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原发性骨质疏松症是因为骨强度的问题而引起骨折危险增加为特征的骨骼疾病；骨强度是由骨密度和骨质量综合决定的；骨密度是以单位面积或单位体积的骨量表示，骨密度是由人的骨量峰值和从骨量峰值开始减少的速度决定的；骨质量是由骨的显微结构、骨代谢转换、微损伤的蓄积、矿化的程度及骨胶原等骨基质的特性决定的。自1885年Pommer提出骨质疏松以来，国内外学者从不同角度对其发病机制等方面进行广泛的研究和探讨，但迄今为止，原发性骨质疏松症的详细发病机制仍不明确。
雌激素对于维持骨吸收与骨形成的平衡具有极其重要的作用。雌激素可通过成骨细胞和破骨细胞雌激素受体直接作用，来限制骨转换。当雌激素缺乏时，这种限制开始丧失，则整个骨转换增加。雌激素缺乏引起的骨丢失导致骨髓腔增大，骨皮质变薄，小梁骨量减少，最终引发骨质疏松。雌激素受体（ER）分布于成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）及其前体细胞，在OB和OC的表达水平比在生殖器官至少低10倍，故雌激素对非生殖器官骨的分子作用机制与其在生殖器官不同，后者通过经典转录活性介导为促基因效应，前者可以通过快速非促基因效应的方式实现作用。在非促基因效应作用方式途径中，雌激素与成骨细胞膜上经典ER或其他受体结合，通过一系列信号级联反应，激活OB胞浆激酶，后者再转运至核内，调节其他转录因子，实现抗OB凋亡的作用。
在细胞水平上，雌激素降低成骨细胞和破骨细胞从其各自前体细胞分化的速率，从而降低骨转换频率；同时促使破骨细胞凋亡。当雌激素不足时，破骨细胞募集增多，凋亡减少，使破骨增强。目前认为这是通过影响某些细胞因子而起作用。例如骨保护素（OPG）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）、IGF-2和转化生长因子β（TGF-β），分别能抑制破骨细胞成熟，刺激成骨细胞，促进骨形成。雌激素不足时下调了这些因子，从而增强了骨吸收。
雌激素与其他钙调激素的相互作用间接影响骨代谢：如降低骨对甲状旁腺激素（PTH）的敏感性，增加降钙素的合成，二者均可抑制骨吸收，增多肾脏合成1，25-（OH） 2 D 3 ，从而增加肠钙吸收，降低肾排钙。当雌激素不足时，与其他钙调激素的作用与上述相反，增强了骨吸收。
雄激素在骨骼的生长发育和维持内环境的稳定中有重要作用。成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓基质细胞的表面均有雄激素受体（AR），雄激素对成骨细胞的调控是直接通过成骨细胞上的AR实现的，睾酮（T）、双氢聚酮（DHT）与AR具有较强的亲和力。最近的研究证实破骨细胞中也存在AR，雄激素在骨吸收方面的作用可能与雄激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制作用有关。骨组织中存在5α还原酶和P450芳香化酶，骨细胞中的5α还原酶，可将T转化为对AR更具结合力的DHT；另外，T可在P450芳香化酶的作用下转化为雌激素，即作为一种雌激素前体发挥生物学作用。
雄激素参与成骨细胞的一系列功能，包括骨细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细胞因子，产生骨基质蛋白（骨胶原、骨钙素、骨桥蛋白等），同时影响各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用。DHT能增加骨细胞内TGF-βmRNA的稳定性，促进成骨细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF- Ⅱ），从而刺激成骨细胞的增殖，增加骨质的生成。此外，T、DHT具有抑制骨吸收的作用，可抑制对骨吸收作用很强的骨质吸收刺激因子，如甲状旁腺素、白细胞介素1的作用。雄激素还可以通过增加Ⅰ型前胶原肽的分泌，刺激骨钙素的分泌及抑制基质细胞分泌IL-6而影响破骨细胞的增殖分化。
1，25-（OH） 2 -VD 3 发挥生物活性作用主要是通过与靶器官组织细胞核上的维生素D受体（VDR）结合发挥作用。在肠道，1，25-（OH） 2 -VD 3 通过主动转运机制增加钙的吸收；在骨组织，1，25-（OH） 2 -VD 3 刺激骨的细胞分化和碱性磷酸酶（ALP）、血清骨钙素（BGP）、骨桥蛋白和胶原的合成，抑制细胞因子，如IL-1α、TNF-α的产生。
1，25-（OH） 2 -VD 3 在骨的吸收和形成代谢过程中起着双向作用：活性维生素D促进前体破骨细胞向破骨细胞分化，增加破骨细胞数量引起骨吸收增加；活性维生素D在刺激成骨细胞时能产生增强破骨细胞活性的因子，促进骨吸收。对骨形成的作用在于，活性维生素D促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为骨矿化提供原料，对骨形成起间接作用；通过基因途径（核内受体介导生物活性）和非基因途径（细胞膜活化介导生物活性）直接作用于成骨细胞，并能增加骨基质蛋白，包括Ⅰ型胶原、骨钙素和骨桥蛋白的质量，促进TGF和IGF等生长因子的产生与激活，维持正常骨重建过程，从而增加骨量及改善骨质量。此外，1，25-（OH） 2 -VD 3 通过增加肠钙吸收间接抑制PTH，也可直接抑制甲状旁腺细胞增生，并通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成；活性维生素D通过对PTH活性的调节抑制各类骨质疏松症中增强的骨吸收，其对PTH的直接抑制作用超过破骨细胞介导的骨吸收作用。
降钙素是由甲状腺C细胞分泌的多肽类激素，它是维持体内钙磷代谢的重要激素，降钙素通过抑制破骨细胞活性和数量，促进成骨细胞的形成而参与骨代谢。
降钙素通过与靶细胞膜上的降钙素受体特异结合而起作用，这些细胞包括骨骼上的破骨细胞、肾皮质表层及髓质外层细胞、大脑内及下丘脑的细胞，其中主要的靶细胞为破骨细胞。降钙素与降钙素受体高亲和力结合，激活霍乱毒素敏感蛋白，进而通过G蛋白偶联途径激活腺苷酸环化酶，使cAMP的水平增高；此外，还可通过Ca 2+ 为第二信使的信号途径，引起胞浆游离Ca 2+ 水平升高。
降钙素通过与破骨细胞膜上的降钙素受体特异结合而起作用。降钙素可抑制 OC从皱褶缘向吸收区排出有机酸，特别是抗酒石酸盐的酸性磷酸酶（TRAP），还可抑制OC溶酶体酶，通过降低Na + -K + -ATP酶的活性和局部碳酸酐酶的活性，还可直接抑制H + -ATP酶。降钙素的另一作用可能由百日咳敏感性G蛋白所介导，其激活进一步引起胞浆游离钙浓度的升高，继而使OC的微丝、微管重新排列，导致OC的皱褶缘消失，使OC与骨的接触面积明显减少，甚至离开骨表面。另外，降钙素还可使OC数量减少，推测降钙素可使OC分裂为单核细胞，使OC寿命缩短，或通过阻止骨髓单核细胞（即OC前体）的融合而降低OC的形成率，使骨吸收得到抑制。有研究还表明，除了直接作用于破骨细胞外，降钙素还通过影响成骨细胞上OPG、RANKL的分泌间接调控破骨细胞功能，抑制骨吸收。此外，降钙素可直接作用于人成骨细胞，刺激成骨细胞增殖和分化。体外实验还表明，降钙素对大鼠成骨细胞的增殖、分化和矿化功能具有刺激作用，也可阻止成骨细胞的凋亡。研究发现，适当浓度的降钙素对体外培养的OB增殖、分化、矿化均具有促进作用，其机制可能与降钙素可以刺激IGF-1表达有关。
甲状旁腺激素（PTH）是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素，骨骼是其主要的靶器官之一。PTH在骨代谢中具有促进骨形成与骨吸收的双重效应，腺苷环化酶—环磷酸腺苷—蛋白激酶（PKA）和磷脂酶C（PLC）—胞浆钙离子—蛋白激酶C（PKC）两条信号转导通路在介导这两种效应中发挥着关键性调节作用。
PTH能通过cAMP/PKA转导通路的介导促进骨髓中的成骨祖细胞向成骨细胞的增生分化，直接抑制成骨细胞凋亡，从而延长其成骨作用时间；PTH还可能作用于成骨细胞，使之分泌生长因子类物质如胰岛素样生长因子，后者进一步以旁分泌的方式刺激衬里细胞向成骨细胞转化；除直接作用外，PTH还通过PKA或 PKC途径刺激成骨细胞产生胰岛素样生长因子（IGF）和转化生长因子（TGF），后两者再以自分泌的方式来发挥成骨效应。
PTH对破骨细胞的调节主要由成骨源性细胞介导：PTH通过对成骨细胞中OPG与RANKL的反比例调节有效地促进了破骨细胞的分化与激活；成骨细胞受PTH刺激后，还可分泌 IL-6、IL-11、MCF等溶骨性细胞因子来活化破骨细胞；PTH可诱导成骨细胞分泌合成 MMP-2，3，9，13等基质金属蛋白酶，分解骨基质，促进骨吸收。PTH还可直接作用于破骨细胞，通过PKA与PKC转导通路的共同作用，诱导破骨细胞产生酸性物质促进骨吸收。
PTH对骨代谢的整体调节与剂量密切相关。PTH小剂量间断应用具有骨合成效应，在PTH间断注射的早期，破骨细胞有短暂的活化，表现为体积增大和功能增强。而当PTH大剂量应用时，一方面引起破骨细胞广泛活化，另一方面成骨细胞内特异性转录因子、骨钙素、骨唾液蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达水平均有不同程度的下调，反映了当PTH发挥骨吸收作用时成骨细胞的功能受到抑制。同时，PTH与肾小管上皮细胞、十二指肠肠细胞上的PTH受体结合，调节机体对钙、磷的转运和吸收，也从整体水平上调控骨代谢。
甲状腺素（TH）对骨代谢的影响主要是起调节作用，一方面TH能使 BGP、BALP等的活性升高，另一方面又能使成骨细胞和破骨细胞的功能恢复动态的平衡。TH在细胞水平对成骨细胞和破骨细胞的调节，T 3 通过与成骨细胞核受体结合而发挥细胞效应，可刺激骨钙素和胶原的产生，T 3 还可通过成骨细胞增加生长因子和结合蛋白的合成及分泌；TH还能直接促进破骨细胞活性的增强和数量的增加。
