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摘 要 β 3 肾上腺素受体（β 3 -AR）在脂肪代谢中起着非常重要的作用。β 3 -AR基因第64位密码子变异导致色氨酸被精氨酸取代，该变异与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病发病提早密切相关。相关研究表明，β 3 -AR基因Trp64Arg变异可能会干扰肥胖者的运动疗法。提示为肥胖患者制定运动处方时应考虑该变异的影响。
关键词 β 3 肾上腺素受体；多态性；肥胖；运动
β 3 肾上腺素受体（β 3 -adrenergic receptor，β 3 -AR）是1983年由Tan等在大鼠脂肪细胞中发现的非典型AR，并将之命名为β 3 -AR。1989年Emorine等在人脂肪细胞中克隆出了β 3 -AR，并测定出完整的氨基酸序列。1993年，Lelias等成功克隆了人β 3 -AR基因。通过分子生物学研究表明，β 3 -AR在人的能量动员和利用中起着非常重要的作用，β 3 -AR基因多态性与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病发病提早等密切相关。
体重、体脂和肥胖受环境因子如身体活动等以及与脂解作用相关的多种遗传因子所影响，β 3 -AR基因是肥胖病理学研究中确定的对脂肪组织具有专一性的候选基因之一。肾上腺素能神经系统在脂肪的储存、分解作用方面起着重要作用，而β 3 -AR是脂肪分解最重要的受体，人类由肾上腺素受体引起的产热作用中，有30%～40%的产热作用是由β 3 -AR介导的。
β 3 -AR属于G蛋白耦联受体超家族成员，包括β 3 a、β 3 b两个亚型，由1个N-末端、1个C-末端、3个胞外环、3个胞内环和7个以疏水氨基酸残基为主的跨膜区组成。N-末端位于细胞外，有多个糖基化位点；位于细胞内的C-末端不含蛋白激酶A和磷酸化位点；在第2和第3个胞外环中，Cys110、Cys189的双硫键区是β 3 -AR与配体结合和激活受体的重要位点；第4个胞内环的Cys361是棕榈酰化区，β 3 -AR激动剂能够激活此处的腺苷酸环化酶；第3～6个跨膜区是配基结合的关键性位点，而第7个跨膜区则参与了兴奋性G蛋白的激活过程。人的β 3 -AR主要分布在棕色脂肪组织，而在白色脂肪组织、大脑皮质、小脑、肝、胆、膀胱、胰腺、胃、大肠、小肠、白色和红色骨骼肌、左心房、左心室、肾、前列腺、肺和阴茎海绵体也都发现有β 3 -AR分布。
交感神经系统的活动和去甲肾上腺素在脂肪组织中的释放，都会使体重下降。白色脂肪组织中β 3 -AR的激活可引起脂解作用，释放游离脂肪酸，从而减轻体重；棕色脂肪组织中β 3 -AR的激活，可以增加线粒体内膜UPC mRNA的表达，发挥解耦联作用，增加机体产热效应。选择性β 3 -AR激动剂能增加机体能量消耗，被认为是治疗肥胖症及代谢综合征的新一类药物。
人的β 3 -AR基因位于第8号染色体8p11-p12区域，含有2个外显子、1个内含子。小鼠的β 3 -AR基因含有3个外显子和2个内含子，人与小鼠的β 3 -AR的第1个外显子有80%的同源性。人的β 3 -AR由408个氨基酸组成，包括第1个外显子编码7个跨膜区域的402个氨基酸残基，第2个外显子编码羧基端的6个氨基酸残基及整个mRNA3′端非翻译序列。
β 3 -AR的非正常表达或其识别配体、跨膜传递信号的能力改变都能影响代谢，导致内脏脂肪组织的分解与能量产生减弱，从而引起肥胖。β 3 -AR的表达减少与肥胖密切相关，β 3 -AR受损的小鼠，表现为轻度肥胖的倾向；遗传性肥胖（ob/ob、db/db、fa/fa等）小鼠的β 3 -AR mRNA降低，不能分解棕色脂肪，容易引起肥胖。
