性胰腺炎与胰腺癌等。广泛的慢性炎症使组织、器官长期暴露于细胞毒性介质中（如促炎因子和活性氧离子等），从而导致细胞DNA 突变，随着DNA 损伤不断累积而发生癌变。但是具体机制仍然不明确，NF-kB 等转录因子及细胞因子可能在其中发挥重要作用。在慢性胰腺炎的发生、发展过程中，由于受到损伤因子的刺激，上皮细胞表达NF-kB，进而促进TNF-α 和IL-1 β 等促炎因子的分泌；同时激活内皮细胞并募集活化的巨噬细胞至损伤部位，从而引起炎症因子的释放，并诱导急性期基因如COX-2 和IL-8 表达，促进VCAM、ICAM、E-选择素和P-选择素表达，进而诱导白细胞向损伤部位聚集。白细胞是产生活性氧和一氧化氮的主要细胞；活性氧和一氧化氮是破坏DNA 的主要毒性介质。氧化应激又能活化AP1 和NF-kB 等转录因子，从而激活生存和促生长信号通路，并进一步促进细胞因子释放，导致恶性循环，加剧DNA 损伤，引起恶变。
（2）DNA损伤 在慢性炎症过程中，细胞因子、氧自由基、趋化因子及生长因子等炎症介质会导致细胞和DNA损伤，反复累积的损伤将最终导致DNA修复失败，从而引发癌症。胰腺导管增生及 K-ras 突变是导致慢性胰腺炎向胰腺癌进展的潜在原因。一项针对774例慢性胰腺炎患者的回顾性分析表明， K-ras 密码子平均突变率为13%（0～60%）。 K-ras 突变出现于进行性累积性基因缺陷损伤的早期，其下游通路包括p16失活、p53表达上调、肿瘤抑制基因DPC4失活及其他癌相关基因如乳腺癌易感基因BRCA2的改变。
（3）胰腺星状细胞 近来研究发现，胰腺星状细胞在慢性胰腺炎癌变过程中发挥重要作用。正常情况下这类细胞处于静止状态，但是在炎症过程中，TNF- α 、TGF- β 、TGF- α 、PDGF 等细胞因子刺激这类细胞增殖、分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白，并分泌细胞外基质（ECM）蛋白如Ⅰ型和Ⅲ 型胶原以及纤维结合蛋白，从而导致胰腺纤维化；胰腺纤维化引起胰管堵塞，胰管内压力升高，导致胰管受损；长期的胰管受损，持续激活Notch 及Hedgehog等信号通路，并促进COX2 表达，从而引起胰腺导管上皮内瘤变，最终发展为胰腺癌。同时，胰腺星状细胞活化，分泌IFN-γ、IL-1、TNF 家族、TGF- β 等促炎因子，发挥自分泌作用持续自我活化，而且这些细胞因子也可以激活NF-κB 等转录因子，从而导致癌变。
（四）CP与PC鉴别诊断的研究进展
CP与PC在活检材料的组织学鉴别诊断上存在争论，由于胰导管梗阻，PC常伴发CP更增加了诊断的难度，临床上经常遇到胰腺癌误诊为CP，采用非手术治疗，后因病情恶化并发现癌转移，才认识到原来诊断失误，但已失去手术切除的机会。近年诸多国外学者将注意力转移到肿瘤及分子标记物身上，认为 K-ras 基因12密码子点突变、p53过表达及端粒酶活性检测是PC临床病理诊断的分子标记物，同时也发现MUC1、MUC4、TUM2-PK（tumor M2-Pyrvate kinase），TPS（tissue polypeptide specific antigen），CA19-9、CA242等肿瘤标记物的免疫组化在CP与PC病理鉴别诊断上有一定的参考价值。CP与PC血清学鉴别诊断指标较多，最常用且特异性和敏感性均较高的有CA19-9、CA242、CEA等，新近发现TUM2-PK、TPS等肿瘤标记物也具有较高的特异性和敏感性，如果这些标记物联合应用可能更有助于临床CP与PC的鉴别诊断。但这些血清标记物多出现于PC晚期阶段，对于胰腺良、恶性病变的鉴别，仅靠这些标记物的定性检测尚只具有参考价值，而定量又相当困难，因此在PC早期诊断方面的价值受到一定限制。
（五）慢性胰腺炎癌变的监测
