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过去30年中，不管是在发达国家还是发展中国家食物过敏患者都越来越多，食物过敏和皮炎似乎成了一道闸门，一旦打开，很可能发展为呼吸道过敏性疾病，如哮喘和鼻炎。食物过敏的原因也研究了多年，主要集中在：①卫生学假说和微生物多样性理论。Strachan于1989年提出卫生学假说，之后的研究集中在微生物多样性上，如微生物种类、暴露时间，以及益生菌和益生元的作用等；主要的依据就是过敏性疾病越来越多但严重感染却越来越少。②婴幼儿期辅食（complementary food）的添加时间，现代研究证实婴幼儿6个月龄前添加辅食有利于预防过敏性疾病的发生，特别是花生过敏。③室外活动减少导致维生素D水平降低，婴儿期维生素D的缺乏是花生、鸡蛋过敏的危险因素。④抗生素、解酸剂、脂肪酸、塑料中的一些物质，及这些物质的联合作用可能也是过敏性疾病发生的危险因素。
现有的假说已经不能解释食物过敏快速上升的趋势，过去半个世纪中生活方式的改变肯定对免疫系统产生了影响。如德国1905年才报道了第一例牛奶过敏病例，但现在牛奶过敏却困扰了世界范围内至少2%～7.5%的儿童。直到最近我们才认识到过敏不仅是起因于IgE抗体和Th2细胞，其他很多细胞包括固有淋巴细胞（innate lymphoid cells）和上皮屏障细胞（epithelial barrier cells）等也发挥重要作用。过去的研究集中在IgE、细胞因子水平和过敏性疾病的关系上，关于基因在过敏性疾病中的作用研究也很多，人类的基因不可能在过去二三十年间发生巨大改变，但环境因素或许影响到了基因功能，表观遗传学成为研究的热点之一，如甲基化和组蛋白乙酰化等，有研究证实基因甲基化的方式和程度可以预示食物过敏。
预警素（alarmins）是非程序性细胞死亡（nonprogrammed cell death）时分泌的物质，即将死亡的细胞通过它可以预警危险和召集获得性免疫应答。HMGB1（high mobility group box 1）是组织破坏时释放的关键预警素，活化的树突状细胞（dendritic cells，DC）可以分泌HMGB1并促使Th2应答。HMGB1可以结合在它的受体上，也就是糖基化终极产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE），引起DC细胞成熟，促使单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC细胞等迁移，引起炎症。RAGE敲除的小鼠对吸入性过敏原的反应减弱，可能是因为显著降低了肺和淋巴结中的DC。RAGE可以结合在糖基化蛋白上并被其活化，糖尿病患者的高血糖和糖基化水平及炎症状态相关。现在西方的饮食方式致使体内糖基化终极产物（advanced glycation end-products，AGE）显著升高，特别是动物蛋白、油脂、芝士在高温下烹制，如微波和油炸。只有不到1/3的AGE能被系统吸收或代谢，大量的AGE结合在RAGE上活化肥大细胞释放组胺和氧化应激产物（oxidative stress products），可见AGE和RAGE在免疫反应中起了重要作用。此外西方的饮食方式也促使尿酸升高，尿酸也是一种预警素，可以像辅剂（adjuvant）一样结合过敏原引起Th2应答，研究证实过量的尿酸在花生过敏中发挥了重要作用。
烘焙花生增加了花生的糖基化水平和致敏能力或过敏原性（allergenicity），而煮花生致敏能力却降低了。微波加热牛奶1分钟可以使AGE水平增加5倍，加热3分钟可以增加86倍。当然也不是所有食品的过敏原性在高温下都升高。正如前文提到的过去几十年里严重感染越来越少，过敏性疾病越来越多，西方的生活方式可能是重要原因之一。美国农业部资料显示，1950—2000年美国食糖量显著增加，炸土豆片或土豆条是美国2～4岁儿童主要的蔬菜来源，90%的3～4岁儿童食用或饮用大量含糖糕点、饮料或罐头食品，这些都可以增加AGE水平。另外花生（主要是花生酱和烘焙花生）及动物蛋白的食用量等也大量增加。
虽然儿童的RAGE水平相对较低，然而儿童却是过敏性疾病特别是食物过敏的高发人群，这可能是因为儿童胃肠和上皮的可渗透性更好，AGE在胃肠道中更容易被吸收，也就更容易患过敏性疾病。婴幼儿免疫系统发育不成熟，对环境因素更敏感，而且AGE可以通过母乳传递，增加了儿童AGE的负担，但要指出的是配方奶粉中AGE更高，是母乳的35～70倍。目前还没有AGE引起儿童食物过敏的直接证据。根据卫生学假说，农村患食物过敏或其他过敏性疾病的概率较低。这也可能和饮食有关，不仅是因为饮食影响胃肠道的微生物群落，而且农村儿童食糖量比城市儿童少2倍，快餐的食用量也少得多。或许AGE RAGE理论也可以部分解释卫生学假说。
虽然AGE对过敏的影响还不能完全确认，但大量的研究证实儿童食用快餐是皮炎、鼻炎、哮喘的危险因素，相反，新鲜食物是保护因素；成人哮喘患者食用低AGE食物可以提高肺功能和改善系统炎症；生命早期食糖的摄入量和严重哮喘相关；饮用过量含糖的软饮料是哮喘发病的危险因素。因此可以认为儿童食物过敏只是免疫系统失常的早期表现，如果食用大量可产生AGE的食物或形成AGE的糖，很可能继续发展为鼻炎、哮喘等呼吸道疾病。
［1］SMITH P K，MASILAMANI M，LI X M，et al. The false alarm hypothesis：food allergy is associated with high dietary advanced glycation end-products and proglycating dietary sugars that mimic alarmins［J］. the Journal of Allergy and Clinical Immunotherapy，2017，139（2）：429-437.