糖皮质激素（GC）对骨组织有直接和间接两方面的影响。人成骨细胞和骨细胞具有GC受体，GC可通过受体介导作用直接抑制成骨细胞的功能，诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，减少骨质的形成。GC能直接作用于骨基质，使Ⅰ型骨胶原和骨钙素基因表达减少、蛋白质合成受抑制。与此同时，成骨细胞和软骨细胞表面胶原酶Ⅲ mRNA含量增加，后者可使Ⅰ型和Ⅱ型骨胶原迅速降解，骨基质减少。GC还能通过受体介导的细胞周期停止的调节机制抑制成骨细胞的分化和增殖，导致具有分泌基质功能的成骨细胞的数目减少。人类骨组织形态学研究发现，GC对破骨细胞很可能具有双重调节作用，即在用药初期抑制破骨细胞合成，而长期使用则又显著促进该类细胞的生成，使骨吸收增强。
GC可通过影响体内激素水平对骨代谢产生作用。GC减少肠道钙的吸收，增加尿钙的排泄，导致血清中的钙减少，继发高甲状旁腺激素血症，而PTH通过作用于成骨细胞，诱导破骨细胞的分化增殖，增强骨吸收，增加骨钙的释放，以供机体对钙的需求，致使骨代谢负平衡，导致骨量的减少，发生骨质疏松；GC能够抑制促卵泡激素（FSH）的分泌，降低雌二醇和睾酮的生成，从而起到拮抗性激素对骨吸收的抑制作用；GC还可抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，使肾上腺网状带的雄烯二酮及雌酮的分泌减少，从而加速骨丢失；长期应用GC使人体降钙素水平下降，GC可能通过降低降钙素的水平而间接促进骨吸收；长期应用GC导致的高皮质醇血症可以抑制生长激素（GH）的分泌，从而抑制GH促进骨形成的作用。
GC还可通过细胞因子影响骨代谢。GC能直接从转录水平抑制人成骨样细胞IGF-1 mRNA的表达，同时也影响胰岛素样生长蛋白（IGFBP）的活性及mRNA 的表达，从而削弱IGF的骨形成作用而影响骨重建过程；GC还能够抑制人胚胎成骨细胞系、骨髓基质细胞系、成骨细胞系和骨肉瘤细胞OPG mRNA的表达，与此相反，GC能够刺激骨髓基质干细胞和破骨细胞骨保护素配体（OPGL）的mRNA持续表达，增加破骨细胞的形成及活性。
局部细胞的自/旁分泌效应对前成骨细胞的增殖、分化及成骨细胞和破骨细胞的活动骨细胞的体外培养研究证实，PDGF-AA在成骨细胞复制过程中可作为一种自增强因子发挥作用；PDGF-AA还可以通过加速细胞周期循环和诱导细胞周期中的静止细胞进入增殖状态而促进成骨细胞的复制。PDGF-BB和表皮生长因子（EKC）一起激活蛋白激酶B（PKB/AKT）（后者对调节细胞生长、周期循环和细胞生存至关重要），从而维持成骨细胞的存活。
PDGF有明显促进破骨细胞骨吸收作用。PDGF-BB能通过与破骨细胞膜上的PDGF-β受体结合直接促进破骨细胞骨吸收，而在成骨细胞-破骨细胞复合培养体系中，PDGF能刺激成骨细胞产生一氧化氮，从而抑制PDGF-BB对破骨细胞骨吸收功能的直接促进作用；PDGF还能通过对促血小板生成素（TPO）的负调节作用，增加巨噬细胞系统中的破骨细胞前体细胞而加速破骨细胞的形成，从而促进骨吸收，因为TPO的作用是抑制破骨细胞形成，减少骨吸收。
转化生长因子（TGF）是一类能刺激细胞表型发生转化的生长因子，是细胞生长与分化的重要调节因子。人体中TGF-β的最大来源是骨。TGF-β有5种异构体，其中储存于骨内的主要是TGF-β1。TGF-β1与膜受体结合后，激活细胞膜上的G蛋白，G蛋白被激活后，GDP转换为GTP，进一步激活多种效应器，引发一系列细胞内反应，从而发挥TGF-β1的生物学效应。
TGF-β1与骨代谢的关系密切。TGF-β1具有促进成骨细胞增殖、分化的作用。TGF-β1能直接刺激成骨细胞中DNA的合成与重组，从而促进成骨细胞的分裂、增殖；同时，它可通过刺激骨髓成骨细胞祖细胞克隆数量和增殖能力，从而达到增加成骨细胞数量和活性的作用。
TGF-β可由于浓度的不同对破骨细胞产生促进和抑制双重作用：TGF-β低浓度（10~100pg/mL）时，可促进依赖1，25-（OH） 2 D 3 的破骨细胞样细胞的形成，该作用由PGE2介导；TGF-β高浓度（500~1000pg/mL）时，对破骨细胞形成呈抑制性，当浓度达4ng/mL时，产生完全抑制效应。TGF-β对破骨细胞的抑制作用主要通过抑制破骨细胞前体细胞的增殖与分化，从而抑制破骨细胞形成；还可以通过超氧化物的产生直接抑制成熟破骨细胞活性。
TGF-β可增加骨细胞外基质的合成，包括胶原、纤维连接蛋白和蛋白多糖。还能阻止基质的降解，减少基质蛋白水解酶的合成；增加基质蛋白水解酶抑制物的合成，如促进纤维蛋白溶解酶原激活酶抑制物和金属蛋白酶抑制物的合成和分泌；促进某些黏附分子在骨细胞膜上的表达，如淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等，有利于骨细胞与基质蛋白成分的黏附作用，有利于基质合成。
一项研究通过测定TGF-β1在绝经前后女性中的分布及与腰椎、左髋骨密度之间的变化相关性，结果发现TGF-β1与腰椎正位、侧位及股骨颈骨密度之间存在良好的相关关系。可见，TGF-β1与绝经后骨质疏松有关。
骨形态发生蛋白（BMPs）属于TGF-β超家族成员，是由人和动物的成骨细胞和瘤性成骨细胞产生，随着骨改建进程扩散进入松质骨和骨髓。BMPs是具有骨诱导作用的一类独特的骨源性生长因子，能诱导未分化的间充质细胞向成骨细胞分化，正常的BMPs含量是维持骨结构和功能的重要条件之一。
诱骨活性是BMPs最重要的一种生物活性，BMPs是公认的高效骨诱导因子，它能诱导机体内的间充质细胞不可逆地分化为软骨和骨细胞，再通过软骨内成骨过程形成新骨，这一过程在远离骨骼处的肌肉、韧带中也可发生。有研究证实，不表达BMP-2的成骨细胞前体细胞不具有分化的能力，但若对这种细胞加入外源性的重组BMP-2或将BMP-2导入这种细胞后，可促进其分化。在BMPs诱导新骨形成的过程中，需要激素和其他生长因子的参与。研究显示，BMPs对骨代谢的作用受雌激素的调节，雌激素能促进BMPs的分泌，调节成骨细胞分泌一种或多种BMP，反过来BMPs又促进雌激素对骨及软骨的作用。因此，BMP是调节骨代谢的重要因子，雌激素通过促进成骨细胞分泌BMPs促进骨形成。
OPG属TNF受体超家族，最初合成的OPG是一段含有401个氨基酸的多肽，当其中的21个氨基酸被裂解后，形成一个有380个氨基酸的成熟蛋白质。OPG在骨组织中有较高的表达，而在甲状腺、肺、心脏、肝、肠、肾等组织中均有表达。人的RANKL是一个由317个氨基酸组成的多肽，RANKL mRNA在骨和骨髓中的表达最高，在淋巴组织中也有很高表达。人的 RANK是具有616个氨基酸的肽段，它主要存在于单核和巨噬细胞系，包括破骨细胞前体细胞、T、B淋巴细胞和树突状细胞及成骨细胞表达。
研究发现OPG/RANK/RANKL系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重要意义，特别是RANKL/OPG比率的改变可以直接影响破骨细胞的发育，从而影响骨代谢。一些激素或细胞因子，如：糖皮质激素、IL-11、PTH、PGE2能拮抗OPG的产生，刺激RANKL的合成，引起破骨细胞的发育，产生破骨效应；另一些激素或细胞因子，如：雌激素、IL-1、IL-6能促进OPG的合成，抑制破骨细胞的发育，阻滞骨吸收。这些激素与细胞因子几乎都是通过OPG/RANK/RANKL系统参与骨代谢的调控作用。
OPG/RANK/RANKL系统是通过调节破骨细胞的分化和活化调控骨代谢。多种细胞因子或激素可以调控破骨细胞的分化、成熟，但最终都必须通过RANKL和巨噬细胞克隆刺激因子实现。成骨细胞和基质细胞可以表达RANKL作为膜联系的因子，在存在巨噬细胞克隆刺激因子的情况下，破骨细胞的前体细胞表达的RANK可以和在成骨细胞和基质细胞表达的RANKL配体通过细胞与细胞间的相互作用结合，诱导破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞；成熟的破骨细胞也表达RANK，成骨细胞和基质细胞通过其上的RANKL调节破骨细胞的骨吸收活性。OPG是一种可溶性的RANKL受体，与RANKL结合后可以抑制RANKL与RANK的结合，进而抑制破骨细胞的分化。此时，破骨细胞是否发育主要取决于骨髓微环境中的RANKL和OPG的比率。RANK受体和RANKL配体结合后，骨髓中破骨细胞的前体细胞迅速分化为成熟的破骨细胞，如果RANKL和OPG的比率增加，结合的RANK受体和RANKL配体较多，可以促进破骨细胞的活化和减少成熟的破骨细胞凋亡；相反，如果RANKL和OPG的比率减少，则破骨细胞的分化和活化减少。由雌激素缺乏和糖皮质激素过剩而诱发的骨代谢紊乱引起的骨丢失主要在于上述因素刺激RANKL的产生，拮抗OPG的产生，使RANKL和OPG的比率增加，促进破骨细胞分化、活化，引起骨吸收增强。
此外，动物实验和临床研究表明，去卵巢小鼠、老年鼠、老年骨质疏松症患者、老年女性绝经后骨质疏松症患者血清OPG浓度明显高于对照组，而骨密度则低于对照组，且骨密度值与OPG浓度呈显著负相关。因此认为，OPG蛋白血清浓度的升高，可能是人体对骨质疏松发生后的生理性代偿反应或由于骨吸收增加，OPG释放入血或老年人肝肾功能降低使其排泄受阻所致。
瘦素是ob基因编码的产物，主要由白色脂肪组织产生，具有多种生物效应。瘦素影响骨代谢的机制尚未完全明了，目前的研究认为主要通过外周和中枢两种来影响骨代谢。
瘦素可直接作用于人骨髓基质细胞，促进其向成骨细胞分化。瘦素可以与骨髓间质细胞的瘦素受体结合发挥效应，虽然不影响骨髓基质细胞的增殖，但却呈剂量、时间依赖性地提高了其碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型胶原及骨钙素（BGP）的mRNA与蛋白质水平，并使长期培养的骨髓基质细胞的矿化基质增加。同时，瘦素可使脂肪细胞分化早期标志物——脂蛋白脂肪酶（LPL）的mRNA水平呈剂量依赖性的增加，却降低了adipsin（脂肪组织特异性蛋白酶，属于丝氨酸蛋白酶，由脂肪组织和坐骨神经产生）与瘦素的mRNA水平，亦降低脂滴的形成，表明瘦素使脂肪细胞成熟水平下降，由此认为瘦素可直接作用于人骨髓基质细胞，促进其向成骨细胞分化而抑制其向脂肪细胞分化。此外，瘦素可影响成骨细胞的增殖分化与矿化，并且通过抑制细胞凋亡过程延长人原代培养成骨细胞的寿命。而目前，仍未见有研究证实瘦素对骨吸收有作用。