胰腺癌进展快、恶性程度高、起病隐匿，诊断明确时多已属晚期。CP是发生胰腺癌的高危人群，胰腺癌起病的症状和结构异常也与CP类似，并且胰腺癌还可因胰管阻塞而并发胰腺炎。这些都给确诊带来很大困扰。年龄45岁以上、吸烟、肥胖、有CP及胰腺癌家族史、新发糖尿病的CP患者均应纳入监测计划。由于对CP发生胰腺癌的自然病程及进展情况知之甚少，目前对于高危个体的监测频率缺乏一致意见，一般为1～3年。在没有可供参考的指导方案之前，可以根据患者的危险因素评估及其影像学检查等结果制定监测方案。
总之，慢性胰腺炎是导致胰腺癌的独立危险因素，吸烟、肥胖、胰腺癌家族史等是慢性胰腺炎癌变的危险因素。因此，对高危个体进行定期监测对早期发现胰腺癌并早期干预具有重要意义。CT、MRI、EUS等影像学检查手段及ERCP可用于慢性胰腺炎癌变的监测，但目前尚无一种生物标记物具有足够的敏感性及特异性可用于临床诊断。相信随着研究的深入，会发现比较理想的标记物，结合良好的影像学技术，成为诊断胰腺癌的最佳方法。
（陈汝福 周泉波 李志花 高文超）
胰腺癌的发病率虽然较低，但其预后极差。在发达国家，胰腺癌在所有癌症致死率中已排到第4位或第5位。胰腺癌的发病率在不同的国家或地区大相径庭，这表明生活方式，如饮食和环境因素发挥着一定作用。由于胰腺癌发病率具有较强年龄相关性，所以人均寿命的提高及人口老龄化将导致胰腺癌在未来数十年的全球发病率呈增长趋势。吸烟是胰腺癌最常见的公认危险因素，占胰腺癌病因的20%～25%。虽然酗酒常诱发胰腺炎，但仅稍微增加了胰腺癌的发病风险。病毒感染并不是胰腺癌发病的主要危险因素，但已有的证据支持幽门螺旋杆菌感染可导致胰腺癌发病风险增高。胰腺癌的家族史与胰腺癌发病密切相关，估计占胰腺癌病因的5%～10%。代谢综合征，包括肥胖、糖耐量受损和长期糖尿病可增加发病风险，而使用二甲双胍则可降低发病风险。过敏（特别是花粉症）可降低发病风险，已有一致的结论，但其他类型的过敏，除哮喘外，证据仍然有限。一些研究证据表明，胰腺癌患者与对照组相比，既往更容易患胰腺炎。这些研究还发现，胰腺炎的发病和胰腺癌的诊断时间间隔越长，风险则越低，而长期胰腺炎则可增加胰腺癌发病风险。一些研究认为胆石症可增加发病风险，但胆囊切除术与胰腺癌发病风险则缺乏相关性。溃疡和胰腺癌发病相关性结论尚未一致，但胃大部切除术则可增加发病风险。总体而言，在许多研究中，混杂因素很多，缺乏足够的对已知的混杂因素（如吸烟）的调控，使得许多结论难以让人信服。此外，虽然某些胰腺癌的危险因素不能改变，但采取健康的生活方式，仍可大幅度降低胰腺癌的发病风险。
在美国，胰腺癌确诊的中位年龄是72岁。几乎与其他的成人肿瘤一致，胰腺癌亦呈现出强烈的年龄相关性。只有5%～10%的患者在50岁前确诊为胰腺癌，但这些患者往往有潜在的遗传易感性或以前因为其他肿瘤接受过放疗。胰腺癌的终身累积概率男性约为1%，女性略低。由于男性的吸烟率比女性高，吸烟很可能是导致胰腺癌发病率男性略高于女性的一个主要因素。胰腺癌的发病率在各种族间存在显著差异，黑人发病率明显高于白人，而一些亚洲人群中发病率最低，导致这种差异的原因尚不清楚。
在食管癌和肝癌中，乙醇是一个已知的危险因素。但是，许多早期的研究发现乙醇与胰腺癌的发病没有或仅有较弱的相关性。虽然一项纳入了14个队列研究的汇集分析支持乙醇与胰腺癌存在较弱的相关性，然而此相关性只存在于大量饮酒（＞30g乙醇/天）的女性人群中。最近一项荟萃分析结果显示大量饮酒（每天饮酒≥3次或者≥30～40g乙醇/天）可使胰腺癌的发病风险增加22%。由于吸烟和饮酒存在着密切关系，混杂因素的存在可能会高估了乙醇对胰腺癌发病的影响。
大量摄入肉类（尤其是烧烤）、胆固醇、油炸食品和其他含亚硝胺食品可能增加胰腺癌的发病风险。除此之外，并没有发现其他饮食与胰腺癌发病风险存在较大的关系。最近一项大型队列研究纳入了10个欧洲发达国家超过500000名研究对象，遗憾地发现水果和蔬菜摄入并没有起到任何保护作用。然而，坚持健康饮食，所谓的“地中海饮食”似乎可降低胰腺癌的发病风险。有趣的是，大量摄入柑橘类水果可减少胰腺癌发病风险。