β 3 -AR基因上存在着4个已被发现的单核苷酸突变（single nucleotide polymo rphism，SNP）：外显子1上190位T突变为C，内含子区域1856位G突变为C，3端非翻译区3139位G突变为C、381位C突变为T。外显子1上的190T-C是β 3 -AR基因中迄今发现的唯一的功能性突变，该突变导致位于外显子190位上的胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）取代，核苷酸序列由TG G变为CG G，使氨基酸序列上64位密码子的色氨酸（Trp）被精氨酸（Trp）代替。这一变异发生在β 3 -AR的第1个细胞内环，而此细胞内环被认为是对于细胞表面受体运动及受体耦联于细胞效应器系统的功能至关重要。该突变影响β 3 -AR的信号传递，引起cAMP的减少，UCP mRNA表达下降，造成棕色脂肪分解作用和产热作用出现缺陷，故而减弱对基础代谢率的调控能力，引发体重增长、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压等一系列症状或疾病。Hoffstedt等发现β 3 -AR基因Arg携带者，应用β 3 -AR激动剂时受体敏感性较Trp携带者有10倍的降低。
Walston等研究发现，Pima印第安人（除瑙鲁人外的所有民族）肥胖者的β 3 -AR基因编码区存在着Trp64 Arg变异，该变异者静息代谢率低于正常者，而BMI、Rorher指数、腰臀比（WHR）、皮下脂肪与体脂肪率、内脏脂肪与皮下脂肪面积比值（V/S）等均明显高于无变异者。携带β 3 -AR变异的肥胖者发生糖尿病的时间要比没有β 3 -AR变异的肥胖者早5年，且肥胖多为苹果型，说明β 3 -AR缺损可减少内脏分解，导致内脏型肥胖进而导致胰岛素抵抗。母亲为纯合子变异者，其子代易发生肥胖。
在Pima印第安人、日本人中都发现：β 3 -AR有第64位变异者除了易增重、易提早发生糖尿病外，还可能与肥胖发生较早有关。有变异者肥胖发生年龄小，15岁前发生肥胖者比无此变异者发生肥胖的人数要多。Trp64Arg更易在妇女中出现，有Trp64Arg变异的妇女也更易发生肥胖。肥胖女性比瘦女性发生变异的比率要高，杂合子女性的BMI、体重也高，腹部脂肪比瘦女性高16%。
在对中国人群中的研究结果中，也都一致地支持Trp64Arg变异对体脂分布有影响。项坤三等发现2型糖尿病患者的β 3 -AR基因Trp64Arg突变影响患者的体脂含量。陈玉等研究结果表明肥胖组Arg等位基因的频率（20.3%）显著高于对照组（10.2%），β 3 -AR基因Trp64Arg变异可能与体脂增多有关。莫宝庆等认为具有Trp64Arg变异的儿童可能因为静息代谢率降低而导致少儿肥胖发生。
β 3 -AR Trp64Arg等位基因的突变频率具有一定的种族和地域差异。美国Pima印第安人是世界上肥胖症及糖尿病患病率最高的种族，在这些人群中携带变异的β 3 -AR者占31%，日本人为20%，美籍墨西哥人为13%，美籍华人为12%，美国白人为8%，法国人为10%，中国人为12%，美籍非洲人为12%，日本儿童为25%，而在瑙鲁人中却未发现。这些提示β 3 -AR基因多态性具有种族差异。β 3 -AR-Trp64Arg等位基因的突变频率在正常人为15%，中等肥胖者为20%，肥胖者为37%。