研究证实，瘦素是一种很强的中枢性骨形成阻滞剂，但其机制并未阐明。研究发现，瘦素可能通过调节下丘脑分泌的NPY和α-MSH两种介质来实现其抑制骨形成的作用。除下丘脑通路之外，瘦素还能直接通过自主神经来影响骨形成，瘦素缺乏导致自主神经张力降低，伴严重垂体功能低下和多种内分泌功能异常患者的骨丢失就是通过这一途径作用的结果。
白细胞介素-6（IL-6）是一种多功能的细胞因子，由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞及某些肿瘤细胞、基质细胞和成骨细胞激活后分泌。在体内含量甚微，以自分泌和旁分泌作用于局部，发挥多种生物学活性，对骨细胞吸收有独特的作用。
IL-6对骨代谢的作用是通过调节破骨细胞和成骨细胞发育和功能实现的，gpl30信号转导途径可能在调节骨重塑率中具有重要作用。IL-6与其受体结合促进破骨细胞前体增殖、分化，刺激干细胞形成成骨细胞或增强这些细胞对IL-6的反应性，而这些细胞又分泌更多的IL-6，使其成骨作用进一步加强。IL-6和IL-1可以直接加强破骨细胞的活性，抑制其凋亡，并延长破骨细胞的寿命。此外，IL-6还通过OPG/RANKL/RANK系统加强破骨细胞的能力，促使破骨活动加强，骨丢失增加，而致骨质疏松。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）主要由活化的单核巨噬细胞产生，TNF与受体结合后，信号传入细胞内，通过NF-κB或活化蛋白（AP）-1转录因子来实现其功能。TNF-α是一种强有力的骨吸收诱导剂，主要作用于破骨细胞形成的早期阶段，其作用依赖于成骨细胞的存在。TNF-α具有抑制骨形成、促进骨吸收的作用，TNF-α引起骨吸收主要是通过增加破骨细胞数量并减少骨基质钙化来完成的。TNF-α是十分重要的破骨细胞激活因子，它刺激前祖细胞产生新的破骨细胞，并可间接激活成熟的破骨细胞形成骨吸收陷窝，导致破骨细胞性骨吸收的增强。研究表明，TNF-α可直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂及破骨祖细胞的分化，对成熟破骨细胞的骨吸收功能也有促进作用。TNF-α还可间接通过介导基质细胞和成骨细胞分泌参与破骨细胞分化所必需的“下游”细胞因子，如：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-6、IL-11，促进破骨祖细胞的增殖。此外还可通过前列腺素E2（PGE2）诱导RANKL的表达并降低OPG的表达，促进破骨细胞前体分化及成熟破骨细胞的功能。同时，TNF-α可以间接激活成熟的破骨细胞，增强其吸收功能，并抑制破骨细胞的凋亡，呈现出对骨的快速分解效果。此外，TNF-α还可抑制成骨细胞的功能，降低成骨细胞碱性磷酸酶的活性，抑制骨形成和钙化。除了对骨系细胞的直接作用外，TNF-α还可引起肾脏的钙、磷转运障碍，骨钙、磷的代谢失调和肾脏羟化酶活性下降等而间接影响骨代谢。
NO是由NOS催化L-精氨酸脱胍基而产生的。NOS有两种同工酶：一种为依赖Ca 2+ 和钙调蛋白的结构型（cNOS），包括神经元型（nNOS）和内皮细胞型（eNOS）；另一种为不依赖Ca 2+ 和钙调蛋白的诱导型（iNOS）。eNOS在骨髓间质细胞、成骨细胞、破骨细胞中广泛表达，能产生pmol级的NO，对维持成骨细胞和破骨细胞的正常功能是必需的，雌激素、他汀类药物等均能调节eNOS产生NO，从而防治骨质疏松。在细胞因子、脂多糖等刺激诱导下，iNOS将被大量诱导产生，合成nmol-μmol级的NO，影响正常骨代谢。
骨代谢与NO浓度的高低密切相关。低浓度的NO，指cNOS产生pmol级的NO，能促进成骨细胞的生长和分化。cNOS基因敲除动物，由于缺乏必需的NO，骨形成明显缺陷，并对雌激素应答降低。同时，NOS能抑制破骨细胞的活性和运动性，cNOS基因敲除小鼠与野生型对照组相比，其皮质骨和小梁骨BMD显著下降，骨组织形态学存在明显缺陷。相对高浓度的NO，指上调cNOS表达所产生的NO或由某些NO供体释放产生的略高于正常浓度的NO，这种浓度的NO只表现为对破骨细胞的抑制，而对成骨细胞却有促进其生成的作用，其作用与雌激素相似。高浓度的NO，指iNOS诱导产生的nmol水平的NO，则会抑制成骨细胞和破骨细胞的形成和分化。
NO对骨代谢的作用可能是通过OPG/RANK/RANKL系统来调节的。NO能显著增加OPG水平并降低RANKL的表达，从而增加骨形成、抑制骨吸收。NO还可通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）通路调节破骨细胞，而通过调节ALP调节成骨细胞。
体内外研究均证实，与PPARγ、糖皮质激素、雌激素、雄激素和维生素D 3 受体结合的配体可调节骨髓间质干细胞的脂肪生成和骨生成。如糖皮质激素的应用可导致骨丢失伴随骨髓脂肪增加；组织选择性核激素受体配体如PPARγ或糖皮质激素受体拮抗剂，在促进骨髓间质干细胞成骨性定型分化的同时阻止骨髓脂肪细胞的生成。
骨形态发生蛋白受体和瘦素受体是调节骨髓间质干细胞分化的两种激酶受体复合物。骨形态发生蛋白受体作为一种异二聚体丝氨酸苏氨酸激酶，其Ⅰ型成分具有多种亚型。其中，结构活性 BMP Ⅰ B受体的转染可促进骨髓间质干细胞分化为成骨细胞，而BMP Ⅰ A受体的转染则促使骨髓间质干细胞向脂肪细胞分化。因此，选择性结合BMP Ⅰ型受体亚型的配体可调节骨髓间质干细胞谱系的分化方向。骨髓脂肪细胞分泌的瘦素，是一种活化骨髓基质细胞跨膜酪氨酸激酶受体的细胞因子。体外研究证实瘦素在阻止骨髓间质干细胞向脂肪细胞分化的同时促进其向成骨细胞分化；而将瘦素注射于瘦素缺陷小鼠脑室内，则导致骨量丢失，提示瘦素可通过中枢神经系统途径调节骨形成。可见瘦素在成骨细胞水平发挥促进骨形成作用，而在中枢神经系统则发挥促进骨量丢失作用。
随着年龄的增加骨髓中的脂肪细胞逐渐增多，而增龄、去卵巢及其他原因造成的骨质疏松都存在骨量减少和骨髓脂肪增加的现象。在骨质疏松患者中不仅骨祖细胞减少，MSCs本身的成骨能力也降低，而成脂能力提高。虽然MSCs的变化与骨质疏松密切相关，但其中的机制并不清楚。不同研究得出不同观点：增龄引起的骨减少可能是骨髓微环境中生长因子（如TGF-β）对MSCs的作用降低和/或MSCs对生长因子反应降低引起的；增龄引起MSCs的PPARγ2表达增加或活性增加，导致MSCs的可塑性下降，引起成骨减弱；成骨细胞中存在着大量的缝隙连接（GJC），一方面GJC调控着成熟成骨细胞表型的基因表达，另一方面，又受脂肪细胞的调控，脂肪细胞形成的增多，阻断了GJC，从而引起成骨细胞生成的减少。
骨代谢是由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收构成的动态平衡过程。成骨-破骨细胞活动是维持骨重建平衡的核心。骨重建失衡是骨质疏松症的重要病理基础。成骨细胞是研究骨代谢、骨生长调控机制、骨组织工程等骨科领域成骨研究的主体，但人成骨细胞为完全分化的体细胞，增殖潜能有限，易衰老死亡，因此探索成骨细胞增殖途径对防治骨质疏松症具有重要意义。骨髓间充质干细胞（bone mesenehymal stem cells，BMSCs）具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下可分化为成骨细胞、软骨细胞、造血细胞、肌细胞等多种细胞的能力，有望成为细胞治疗和基因治疗的新型靶细胞，具有广阔的应用前景。BMSCs被认为是骨修复过程中成骨祖细胞的主要来源，其作为成骨细胞和成脂肪细胞的共同祖细胞，在维持成骨-成脂平衡中处于关键地位，定向调控BMSCs成骨分化对骨再生具有重要意义。老年人存在BMSCs衰老的改变，衰老的BMSCs成脂和成骨分化能力失衡，向成脂方向分化增多而向成骨方向分化减少是骨质疏松等成骨障碍疾病的发病机制。骨质疏松症患者由于骨髓基质细胞向成骨细胞方向分化受抑制，成骨细胞分裂增殖缓慢及骨形成因子合成分泌减少等原因，导致成骨细胞数量减少、骨形成期延长、骨形成率降低，表现为“低转换”型骨质疏松症。而在成骨细胞数量和骨形成功能明显减退的同时，破骨细胞分化、成熟和骨吸收活性却仍处于活跃状态，从而形成了老年性多孔骨改变。这是骨质疏松症发生的细胞学基础。
各种原因（增龄、骨质疏松症等）引起的骨量减少现象中，脂肪细胞的增加和成骨细胞的减少总是相伴行的，提示成骨细胞分化和脂肪细胞分化可能有共同的作用调控点。成骨细胞与脂肪细胞都来源于MSCs。一方面成骨细胞与脂肪细胞两者可以相互转换，并且存在“此消彼长”的关系，在各种类型的骨质疏松患者中发现髓腔中的脂肪细胞与松质骨的骨量成反比。另一方面某些脂肪组织来源的基质细胞可以具有成骨分化的潜能。来源于皮下脂肪细胞在过氧化物酶增殖蛋白激活受体（PPAR）的配体或糖皮质激素的作用下，可以分化为脂肪细胞，但当细胞在1，25-（OH） 2 D 3 、维生素 C、β-甘油磷酸钠的作用下，这些细胞可以表现为成骨细胞的表型：骨基质矿化，表达成骨细胞的特异基因。一项研究，通过建立脂肪细胞和骨髓基质细胞共培养体系，共同培养12天，检测细胞内碱性磷酸酶活性，利用原位杂交方法检测Ⅰ型胶原mRNA表达，3H-脯氨酸掺入实验检测骨髓基质细胞胶原合成能力。结果，在同时段的共培养体系中，随着脂肪细胞浓度上升，骨髓基质细胞内碱性磷酸酶相对活性下降，Ⅰ型胶原mRNA表达减弱实验组3H-脯氨酸掺入实验 min-1值均低于同期对照组，并认为髓内脂肪细胞干扰了骨髓基质细胞的成骨能力，可能与原发性骨质疏松症的发病有关。
体外研究还发现，脂肪细胞还可以抑制成骨细胞的增殖和细胞ALP的活性，而且脂肪的前体细胞系要比成骨细胞系更能促进破骨细胞的形成和功能活化，而不需要前列腺素E的协同作用，脂肪的前体细胞系要比成骨细胞系产生更多的破骨细胞形成促进因子。因此脂肪细胞的大量形成，不仅是成骨细胞生成减少的原因和结果，还可能导致破骨细胞的大量生成和功能活化，从而引起成骨-破骨的失偶联，最终导致骨丢失。