早在1981年，麦克马洪等报道了喝咖啡人群，其胰腺癌发病风险可能会增加，然而对同一人群的后续跟踪研究和来自其他研究者的数据并没有发现两者之间存在相关性。另一些研究发现大量摄入软饮料可增加胰腺癌的发病风险，特别是在超重妇女人群中。
在美国，大概有一半的成年人在服用维生素。两项研究提示摄入叶酸可起到保护作用，尤其表现在吸烟人群中。而其他一些研究则证实摄入蛋氨酸亦可起到保护作用。
维生素D在降低胰腺癌发病风险的潜在作用也被广泛探讨，但维生素D可来源于阳光和饮食，这对评估维生素D的总摄入量增加了难度。然而，一些研究仍然支持饮食摄入维生素D和血清25-羟维生素D水平可起到保护作用。一项随访20年纳入118597人的研究计划发现较高的25-羟维生素D水平可使胰腺癌发病风险降低35%，且呈明显的剂量依赖性。
由于胰腺的发病率相对较低，且很难控制吸烟等混杂因素，因此很难评估职业暴露与胰腺癌发病风险的相关性。一项纳入了77个研究的荟萃分析，对9种职业暴露因素进行了分层，发现只有氯化烃类溶剂一种可增加患胰腺癌发病风险。在27个工种中，只有洗衣工人、干洗工人和电镀工人的胰腺癌发病风险可能增高。在其他职业暴露因素中，使用甲醛防腐者和病理学家、解剖学家的胰腺癌发病风险也可能增加。
一些研究表明，高热量摄入和肥胖是胰腺癌发病的危险因素。其机制仍不明确，可能是肥胖直接促进了肿瘤的发生，或者通过肥胖和炎症反应之间关系间接促进肿瘤发生。最近两篇纳入前瞻性队列研究的系统评价和荟萃分析结果显示BMI增高与胰腺癌的发病风险密切相关。在随后的一篇纳入13个前瞻性队列研究的荟萃分析结果显示超重和肥胖可使胰腺癌发病风险增加20%。该分析还发现，中央型肥胖可增加胰腺癌的发病风险，尤其是女性。另一项最新研究发现，青少年期超重或肥胖可显著增加胰腺癌的发病风险，且使发病低龄化，比平均发病年龄提早了2～6年。
关于体力活动和胰腺癌发病风险的相关性，结果并不一致。两项基于现有循证医学证据的系统评价，并没有提供有力的证据证明两者之间存在关系。
过敏史可降低许多肿瘤的发病风险，包括胰腺癌。其机制可能是免疫系统亢进可使机体加强对内环境监控，从而对胰腺癌细胞的发生起到保护作用。
到目前为止有超过20个观察性研究探讨了胆石症与胰腺癌发病风险的关系，大部分的研究结果支持胆石症可增加胰腺癌发病风险。最近一项纳入了18个观察性研究的荟萃分析结果显示，胆囊切除术后胰腺癌发病风险增加了23%，亚组分析还发现胆囊切除术独立于其他危险因素。
过去二三十年，由于抑酸及抗幽门螺旋杆菌药物的使用，消化性溃疡治愈率已超90%，只有非常少的一部分患者（如穿孔、瘢痕性幽门梗阻、内镜治疗无效的出血或再出血及对药物反应较差）需要行胃大部切除术。但二三十年前，胃切除术依然是普外科最常见的手术，有研究显示术后20～30年，胰腺癌发病率会明显升高。此外，胃切除术仍然是发达国家治疗肥胖的主要措施。本课题组的一篇纳入了15个观察性研究的荟萃分析结果显示，胃切除术后胰腺癌发病风险增加了54%，随术后时间推移，发病风险显著增高，行毕Ⅱ式切除术患者较毕Ⅰ式患者发病风险有所增高。而行胃切除术的病因中，胃溃疡与十二指肠溃疡两者间则无明显差异。分析胃切除术后胰腺癌发生机制，有以下几点：①胃切除术后低胃酸环境导致产硝酸盐的细菌过度生长，产生亚硝胺致癌。②行胃切除术患者大部分存在幽门螺旋杆菌感染，幽门螺旋杆菌DNA在PTCD引流胆汁中可以检出，荟萃分析也显示幽门螺旋杆菌感染与胰腺癌发病密切相关，幽门螺旋杆菌的定植可以增加亚硝胺的致癌作用，但部分行胃切除术的患者由于胆汁反流幽门螺旋杆菌可自动消失，提示幽门螺旋杆菌可能并非直接致癌。③输入襻梗阻导致反复发作的急性胰腺炎也是原因之一。阿司匹林及其他NSAID类药物相关溃疡的发病率近年有所上升，阿司匹林及其他NSAID类药物可抑制很多肿瘤的发生，NSAID类药物的使用在需要手术干预的消化性溃疡患者中更常见，因此可能会低估了胃切除对胰腺癌发病风险的影响。