虽然大多数研究认为β 3 -AR基因Trp64Arg多态性与肥胖相关，但也有研究认为β 3 -AR与肥胖无显著性相关。Zawodniak等发现，β 3 -AR Trp64Arg变异在正常体重和肥胖的波兰儿童之间无显著性差别，且与BMI无关联，这可能说明β 3 -AR基因是与肥胖相关的基因之一，β 3 -AR基因的变异只是增加了肥胖的易感性，但并不起决定作用。在肥胖的发病过程中，有些研究表明β 3 -AR与2-AR、解耦联蛋白（UCP）、过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）、胰岛素受体底物-1（IRS-1）和脂肪酸结合蛋白-2（FABP-2）等基因具有协同作用，极大增加肥胖发生的可能性。
目前已经知道，部分肥胖患者其进食量并不多，运动量也不少，但其体重并不下降，其原因可能是褐色脂肪组织产热异常，细胞内UCP-1的活性和量下降，导致脂肪分解减少，体重下降困难。有研究表明，β 3 -AR基因Trp64Arg变异干扰运动训练减体重的效应。
K Shiwadu等对76名日本绝经后妇女采用饮食和运动干预后发现，干预前BMI、体重等在β 3 -AR各基因型之间无显著性差别；干预后，Trp64Trp纯合子妇女减体重最明显而且BMI、血压、腰围、臀围有显著性变化，但Trp64Arg变异者除臀围有显著性变化，体重、BMI、腰围、血压均无显著性改变。说明β 3 -AR基因变异在肥胖的发展过程中起着重要作用。采用饮食与运动干预减体重时，β 3 -AR基因Trp64Arg突变者减体重较困难。
Yoshida等也发现携带Arg64等位基因的日本妇女的脂肪组织倾向于内脏组织重新分布。在接受低热量饮食配合运动后，减轻体重的能力要比Trp64纯合子的肥胖个体差一些。
Phares等对70名（BMI＞37）缺乏体育活动的健康老年男性和绝经后妇女的24周有氧运动进行监测研究，对受试者在有氧运动前6周及运动期间进行饮食调节（依据美国心脏协会食谱），通过双能量X线吸收测定术计算受试者运动前后体脂百分率、躯干体脂百分率和体脂量的基础值。结果表明，老年人体脂量对运动训练的反应与β 3 -AR Trp64Arg、2b-AR Glu12/Glu9和2-AR Gln27Glu以及它们之间相互作用相关。
也有研究报道β 3 -AR基因变异与肥胖的运动干预过程无关联。Garenc C等对遗传性家族进行研究发现，20周耐力训练后，成年男性和女性（包括黑人和白人）体重显著性减少、体脂显著性减少，但是β 3 -AR Trp64Arg基因多态性与由运动引起的体成分改变无显著性相关。Kahara等针对β 3 -AR基因与U CP-1基因多态性是否对运动减肥有影响展开研究，让106名年龄为21～69岁的健康日本人每天运动20～60min，2～3天/周，运动强度为50%最大心率，共3个月。发现β 3 -AR、UCP-1基因多态性与运动前后BMI的变化无关联，但与运动改善糖耐量和瘦素抵抗显著相关，运动前后β 3 -AR Trp/Trp纯合子个体空腹血糖、血清瘦素、果糖胺浓度有显著性的改善，而Arg/Arg型和Trp/Arg型无显著性变化。
而Marti A等在一项针对313名年龄20～60岁的西班牙成年人的调查中发现，体育运动在一定程度上能抵消β 3 -AR基因Trp64Arg多态性所导致的肥胖易感性。经常参加体育活动的β 3 -AR基因Trp64Arg变异者，患上单纯性肥胖的概率不大，而长期久坐的β 3 -AR基因Trp64Arg变异者，患上单纯性肥胖的可能性显著增加。
由于肥胖的发生与多种遗传因素和环境有关，β 3 -AR基因是肥胖的相关基因之一，其多态性只是增加了肥胖易感性。目前关于β 3 -AR基因变异对肥胖运动干预的影响，国外研究报道结果还不一致。这可能是由于存在着种族和地域差异，以及β 3 -AR基因还可能联合其他多种基因的多态性影响肥胖者。因此，相关领域还有待进一步研究。但相关研究也表明，β 3 -AR基因Trp64Arg变异可能会干扰肥胖者的运动疗法，提示我们为肥胖患者制定运动处方时应考虑该变异的影响。