破骨细胞来源于造血前体细胞，如集落形成单位-粒细胞巨噬细胞系（CFU GM）或单核细胞系。骨吸收刺激因子是通过3条信号转导通路刺激成骨细胞或骨髓基质细胞产生破骨细胞分化因子（ODF）：1，25-（OH） 2 D 3 受体通路、蛋白激酶A途径［甲状旁腺激素（PTH）、前列腺素（PG）E2］、gp130通路（白介素）。骨保护素/破骨细胞生成的抑制因子（OPG/OCIF）能抑制上述刺激成骨细胞的3种转导通路，抑制破骨细胞的生成。OPG/OCIF通过与其配基结合来抑制和阻断该配基的信号传递，从而抑制破骨细胞的生成和分化。OPG/OCIF配基是骨保护素配体/破骨细胞分化因子（OPG-L/ODF），后者是重要的促进破骨细胞生成和分化的细胞因子，它与破骨细胞分化和活化受体（ODAR）/NF-kappa B受体活化区域（RANK）结合，促进骨髓破骨细胞前体形成破骨细胞，增强破骨细胞功能，降低破骨细胞凋亡。雌激素缺乏骨髓微环境中OPG/OCIF和OPG-L/ODF比例失调，导致骨质疏松的发生。
此外，雌激素可抑制造血干细胞、单核细胞和成骨细胞分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）和TNF，这些细胞因子能刺激破骨细胞增殖与分化、激活成熟破骨细胞和抑制破骨细胞凋亡，增强破骨细胞骨吸收的能力。绝经后雌激素缺乏，导致这些细胞因子产生增加，从而使骨吸收作用增强，导致骨质疏松的发生。
骨重建涉及骨形成与骨吸收两方面，骨吸收-形成动态偶联的失调引起骨形成的减少或骨吸收的增加，终导致骨量的减少和骨质疏松症的发生。参与骨重建的细胞包括成骨细胞和破骨细胞，它们的生物学活性及存活时间直接影响着骨转换的动态平衡，而成骨细胞和破骨细胞的动态平衡可通过细胞凋亡的形式实现。
破骨细胞是参与骨重建的最重要细胞之一。破骨细胞的数量与活性将直接影响骨转换的状态及骨量的多少。破骨细胞寿命的延长可使破骨细胞的数量相对增多，导致破骨性骨吸收的增强而发生骨质疏松。破骨细胞的生存和凋亡与凋亡蛋白酶（caspases）的活性密切相关。
雌激素能以受体介导的方式直接诱导破骨细胞的凋亡，还通过TGF-β介导，促进破骨细胞的凋亡而抑制过度的破骨性骨吸收。此外，雌激素还可增加体外培养的破骨前体细胞的凋亡数目和caspase-3的活性，表明雌激素对最终分化为破骨细胞的骨髓细胞起着负调控作用，即诱导破骨前体细胞凋亡。而雌激素的缺失将导致破骨细胞凋亡的减少而使破骨细胞的数量相对增多和相应骨吸收的增强，最终导致骨吸收形成的负平衡状态和骨质疏松症的发生。此外，一些抗骨质疏松药物，如维生素K 2 、双磷酸盐等均可通过促进破骨细胞凋亡的途径达到治疗效果。
成骨细胞在发挥功能之后有3种转归：一部分被埋于其自身分泌的骨基质中，转变为骨细胞，一部分转变为静止的衬里细胞，其余的则以凋亡的形式死亡。成骨细胞的凋亡可能与Fas/Fas-L系统有关。人的成骨细胞可以表达Fas抗原，并与外周血中单核细胞经细胞因子刺激所产生的Fas-L结合导致成骨细胞的凋亡。体外研究表明细胞因子对成骨细胞的凋亡起调节作用。骨髓局部微环境中的细胞因子如IL-1、TNF-α，可能通过调节成骨细胞的生存时间而维持内环境的稳定；而在病理状态下，细胞因子则通过诱导成骨细胞发生异常凋亡而致骨吸收-形成的偶联细胞数量失调，从而导致骨质疏松的发生。
糖皮质激素过量应用常能引起继发性骨质疏松症。其发生机制被证明与成骨细胞前体的补充量降低和成骨细胞生存时间缩短等原因有关。体外研究发现，地塞米松可促进鼠骨髓细胞培养中OB祖细胞的凋亡，细胞因子IL-6可对抗凋亡的发生。另一项研究，在接受泼尼松治疗的小鼠和糖皮质激素治疗的患者中，发现成骨细胞和骨细胞凋亡增加30%。骨细胞凋亡造成细胞间的紧密网状连接破坏，从而改变骨质，导致骨机械强度的降低，这是糖皮质激素性骨质疏松症骨异常的有力证据。
细胞周期是单个细胞生长、分裂成两个子细胞的过程，细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程称为一个细胞周期。研究发现大多数细胞的细胞周期为10~48h。增殖细胞的细胞周期按序可分为四期，即DNA合成前期或有丝分裂后期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期或有丝分裂前期（G2期）和有丝分裂期（M期）。G1期主要合成RNA、蛋白质及DNA合成的前体物质，S期主要合成DNA，G2期DNA合成终止，RNA和组蛋白合成减少，作为有丝分裂期中纺锤丝原料的微管蛋白合成，M期又可分为前期、中期、后期和末期等各期，完成染色体凝集、中心粒移向细胞核对应的两极、核仁解体、核膜消失（前期），纺锤体形成和染色体排列于其间（中期），姐妹染色体分开并移向两极（后期），子核形成和胞质分裂（末期）。
近年来对细胞周期的研究取得了突破性进展，发现并确立了细胞周期素（cyclin）、细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor，CKI）。细胞周期的运行与否，能否按序完成上述众多的细胞周期时间，受控于精密的细胞周期调控机制。细胞周期调控机制的核心是CDK-Cyclins系统，即依赖于Cyclins的周期特异性的表达、累积与分解的CDK的时相性激活。而CKI通过与CDK，Cyclin或Cyclin-CDK复合物的结合而抑制CDK活性，引起细胞周期阻滞。
细胞周期由严格有序的四期G1、S、G2、M组成，在完成有丝分裂后，细胞可退出周期进入G0期，即静止期。G0期细胞若经历终末分化则停止于该期，若被预定增殖则进入G1期。在G1期，细胞对外界刺激因素较为敏感。G1/S转换中存在着一个检查点（checkpoint，restriction point），通过此点，细胞不再依赖生长刺激因子而定向地进入S期，进行DNA的合成。G2期，细胞检查DNA复制是否完成或是否发生错误。G2/M转换中也有一个检查点，检查DNA复制的准确性。M期，双倍DNA物质被平均分配到两个子细胞中。如果纺锤体装置与染色体着丝点的连接不合适，有丝分裂检查点将使细胞停滞于G2期。可见，细胞周期检查点对细胞周期具有调控作用，Cyclins、CDKs、CKIs是这些检测点的关键。
目前，对细胞周期调控的研究，多集中于探讨肿瘤的发生机制及治疗上，对于成骨细胞周期素与骨质疏松的关系研究甚少。2002年日本学者Fujita发现雌激素通过诱导Cyclin D来提高CDK4/6活性，进而促进成骨细胞的生长。Elisheva Smith等研究发现，糖皮质激素会使Cyclin A和CDK2水平同时下降，使成骨细胞无法由G1期进入S期。2004年Michitaka等用槲皮素刺激p21的表达，使成骨细胞停滞于G1期，p21是细胞周期的负调节因子。国内学者祝颂松等实验研究发现下颌骨牵张成骨过程中，牵张间隙内成骨细胞Cyclin A、Cyclin D、Cyclin E的高水平表达，血清CDK4水平升高，说明Cyclin A、Cyclin D、Cyclin E及CDK4对成骨细胞系的增殖起着重要作用。
可见，细胞周期素对成骨细胞的增殖具有重要作用，而成骨细胞的增殖和成骨细胞数量在骨质疏松症的发病过程中扮演着重要角色。因此，进一步研究成骨细胞周期调节蛋白及调控机制，对揭示骨质疏松症的病理机制具有重要意义。
细胞是生物活动的基本单位，在多细胞生物中，细胞不是孤立存在的，细胞与细胞、细胞与周围组织之间密切联系，相互协调，以保持正常生理活动。细胞间的协调、细胞与环境的相互作用是由信号转导来完成的。细胞通过信号转导调控细胞生长、繁殖、分化、衰老和凋亡等重大生命活动。细胞必须识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散信号，并经过汇集、分析、整理、归纳，做出最有利于细胞生存和发展的反应，使各个细胞或者多细胞生物能够与周围环境之间保持高度的和谐与统一，使各种生命现象得以绚烂地呈现，使生命过程得以完美地进行。当前，生命科学研究领域中的调节细胞生长、增殖、分化和凋亡等一系列基本生命活动的细胞信号转导成为最热门的研究方向之一。
细胞信号转导一般包括信号、受体、胞内信号分子与生物效应等几个环节，共同构成一完整的“通路”，呈非线性排列。细胞对信号转导的诸多反应，涉及蛋白质与DNA的相互识别和相互作用。各种不同的蛋白质因子对各种不同的DNA元件的识别和结合有重复性和普遍性等特性，这些特性可能就是形成信号转导网络的分子机制之一。错综复杂的信号转导系统内存在多方式、多途径、多环节、多层次的交叉作用，协调机体的生命活动。
信号通路将病理刺激、信号传递分子与生物效应相联系，通过“串话（cross talking）”与其他信号途径相协调，以调控细胞对刺激信号的反应，从而发挥其复杂联系与整体协调的作用。现在认为，细胞内信号转导的机制就是提供一种生物化学和分子生物学的分子机制，使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。阐明细胞信号转导的调节机制意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，不仅有利于认识正常生理过程，而且对于揭示人类重大疾病的分子机制及开发细胞信号转导相关的药物都有着重要意义。研究认为，二聚作用是调节信号转导的一个重要机制。二聚作用是一种有效而灵活的调节机制，它能产生各种各样的物理学和生理学效应，调控不同的细胞生物学反应。
信号转导在许多重要生命现象中有非常重要的作用。信号转导一旦失误，就会产生疾病，甚至危及生命。目前已知许多重要疾病如肿瘤或免疫性疾病，就是细胞信号转导失误所致。细胞信号转导异常是疾病的重要分子病理特征。因此，从细胞信号转导角度认识疾病，使微观深入与综合整体相统一，有利于深入了解疾病的分子病理机制，并促进疾病治疗学研究。信号转导过程异常及信号转导通路中的信号分子异常均可造成疾病。前者如Jak酪氨酸激酶转递的信号途径异常造成生长激素受体异常症，Ras信号转导通路异常造成各种糖尿病，依赖钙离子的钙释放途径的Reanosin受体的通道异常会造成恶性的热症，内皮素的B型受体异常造成与G蛋白偶联的信号转导通路异常诱发Hirschsprung病；后者如ALK异常造成的Ki-1淋巴瘤，细胞间黏附蛋白ICAM-1的异常造成自身免疫症，细胞周期蛋白D增加诱发B淋巴细胞瘤，转录因子AML1异常造成急性骨髓性白血病。还有一些在信号转导通路中起作用的信号分子，它们的异常也是造成疾病的原因，如GP1锚蛋白质的异常造成发作性夜间血色素尿症，细胞周期蛋白异常造成恶性淋巴瘤等。