基于2项队列研究的结果显示，牙周疾病可增加胰腺癌发病风险。该相关性似乎独立于其他已知的危险因素，如吸烟。然而，并非所有的研究都调整了糖尿病这个危险因素，而糖尿病是导致牙周疾病的重要危险因素。
深静脉血栓和肺栓塞是恶性肿瘤公认的并发症，特别是胰腺癌。但是，原因不明的血栓栓塞事件是否为胰腺癌的早期事件，仍不确定。一项荟萃分析结果表明，在一些隐匿的肿瘤患者中，其不明原因的深静脉血栓和肺栓塞发病率要比正常人高2～3倍，而在卵巢癌和胰腺癌则更明显。但该相关性可能还有其他危险因素在共同起作用，如ABO血型。
病毒性感染（如腮腺炎）和细菌性感染（如沙门氏菌肠炎和伤寒）均可影响胰腺。因此，我们有理由怀疑他们可能在胰腺癌发生中起到一定作用。已有2项研究发现乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染和胰腺癌具有相关性，尤其是乙型肝炎病毒。一项纳入了7篇观察性研究的荟萃分析结果显示，感染幽门螺旋杆菌的人群，其胰腺癌的发病风险增加了65%。
阿司匹林和非甾体类抗炎药的使用似乎可降低许多消化道肿瘤的发病风险，但至今仍无有力的证据证实这些药物可降低胰腺癌的发病风险。尽管基础实验研究证实他汀类药物具有保护作用，但迄今为止，无论是随机对照试验还是观察性研究，其结果均不一致，但总的结果并不支持他汀类药物对胰腺癌具有保护作用。口服降糖药二甲双胍可降低胰腺癌的发病风险，而胰岛素和胰岛素促分泌剂使用则可增加胰腺癌的发病风险。
随着人类基因组计划的完成，研究者越来越关注家族性和散发性胰腺癌的遗传学改变。胰腺癌家族史与胰腺癌发病是密切相关的。一项系统评价和荟萃分析结果发现，有胰腺癌家族史的人群，其胰腺癌发病率增加了近2倍。这提示胰腺癌的发生可能与某些特定的基因突变有关，而这些基因突变通常与某些特殊的综合征或疾病有关。这些综合征或疾病包括有FAMMM综合征、遗传性胰腺炎、黑斑息肉综合征、家族性胰腺癌、乳腺癌、囊性纤维化和Fanconi贫血症、家族性腺瘤性息肉病、Li-Fraumeni综合征、Lynch综合征。其中，遗传性胰腺炎、FAMMM综合征、黑斑息肉综合征、Li-Fraumeni综合征、囊性纤维化和BRCA1 / BRCA2基因突变将与吸烟一起，增加早发性胰腺癌的发病风险。总的来说，这些遗传性的基因突变占胰腺癌病因的5%～10%，而散发性的胰腺癌可能与吸烟或食物所致的体细胞多态性突变以及DNA的损伤修复有关。
血型具有遗传特性，其与肿瘤的发生与发展关系一直被广泛地研究。最近，全基因组研究发现胰腺癌易感基因位于ABO血型基因位点上。随后，一项大型的前瞻性研究证实ABO血型与胰腺癌确实存在一定联系。基于之前已经发表的几个小型研究，荟萃分析结果表明，非O型血占所有新发胰腺癌病因的17%。但是，胰腺癌和血型相关的确切机制仍不清楚。
除了小肠之外，胰腺癌的发生率远较其他消化器官低。然而，由于胰腺部位较隐匿，缺乏有效的血清肿瘤标志物，难于获得病理诊断，且胰腺癌发展迅速，对化疗和放疗均不敏感，因此，死亡率极高。目前，遗传因素只占胰腺癌病因的一小部分，环境因素似乎占了很大的比例。已知的预防措施包括减少吸烟和保持正常体重。摄入足够的水果和蔬菜也可能起到预防作用，但关于这点仍缺乏有力的循证医学证据。在胰腺癌病因学领域中具有前景的研究，包括胰腺癌的种族差异性，胰腺癌与血型的关系，胰腺癌与病毒感染的关系，许多已知的原癌基因与抑癌基因突变和胰腺癌的关系。
（李志花 周泉波 龚远锋）
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