信号转导通路对细胞的增殖、分化、死亡和转化起到非常重要的调节作用。因此，调控信号转导通路中起调节介导作用的信号分子及信号转导通路可以用来治疗疾病。目前已经设计和制造了一些专门针对信号转导通路中激酶的药物和针对配基或者受体的药物。如针对激酶的药物：包括PKC活性调节剂、PKA抑制剂、PTK抑制剂和受体介导的钙通道调节剂等抗肿瘤药物，其中有的已经进入临床试验。针对配基和受体的药物：非肽类分子、可溶性受体、IL-1受体拮抗剂、突变的细胞因子、抗细胞因子的自身抗体。细胞因子及其受体的拮抗剂已经有所研究和开发。细胞的增殖、分化和死亡受跨膜信号转导途径控制，而这些信号途径的最后环节就是基因的诱导表达。因此，干扰信号途径，控制信号转导过程，或者干扰信号诱导的基因表达，控制细胞分化、增殖、凋亡，从而对疾病进行有成效的治疗，增进机体健康，这是非常有意义的研究和实践。通过调控信号转导途径来治疗疾病是目前生物治疗的新兴领域，这方面的研究已经非常活跃。
骨质疏松是由于破骨细胞（OC）骨吸收与成骨细胞（OB）骨形成之间时空偶联过程失衡所致。探讨细胞信号转导途径在成骨-破骨细胞增殖、分化、凋亡中的作用，为深入研究骨重建的时空变化规律提供了重要的线索，对于了解信号转导在骨质疏松症的发生、发展和治疗中的作用开辟新途径。
成骨细胞又称骨母细胞，常见于生长期的骨组织中，多聚集在新形成的骨质表面。它由骨内膜和骨外膜深层以及骨髓的骨祖细胞分化而成。在膜内成骨和软骨内成骨中，间充质细胞分化为成骨细胞，同时分泌胞外基质（ECM），随着ECM的钙化，成骨细胞被包埋在骨质中成为骨细胞。
（1）MAPK信号转导通路。
丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）属丝氨酸苏氨酸激酶，是一类分布于胞浆中具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶。MAPK信号转导途径是细胞外信号引起细胞核内反应的通道之一，可参与细胞的形成、运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。其基本的信号转导通路为：细胞外信号→受体→募集鸟核苷酸交换因子→ GTP与GDP交换→启动MAPK链→ MAPK转入核内→核内事件→生物效应。目前在真核细胞中已确定有4条MAPK信号转导通路：细胞外信号调节激酶（ERK）、c-jun氨基末端激酶（JNK，又称SAPK）、P38和ERK5通路。近年研究表明，ERK、P38和JNK通路参与成骨细胞分化增殖的信号转导，并在应激、凋亡及骨质代谢、炎症中有重要作用。成骨细胞中3种MAPK通路相对较独立，ERK通路在细胞发育的各期均可激活，增殖期尤为重要。P38通路在细胞开始分化时激活，调节ALP表达。ECM与细胞（主要是成骨前体细胞）的接触及相互作用是激发MAPK途径，促使其进一步分化增殖及成熟的关键。目前对ERK的通路较为清楚：当ECM与前体细胞接触，ECM与细胞表面整合素受体（主要是α2β1、α1β1）结合，受体异源二聚化，并自身磷酸化，继而使黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）PP125FAK磷酸化并活化，然后募集鸟核苷酸交换因子（guanine enucleotide exchange factor，GEF），促使与Ras结合的GDP脱落而结合GTP，从而激活Ras。而当胞外信号为生长分化因子如BFGF、PDGF、EGF等时，与胞膜上相对应受体结合，引起受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）二聚化并自身磷酸化，激发Ras。另外，各种胞外刺激如应力刺激、白介素-1（IL 1）、紫外线照射及细菌病原体（如金黄色葡萄球菌）等都能激活JNK和P38通路。Lai等运用显性失活法（dominant negative），将ERK1DN转染人成骨细胞，ALP表达及骨基质沉积均受抑制，同时由于细胞与胶原、OPN、Vitronectin等黏附降低，细胞的伸展、移位也受抑制，由此认为ERK不仅对于成骨细胞的分化和增殖，而且对成骨细胞的黏附、伸展、位移及整合素的表达均具有重要意义。
在MAPK激活成骨细胞分化过程的众多靶蛋白中，转录因子复合物AP1和成骨细胞特异性转录因子Osf2/Cbfa1备受关注。AP1在骨形成和成骨细胞分化中具有明确的作用：激活骨形成细胞，表达高水平的c-fos和c-jun mRNA。体外培养成骨细胞发现，c-fos、c-jun和junB mRNA在增殖期高表达，而Fra-1、Fra-2则在分化期提高，而且Fra-2和jun D构成的AP1复合物可以激发骨钙素（OCN）的表达。Jochum和Sabatakos分别证实超表达Fra-1或ΔfosB的转基因鼠明显提高骨的形成和骨基质蛋白的表达。这些资料显示，AP1可以通过MAPK通路介导胞外生长因子等对成骨细胞分化及骨形成的诱导。Osf2/Cbfa1基因表达受高度限制，仅在骨组织和成骨细胞检测到。现已发现PST结构域特异的DNA结合序列存在于OCN上游调控序列内，且在Ⅰ型胶原（Coll Ⅰ）、骨桥蛋白、骨结蛋白等成骨细胞特异表达基因的启动子元件。通过调节这些基因在成骨细胞的表达，可促进成骨细胞的分化和成熟。Osf2/Cbfa1第二个转录激活区的QA结构域与顺式反应元件OSE2结合，可诱导OCN、OPN、骨涎蛋白等分泌，促使基质沉积，使成骨细胞包绕在骨陷窝内，成为骨细胞。体外实验证明，重组MAPK可以导致Cbfa1蛋白磷酸化，MEK1/MEK2抑制剂PD98059可抑制成骨细胞特异基因表达。MAPK参与对Osf2/Cbfa1的转录调节在成骨细胞特异基因表达中发挥重要作用。
（2）G蛋白信号转导通路。
G蛋白偶联受体的磷酸化水平对骨代谢的调控起重要作用。G蛋白信号2调节因子（regulators of G protein signaling 2）可能介导成骨细胞内PKA和PKC通路间的相互作用。RGS在G蛋白受体介导的信号转导中起负调控作用。研究表明，过表达GPCRs激酶抑制剂的转基因小鼠，因受体的磷酸化水平下调，其骨量和骨密度均高于野生型小鼠。PTH/PTHrP受体属G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族中B亚族成员，PTH或TIP39与PTH2受体结合后，可活化cAMP/PKA信号转导通路介导成骨样细胞增生的效应，从而延长其成骨作用时间。Divieti等发现PTH的C末端仍可与骨组织细胞特异性结合，PTH C末端的受体具有调节骨细胞中钙离子浓度的功能。PTH/PTHrP还可刺激成骨细胞产生胰岛素样生长因子（IGF）和转化生长因子（TGF）来发挥成骨效应。PTH对TGF-1和TGF-2调节则分别是通过PKC和PKA途径完成。与PTH不同，PTHrP可能对成骨细胞的凋亡并无影响。
（3）BMP信号转导通路。
BMP能引起多种细胞增殖、分化、凋亡，参与组织再生和再建（remodeling），在细胞游走和分裂等多种生命活动中发挥调节作用。Smad蛋白家族是完成BMP信息转导的重要介质。BMP受体激活R-Smads可以发生在成骨细胞和成软骨细胞，也可以发生在其他型细胞，如上皮细胞。BMPs诱导PEBP2αA/AML3/CBFA1表达，是成骨细胞分化的关键。Smad1、Smad5能特异地与PEBP2αA/AML3/CBFA1的启动子结合，通过与某一种DNA结合蛋白一起诱导成骨细胞分化。在成骨细胞和非成骨细胞的间充质细胞PEBP2αA/AML3/CBFA1通过BMP4、BMP7异源复合体和其过表达，抑制Ⅰ型胶原和骨钙蛋白基因的表达。实验证明，Smad/ERK/BMP-2在成骨细胞分化诱导的信号级联调节中存在潜在的、持久的、交叉的信号调节系统。
（4）TGF-β信号转导通路。
转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是参与调节骨重建过程中最重要、最基本的调节因子之一。TGF-β增加成骨细胞的分化，增加骨髓基质中骨细胞的浓度，刺激破骨细胞的活性改变，引起骨吸收改变。TGF-β超家族信号的正调节和负调节都是由Smad家族成员调控的。Smad1、Smad5、Smad8参与BMP信号转导，Smad2/3参与TGF-β或激活素信号转导；通用型Smad蛋白，主要是Smad4，是TGF-β各类信号转导过程中共同需要的介质；抑制型Smads蛋白，其中Smad6优先抑制BMP信号转导，Smad7抑制TGF-β和BMP信号转导。
（5）TLRs信号转导通路。
Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）在早期固有免疫中对入侵病原微生物的识别发挥重要作用，并在高等脊椎动物的固有免疫和适应性免疫中起着枢纽作用。研究发现，TLRs对OB及OC具有重要的调控作用。TLRs信号转导由作为转接蛋白的髓样细胞分化蛋白MyD88介导。目前认为，OB表达TLR2、TLR4、TLR5和TLR9，通过TLRs识别细菌相应配体并对其产生应答。TLR2和TLR4通过LPS结合LBP、解聚LPS，使TLR4二聚化，激活MyD88，IRAK自身磷酸化，活化TRAF6，降解IκB，结合I-RAK2，激活MKK，MKK磷酸化MAPK家族（包括c-jun氨基酸激酶、p38和细胞外信号调节激酶）最终激活AP-1，刺激OB增殖、转化。
（6）PI3-K通路。
磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3-Ks）在细胞信号转导中起重要的作用，在骨中它能增加骨对生长因子和激素的反应。Lee等研究证实PI3-K在RANKL/SCF-1依赖的小鼠成骨细胞分化中起重要的作用，用PI3-K抑制剂能迅速降低成骨样细胞的增殖、生长和分化，同时能降低骨吸收的活性。PI3-K和c-Src结合能增加成骨细胞对CSF-1的反应，CSF-1依赖PI3-K聚积和c-Src激活。研究证实骨钙素同整合素ανβ5整合能促进包括凝胶溶素、c-Src和PI3-K复合物的装配并使之激活。
（7）雌激素信号转导通路。
成骨细胞、破骨细胞同时表达ER两种亚型ERA、ERB，这两种亚型可能通过形成异二聚体的形式共同发挥作用。在成骨细胞和破骨细胞中，E2快速激活MAPK，可能参与了激素的增殖和抗凋亡效应，这也许是雌激素骨保护作用的一个机制。研究发现，雌激素通过激活在生长骨板的软骨细胞中的ER影响骨的生长和生长骨板的闭合，通过作用于成骨细胞影响骨小梁处的骨形成。ERA、ERB在成骨细胞的分化和矿化作用中可能产生不同的效应，其详细机制有待进一步研究。
（8）Ca 2+ 信号转导。
钙离子能促进细胞黏合和胞间通讯，能稳定细胞膜结构和对膜兴奋剂拮抗的作用。成骨细胞广泛存在L和T亚型电压门控的钙离子通道。钙离子通道的存在对于成骨细胞的进一步分化、代谢、凋亡起重要作用。直接作用于成骨细胞的众多亲钙离子激素和细胞因子通过钙离子通道影响骨的重建。目前应用对钙离子代谢影响较大的雌激素、降钙素、钙剂和活性维生素 D 等对骨质疏松症进行治疗，取得一定的疗效，其主要机制是通过调节钙离子通道的关闭与开放影响进入成骨细胞的钙离子。因此研究成骨细胞钙离子通道的变化很可能在骨质疏松症的发病机制和治疗方面产生新的突破。
（9）力学信号转导。
机械应力作用下，应力敏感性离子通道、腺苷酸环化酶和蛋白激酶C被激活，促使细胞内第二信使、NO及一些早期迅速反应基因（c-fos、c-jun和Egr 1）的合成，从而调节成骨细胞的增殖和分化，影响骨重建。近年研究证明，大G蛋白、小G蛋白是细胞力学刺激反应机制的重要环节，NO是机械力引起骨反应的重要媒介。力学信号转导通路很可能是在细胞表面早期觉察机械应力刺激信号后，通过细胞骨架介导的下游（downstream）反应。细胞骨架对力学信号的转导有重要的传递作用。机械应力的调节作用依赖于完整的肌动蛋白细胞骨架，其功能受信号转导系统的影响。研究证明整合素-细胞骨架受体是主要的力学信号转导位点，可以将细胞表面上的应力传递到细胞内各区。Weinbaun等指出骨细胞对很大的流体压力无反应，但能被作用于骨细胞突起上较小的流体剪切应力所激活，释放细胞内的钙离子。这种钙离子能调节相邻骨细胞间细胞突起接头处蛋白亲水孔的开闭，从而控制通过骨细胞网络的细胞内离子流的多少，控制骨的改建过程。Roelofsen等研究表明间断性流体静力压（intermittent hydrostatic compression，IHC）能提高未分化骨细胞和类成骨细胞的成骨细胞表型，提示机械环境对保持原始骨细胞表型分化是非常重要的，但持续性压力（compressive pressure，CCP）对成骨细胞有抑制作用。Inoue实验证明离心力能刺激成骨细胞产生某些可扩散的生长刺激因子，进入培养液中，以自分泌方式促进成骨细胞的DNA合成。化学信号和机械信号可通过调节细胞表面受体相互转化。Ngan等发现机械应变力和IL-1β对成骨细胞合成PGE和cAMP有协同作用，且cAMP是PGE升高的继发效果，认为局部产生的自分泌和旁分泌因子可以通过cAMP旁路，调节机械应变对成骨细胞的作用。Zheng 等研究表明c-fos可能参与了成骨细胞受到持续压力后机械信号转变为生物学信号的过程。赵曼等基于COX-2基因表达调控与成骨细胞力学信号转导有着密不可分的关系，探讨均匀双轴机械刺激影响成骨细胞COX-2的表达，认为该基因表达调控机制的精确阐明将有助于发展有关骨骼新陈代谢和炎症紊乱的新治疗原则。
成骨细胞事件中的信号转导途径是极其复杂的，许多信号途径相互联系，相互影响，构成复杂的调控网络体系，发挥精细的调控作用。就目前而言，研究主要集中在离子通道的变化、G蛋白介导的信号通路、MAPK通路、BMP/Smad通路及各种细胞因子对成骨细胞分化的影响，其中BMP/Smad信号途径是近期研究的重点，也是充分认识成骨细胞分化机制的重要方面，要完全认识成骨细胞的分化特征和信号转导机制还需要不断的努力。
破骨细胞（osteoclast，OC）是由单核/巨噬形成的一种多核细胞。巨噬细胞变成具有骨吸收能力的OC必须要有骨髓基质细胞/OB的存在。
（1）RANK信号转导通路。
骨髓基质细胞/OB表达两个促进OC生成所必需的分子：一个是巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stlimulating factor，M-CSF），另一个是激活核因子NF-κB受体的配体（receptor activator of nuclear kappa B ligand，RANKL）。在骨髓基质细胞和OB的存在下，M-CSF和RANKL分别与OC前体细胞上各自的受体结合并诱导其分化为成熟的OC。OPG、RANK和RANKL组成网络，这3个因子在OC的活化、发育、衍变、激活、成熟及骨重建偶联过程中发挥重要的调节作用。当刺激因素作用于OB/基质细胞，诱导其膜上表达RANKL分子，与OC前体细胞膜上RANK直接结合，将信号传入前体细胞，引起级联瀑布反应，使OC分化成熟，而OPG则由OB/基质细胞旁分泌发挥作用，竞争性与RANKL结合，封闭RANKL与RANK的结合，抑制OC的分化、成熟。RANKL/OPG浓度比是OC分化诱导的决定性因素。OC内的胞浆蛋白TRAF是RANKL信号转导通路中的关键分子。当OB膜上的RANKL与OC表面的RANK结合后，促使OC内的TRAF与RANK的胞内区结合，将RANKL的信息进一步传递下去。TRAF6是RANKL信号转导途径中必需的连接蛋白。一方面RANKL经TRAF6激活c-Src，JNK，NF-κB，调节OC数量及活性；另一方面一些因子也经TRAF6发挥作用，如TNF可经TRAF6促进OC生成，而IL-1经TRAF6抑制OC凋亡。所以TRAF6在RANKL的细胞内信号转导中起枢纽作用，调节TRAF6活性可影响OC分化。c-Src是通过抑制OC凋亡和改变OC骨架两种途径发挥作用的。Xing等在细胞试验中证实，c-Src可激活PI3-K，继之活化蛋白激酶B，抑制OC凋亡。进一步研究发现，RANKL激活的c-Src途径可能通过调节αVβ3的表达及细胞分布，来调节OC细胞骨架形成，参与OC骨吸收。Mizukami 等证实在RANKL刺激下，TAK1迅速活化IκB激酶（IKK），从而促进IκB磷酸化。IκB磷酸化是激活NF-κB的前提。NF-κB是OC分化必需的细胞因子，直接参与OC分化。OC内NF-κB作用途径为：RANKL+RANK → TRAF6→ TAK1→ IKK → IKB → NF-κB → OC分化。
（2）MAPK信号转导通路。
MAPK通路与破骨细胞的分化、增殖和凋亡有关，在代谢性骨病中发挥重要作用。ERK通路在促进OC的生存、防止OC凋亡及OC的分化方面起关键作用。Faccio等研究发现αVβ3、c-Fms是通过ERK/c-fos通路介导OC的分化。Miyazaki等研究发现IL-1可迅速激活ERK促进OC的存活，ERK的持续激活可使AP-1与DNA的结合，促进OC的生存。P38和JNK则主要参与破骨细胞的生成和凋亡。P38MAPK在RANK介导的OC分化中起重要作用。RANKL与RANK结合后，促进MEK6的磷酸化，进而激活P38MAPK，活化的P38通过活化其下游底物MAPK激活蛋白激酶-2，促进OC的分化。Kim等发现在前OC中，活化的P38MAPK可促使小眼相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）第307位丝氨酸磷酸化，活化的MITF与TRAP的启动子结合，通过与OC靶基因如：TRAP、组织蛋白酶K等启动子区域的一个7个碱基对的保守序列TCANGTG结合而调节OC的功能。JNK通路在OC的分化及其功能表达过程中也有重要作用。RANK结合TRAF2后激活JNK，活化的JNK能诱导AP-1活化，使转录因子Elk-1激活，c-jun磷酸化，调节c-fos表达，从而前OC功能活跃，分化形成OC。
（3）G蛋白信号转导通路。
PTH N端前两位氨基酸为其信号转导的关键性区域，通过和受体近膜区（juxtamembrance region）相互作用，主要参与对cAMP/PKA信号转导通路的激活。Divieti等证明PTH C末端的降血钙效应是抑制破骨细胞功能的结果，而且可能由C末端受体介导。May、Halladay等观察到PTH可直接作用于破骨细胞，通过对OPG与RANKL的反比例调节，通过PKA与PKC转导通路的共同作用，有效地促进破骨细胞的分化与激活，诱导破骨细胞产生酸性物质促进骨吸收。但Uy等的研究表明PTH对破骨细胞的调控仍需要成骨源性细胞的存在。成骨细胞受PTH/PTHrP刺激后，可合成MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13等基质金属蛋白酶，分泌IL-6、IL-11、MCF等溶骨性细胞因子来活化破骨细胞，分解骨基质促进骨吸收。
（4）TLRs信号转导通路。
已知鼠骨髓中的OC前体细胞表达所有已知的鼠TLRs（TLR1-TLR9）。不同的TLR配体可活化OC前体细胞中的NF-κB并上调TNF-α。TLR家族与RANK一起共享一些下游信号。OB表达有CpGDNA受体TLR9，CpGDNA可促进OB表达TNF-α和M-CSF。在TNF-α协同作用下，CpGDNA可诱导OB表达RANKL，从而调节OC发生。CpGDNA还可作用于OB上的TLR9，发挥间接促OC生成的作用。除激活NF-κB外，CpGDNA还可激活不同的MAPK通路。CpGDNA可双向调节OC生成。LPS诱导OB表达RANKL，促进OB分泌IL-1、前列腺素E2和TNF-α，从而介导骨吸收。LPS还可直接作用于OC上的TLR4或通过OB上的TLR4间接调控OC生成。
（5）αvβ3整合素信号转导通路。
αvβ3是破骨细胞膜上一种重要的蛋白，影响破骨细胞的运动及骨吸收能力。αvβ3抗体、NF-κB受体激活剂配体和巨噬细胞集落刺激因子可通过αvβ3调控破骨细胞的分化及功能。αvβ3整合素信号转导涉及信号蛋白Cbl的磷酸化过程。αvβ3激活后，与富含脯氨酸的酪氨酸激酶2、c-Src形成复合物，诱导信号蛋白Cb1磷酸化使细胞信号得以传递。实验证明，Cbl磷酸化及其定位于破骨细胞外周骨架上是Src依赖性的，敲除c-Cbl基因可使破骨细胞迁移能力下降。Src家族是一类蛋白酪氨酸激酶，在细胞生存环境中介导细胞表面各种受体信号的转导，具有调节细胞分化、迁移、变形和生存等功能。c-Src对于破骨细胞的功能至关重要，c-Src缺乏小鼠可因破骨细胞功能障碍而出现骨硬化。c-Src缺乏可使破骨细胞功能异常但不影响其他组织细胞骨架，提示c-Src可能是一个与αvβ3相联系并被其激活的信号分子。在Src活化环节中，Src的自动磷酸化可抑制Src激酶活性，敲除c-Src可明显改变podosome在破骨细胞上的最初分布，甚至影响锚定黏附样结构的形成，同时伴随层形足板、细胞迁移形成及运动能力的下降。
（6）雌激素信号转导通路。
破骨细胞同时表达ERA、ERB。ERA的表达和调控可能在破骨细胞形成中发挥重要作用。E2快速激活MAPK，可能参与了破骨细胞的增殖和抗凋亡效应。
（7）Ca 2+ 信号转导通路。
破骨细胞存在Ca 2+ 受体细胞外配体控制性钙通道。钙缺乏可导致破骨细胞作用活跃。高Ca 2+ 可能通过对Ca 2+ 传感的衰减逆转骨吸收的抑制作用。破骨细胞质膜表达的ryanodine受体（RyRs）同型，对Ca 2+ 传感性起作用，阻止Ca 2+ 自细胞内储存中释放。RyRs在核膜也有表达，能阻止核质Ca 2+ 内流。破骨细胞表达P2Y1和P2X7受体，细胞外的ADP可通过P2受体调节细胞破骨细胞的功能。高浓度的ATP可激活P2X7受体，而由机械刺激所释放的ATP可通过P2X7受体抑制破骨细胞的骨吸收作用。
综上所述，骨重建细胞信号转导是一个复杂的动态的系统过程，受全身和局部多种因素的影响和调节。多种激素、细胞因子通过调控信号转导基因表达，调节OB、OC分化、存活及活性。深入研究信号转导系统在成骨-破骨细胞事件中的功能，对于探讨骨质疏松症的发病机制具有重要意义。
信号转导的缺陷和异常活化与疾病发生、发展及预后的关系已成为疾病分子生物学的研究热点。骨质疏松症是由于OC骨吸收与OB骨形成之间时空偶联失衡所致。骨重建细胞信号转导途径的异常变化与骨质疏松症密切相关。研究发现骨质疏松症涉及118个表达差异显著的基因介导的22条信号转导通路异常，其中67条基因上调，51条基因下调，有12条基因共表达调控大于等于4套信号转导通路。这些信号转导通路与细胞增殖、凋亡、黏附和迁移，以及血液循环、营养、发育、衰老、内分泌、免疫、能量代谢等密切相关，这反映骨质疏松的病机特点为多系统多脏器的全身性骨骼疾病。利用基因芯片检测发现许多激酶上调，从细胞分子水平上推测骨质疏松的发生发展可能是细胞外骨基质的降解及基质与细胞黏附功能减退，导致输入细胞中的各种“存活信号”转导中断，破骨细胞活性增强，成骨细胞活性降低，导致骨重建失衡，促进骨质疏松发生发展。利用芯片研究还发现骨质疏松 Smad4显著低表达（Ratio值=0.01），推测其介导的TGF-β1信号转导通路异常在骨质疏松发病中有重要作用。可见对骨质疏松信号转导基因表达水平上的认识对深入阐明骨质疏松的发病机制有重要意义。
信号转导系统异常与疾病发生密切相关。转录调节因子的DNA结合特性的重复性和普遍性是形成信号转导网络的分子机制之一。许多基因如CD14、MAPKp38及NF-κB是不同转导通路中的信号转导分子，FAK是MAPK、JAK/STAT信号转导通路的交汇点，它们在信号转导过程中起重要作用。芯片研究发现PI3-K信号转导相关基因出现显著上调（Ratio值＞20），而这些基因广泛参与信号转导调节，据此推测PI3-K在骨质疏松症信号转导系统病理机制中起重要作用。共刺激分子及其调节网络在特异性免疫应答过程中起着极其重要的作用。研究发现迄今公认的最基本的共刺激分子CD28表达有显著性差异，推测其在骨质疏松症发病中诱导其他多种共刺激分子的表达从而形成调节网络。二聚作用是调节信号转导的一个重要机制。研究观察到ATF-4、Fos基因高表达（Ratio值＞10），推测ATF-4与fos/jun形成的二聚体优先结合CRE形成混合的异源二聚体调节器在骨质疏松症信号转导系统中起重要调控作用。
随着增龄性变化，机体逐渐衰老，衰老时控制机体的整合功能明显减退，神经内分泌（NEI）网络出现进行性损害，其中最早出现并明显受损当属下丘脑-垂体-生长激素轴和下丘脑-垂体-性腺轴，以及淋巴系统中掌管细胞凋亡和细胞增殖的基因。实验发现大量介导T 细胞受体信号转导基因低表达，说明骨质疏松症患者下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺（HPAT）轴的这3个方面明显受损，反映骨质疏松症患者在HPAT轴上的基因表达谱是以衰退的表现为主。可见骨质疏松症与衰老密切相关。有理由相信，从骨组织衰老规律的角度来研究骨质量的增龄变化及骨质疏松症的发病规律是切实可行的，有助于维护和改善骨质量有效干预措施的开发和资源的合理应用，可能为防治骨质疏松症开辟全新的途径。
衰老是健康机体生理功能减退、对疾病易感性增加、最后到达生命终止的一个程序性过程，机体各类器官和组织成分均会随着增龄同步地、以不同的速率衰退或老化。随着衰老的进展，抗病能力减弱，为老年病的发生奠定了病理基础。同时老年病的产生和发展，加速了衰老的进程。骨组织不论其数量和质量、组织成分和细胞活力都会受衰老规律的支配。骨衰老不完全等同于骨退行性疾病，但骨衰老最终表现以骨质疏松等为特征的退行性骨疾病的临床所见。骨质疏松症是生物衰老的一种特殊表现。马宗民等研究认为，老年人由于肌肉力量的降低和运动的减少导致外载荷下降，骨量相对于峰值丢失25%以上，产生骨质疏松症。因此，从衰老规律来进行骨质疏松症的相关研究是切实可行的。研究表明，衰老机制是生化副反应损变的失修性累积。自由基氧化与非酶糖基化反应引起的生物大分子的不可逆熵增交联是衰老的关键生化过程。HIRA/ASF1a 介导的 SAHF 的形成是驱使细胞衰老的分子机制。通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到推迟衰老的方法都有重要意义。因此，把握衰老规律进行骨质疏松症的相关研究是切实可行的。
老年性骨质疏松是生物衰老在骨骼方面的一种特殊表现，细胞衰老是整个机体衰老的基础，自由基损伤学说、基因程控学说（端粒理论）、免疫功能减退学说、神经内分泌功能失调学说等都是衰老发生的重要机制。这些机制与原发性骨质疏松症发生发展息息相关。
自由基损伤学说认为人体的衰老可能与机体自由基生成增多，脂质过氧化增强，细胞生物膜结构损害，导致生理功能紊乱，引起细胞及组织的萎缩，变性坏死有关。研究表明，大量的活性氧自由基的产生会从整体细胞和基因不同水平层次上影响骨的代谢过程。在骨重建过程中，胶原蛋白是骨构成过程中的重要组成部分，伴随衰老而来的自由基可以破坏其形成，导致骨中矿物质沉积减少，从而造成钙、磷、镁、锰的流失，抑制骨的形成，造成骨质疏松。
端粒生物学功能是维持细胞复制能力和保证染色体的完整性和稳定性，使真正的遗传信息得到完整复制。端粒酶是一种能不断地延长染色体末端的核糖核蛋白复合物。现代医学认为端粒长度和端粒酶活性与细胞衰老、机体衰老密切相关，端粒长度缩短和端粒酶活性下降的改变是机体衰老的重要标志。端粒酶激活机制在骨质疏松症的发生发展中起着重要作用，调控端粒酶的基因表达在防治骨质疏松症方面具有广泛的应用前景及实际意义。
免疫功能的正常与否影响着骨代谢动态平衡。随着年龄的增长，老年人各种免疫器官的功能日渐衰竭，细胞免疫和体液免疫功能逐渐下降，对外源性抗原的应答反应减弱，对内源性抗原的分辨力降低，导致对疾病的抵抗力减弱，从而诱发各种疾病并加速机体衰老。邢小平等认为骨骼系统与免疫系统联系密切，免疫因素可以调节骨转换过程，影响骨代谢的平衡，在骨质疏松症的发病中发挥着重要作用。机体衰老、免疫功能衰退，必然会打破骨代谢的平衡，进而导致骨质疏松症的发生。
随着年龄的增大，神经内分泌系统功能紊乱，大量的神经细胞萎缩死亡，性激素、神经内分泌系统激素和骨代谢调节因子的分泌逐渐减少，从而导致骨质疏松症的发生。骨代谢活动与神经内分泌系统具有密切的关系。Meinrad认为老年性骨质疏松症责于神经内分泌功能失调。下丘脑弓状核神经元的衰老改变会影响神经元内各种神经递质的合成与分泌，从而导致弓状核对垂体前叶内分泌激素调节失衡，引起各种与增龄有关的疾病。林雁龙等研究发现损毁弓状核导致移植骨骨质疏松，提示弓状核在骨质疏松症的发病中起重要作用。
总之，衰老是一个复杂的退行性生理过程，是多种因素相互作用的结果，骨质疏松症的发生发展与衰老有着密切联系，立足衰老规律，深入研究骨质疏松症的防治具有重要的意义。
原发性骨质疏松症也被认为是一种与慢性炎症（如类风湿、病毒感染）相关的骨质疾病。研究证实，慢性的系统性的炎症也是引起骨质疏松症发病的因素，这种骨质疏松的类型被命名为炎症相关骨质疏松症（inflammation induced osteoporosis）。
目前的研究发现多种炎性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、脂肪泻、囊性纤维化、牙周炎、慢性阻塞性肺病等都与骨的重吸收有关。Roldán等实验发现在类风湿关节炎患者中，掌骨骨干皮层骨有一个早相快速的骨质丢失期，然后是一个逐渐变慢的骨丢失期，系统性的炎症是发生骨质疏松的独立危险因素。骨骼可能是类风湿性关节炎病程中一个重要的靶器官。慢性阻塞性肺病（COPD）是一种影响广泛的慢性疾病，目前发现它是一种慢性炎性状态，重要的致炎因子特别是TNF-α是导致肺部病变进展的重要因素，也是引起骨质破坏，骨量减少的因素。
升高的致炎性介质与临床上很多慢性炎症疾病患者发生骨量减少和骨密度减低有关。Smith等构建了一种慢性系统性炎症诱导骨质丢失的体内的模型。在试验中，缓释微粒剂型的细菌脂多糖（LPS）被置入3月大的雄性SD大鼠皮下。受试大鼠按LPS剂量分为3组，即低剂量组（3.3 mg/d）、高剂量组（33.3 mg/d）和安慰剂组，分别治疗90天。在试验结束时，低剂量和高剂量组大鼠的股骨密度减低，高剂量组的椎体骨密度减低。CT 检查提示高剂量组大鼠胫骨干骺端骨小梁处骨质减少。在 LPS干预组可见骨小梁减少和骨小梁分离，且高剂量组改变有统计学意义。在发生 LPS 破坏性改变的干骺端，致炎性介质环氧化酶-2（COX-2）、白细胞介素1、TNF-α的浓度增高。
普遍认为COX-2在体外能诱导破骨细胞形成，COX-2特异的抑制剂抑制破骨细胞生成。而在生物体内，COX-2与骨质的作用相对复杂。日本学者在动物试验中，使用选择性 COX-2抑制剂塞来昔布能抑制卵巢切除小鼠的骨吸收，对骨形成没有影响。加拿大的多中心骨质疏松研究对394名患者使用选择性 COX 2抑制剂干预后认为，选择性COX-2抑制剂使男性的骨密度降低，而在绝经后没有使用雌激素替代治疗的女性中骨密度增高，且其作用随药物剂量增加而加强。
目前已有相当多的研究聚焦于骨质疏松患者的白介素的改变。研究发现绝经后妇女骨质疏松与白介素-1β、白介素-6的基因多态性相关。Jurado等研究发现白介素-1β可以增加骨保护素（osteoprotegerin，OPG）和RANKL的mRNA 表达，导致破骨细胞活化，骨吸收增加。当单核细胞、巨噬细胞遭遇到细菌或肿瘤细胞时，它产生一种免疫系统的无反应状态，这种状态现在被证实在患败血症、白血病、急性冠脉综合征的患者中出现，与患者血循环中单核细胞过度表达白介素1受体相关激酶M（interleukin-1 receptorassociated kinase-M）有关，而且这种假性激酶是破骨细胞分化和活化的中心调节因子，被认为与骨质疏松的发病相关。
TNF-α被认为与破骨活化、骨重吸收相关。D'Amelio等对绝经后妇女的研究发现雌激素减少可以升高 TNF-α水平从而增加破骨细胞和外周血中的前破骨细胞，增加骨吸收，从而导致骨质疏松。Pacifici认为雌激素减少，可通过IFN-γ、IL-7和TGF-β（transforming growth factor-beta）等复合机制诱导 T细胞分泌更多的 TNF-α，而TNF-α可直接活化破骨细胞或通过激活RANKL系统活化破骨细胞，导致骨吸收。荷兰学者用TNF-α阻断剂adalimumab治疗活动性类风湿患者，发现治疗组较对照组骨吸收被抑制，骨丢失停止。
RANKL是肿瘤坏死因子家族的一员，由成骨细胞生成，与破骨细胞形成、产生效用和存活相关的调节因子，在广义上是涉及骨丢失的因子。RANKL和RANK 由涉及骨重塑、涉及免疫系统等多种组织细胞表达。在动物的炎症模型中，RANKL的抑制预防了骨丢失，但对免疫介质或炎症没有可以探查到的影响。OPG是RANKL的拮抗剂，可抑制破骨细胞，抑制骨吸收。Jabbar S等证实，患骨质疏松症的妇女其RANKL和OPG水平较正常对照明显升高，且RANKL和OPG水平与股骨颈、腰椎的骨密度成反比。近期的研究对RANKL/RANK/OPG 途径的作用已趋于统一，即RANKL与OPG水平保持动态平衡，使成骨和破骨维持平衡，减少骨丢失和维持正常的骨转换率。现有的文献证实，相当多的炎性疾病可激活RANKL/RANK/OPG途径，影响骨代谢。如 Franchimont等的研究发现，克隆病患者血清RANKL/RANK/OPG水平升高，并以此来解释克隆病患者常常合并骨密度减低的情况。Mori等发现在Ⅱ型胶原诱发的小鼠滑膜炎模型中，发生炎症的滑膜中，抗酒石酸酸性磷酸酶阳性的单核或多个核细胞都是RANK 阳性的真性破骨细胞或其前体。围绕这些表达RANK的细胞的则是滑膜成纤维细胞，而这些成纤维细胞上表达了很强的RANKL，提示RANK/RANKL与炎症反应相关，可能是炎症反应激活骨溶解过程的通路之一。
Koh JM等对健康女性血清高敏C反应蛋白和骨密度的关系进行了研究。在骨量减少和骨质疏松症女性中，对数处理的血清高敏C反应蛋白的水平升高，且经年龄、BMI、月经状态校正后，经对数处理的C反应蛋白的水平与骨量直线相关。有更高C反应蛋白水平的1/5的患者血清总ALP水平比低C反应蛋白水平患者高。具有高C反应蛋白水平的妇女绝经前发生骨量减少和骨质疏松的OR值为1.35（95%CI，1.08 to 1.68），绝经后其OR值为1.54（95% CI，1.10 to 2.53），因此研究者认为亚临床的系统性炎症可能与健康女性的骨转换率和骨密度相关。
早在20世纪90年代，Armour等制造了炎症诱导骨质疏松的动物模型，并研究了一氧化氮（nitric oxide，NO）对该动物模型的致病作用。他们发现在炎症诱导的骨质疏松动物模型中，NO的水平升高，这与骨髓部位一氧化氮合成酶的活化相关。骨质疏松模型动物的骨密度降低，其成骨细胞数量减少而破骨细胞数量增加。一氧化氮合成酶抑制剂L-NMMA可以反转炎症诱导骨质疏松动物的破坏性的骨量减少和骨转换，却不能使对照组动物的骨密度发生改变。一些疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病等即与NO的水平升高相关，该实验解释了患有这些慢性系统性炎性疾病患者易发生骨质疏松的机制。
端粒酶缺损导致端粒缩短，端粒缩短使体外培养的骨髓间充质干细胞加快衰老，而端粒酶的过度表达使端粒酶加长，骨髓间充质干细胞寿命延长，促进骨形成。在端粒酶缺乏表型的小鼠，加速的年龄相关的骨流失在小鼠3个月大时即开始并在其后的12个月中持续发生（双能X线）。骨组织形态测定法发现矿化的骨表面减少，骨形成率降低，而破骨细胞则增多、变大。在端粒酶缺乏表型小鼠中分离出来的间充质细胞和骨始祖细胞都存在内在缺陷，其细胞复制数量减少，成骨的分化能力受损。微阵列分析发现在端粒酶缺乏的小鼠骨组织中大量致炎性基因的过度表达参与破骨细胞的分化。端粒酶缺乏表型小鼠的血清可以促进野生型小鼠骨髓培养中破骨细胞的生成。内在的成骨缺陷和致炎性的破骨细胞激活的微环境是端粒酶引起年龄相关骨丢失的机制。
随着研究的开展，越来越多的证据表明炎症也是导致骨转换率改变，破骨活化，骨质丢失的重要因素，与其发病机制相关的环氧化酶、RANKL/RANK/OPG途径、肿瘤坏死因子、白细胞介素、C反应蛋白、一氧化氮、端粒酶等与骨质疏松症的联系越来越明确，这不仅进一步明确了炎症对骨质疏松发生的诱导作用，也提示了通过抑制炎症对骨质疏松进行治疗的可能性。
近年来，有关原发性骨质疏松症发病机制的研究已经延伸到骨骼系统与免疫系统相互作用的方面。2000年Arron和Choi两位学者提出骨骼免疫学（osteoimmunology）的概念，并将这个概念的研究范畴定为免疫系统与骨骼系统之间的相互作用。这一交叉领域研究的兴起推动了各种细胞因子和信号通路参与免疫细胞和骨细胞之间相互作用的分子机制的深入探究。
原发性骨质疏松症是老年人常见的一种骨质丢失，骨微结构退化，导致骨质易脆性增加的退行性疾病。从细胞水平的病理机制方面看，原发性骨质疏松症的发生是由于成骨细胞形成与破骨细胞形成之间的平衡被打破，破骨细胞的形成占优，导致大量的骨质丢失。许多细胞因子参与破骨细胞导致的骨质吸收和成骨细胞诱导的骨质形成之间的平衡失调。
成骨细胞起源于骨髓间充质干细胞，促进成骨细胞形成和发挥功能的分子有骨形态蛋白、转化生长因子-β、Wnt分子、胰岛素、神经递质、成纤维生长因子和甲状旁腺激素等，这些因子通过细胞之间相互信号通路的作用激活不同转录因子，从而发挥维护成骨细胞功能的作用。成骨细胞分化增殖的关键因子是Runt 相关的转录因子2、骨基质蛋白及其他分子。而且，成骨细胞产生破骨细胞生成的正向和负向调节因子，分别是NF-κB配体的受体激活因子RANKL和骨保护素OPG。成骨细胞的负调控因子包括Dickkopf相关蛋白1和骨硬化蛋白，这些蛋白主要由骨细胞分泌，干扰 Wnt信号通路。而且细胞因子，比如IL-6或者肿瘤坏死因子TNF-δ，抑制成骨细胞功能。破骨细胞起源于造血干细胞。成骨细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）与受体分子c-Fms结合能诱导破骨细胞前体细胞增殖。TNF家族因子RANKL与NF-κB受体活化因子（RANK）结合，诱导破骨细胞的分化。RANKL主要是由破骨细胞表达，骨细胞、成纤维细胞、免疫细胞（包括抗原活化的T细胞和成熟的树突状细胞）也表达RANKL。RANKL-RANK 相互作用，能激活参与诱导破骨细胞形成的主要转录因子、活化T细胞的核因子（NFATc1），NFATc1与其他转录因子相互作用，诱导破骨细胞特异性基因的表达，比如抗酒石酸酸性磷酸酶、降钙素受体和组织蛋白酶K。破骨细胞形成的负调控因子，RANKL诱饵受体，骨保护素OPG，不仅可以由成骨细胞表达，B淋巴细胞和树突状细胞也可以表达，一些细胞因子，诸如γ-干扰素、IL-3、IL-4、IL-10和IL-12。尽管RANKL和M-CSF是破骨细胞形成的重要因子，但是破骨细胞形成需要更多的共刺激因子参与，这些共刺激因子的一个重要特征就是，它们的蛋白结构中包含免疫受体酪氨酸活化结构域（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）或者免疫受体酪氨酸抑制结构域（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）。首先，包含ITAM 结构域的配体分子，DNAX活化蛋白12（DAP12）和免疫球蛋白受体γ链是破骨细胞形成的必需因子，DNAX活化蛋白12和免疫球蛋白受体γ分别与骨髓细胞膜表面的破骨细胞特异性活化受体或者触发受体结合，启动破骨细胞形成。目前这些受体的配体尚未清楚，然而体外细胞研究结果显示，与免疫球蛋白受体γ链相关的受体被成骨细胞表达的受体激活，而与DAP12蛋白相关的受体被破骨祖细胞表达的配体活化，也有可能是成骨细胞表达的。一旦ITAM 通过磷酸化活化，细胞内钙调磷酸酶信号被启动，钙调磷酸酶信号与RANKL信号通路相互作用，这对NFATc1的表达和破骨细胞形成是决定性的。其次，ITAM和ITIM对免疫球蛋白受体γ链信号通路是非常重要的。在人类所有的免疫球蛋白γ链受体中，除Fcγ RⅢ B外，都包含有跨膜区域和胞质片段，当受体通过结合到免疫复合物上交联后，跨膜区域和胞质片段能将信号传递到细胞内。人的Fcγ RⅢ A、Fcγ RⅢ C胞质区都包含ITAM结构域。2012年的研究表明，所有的免疫球蛋白γ链受体都在人的破骨细胞上表达，活化的免疫球蛋白γ链受体相互交联刺激破骨细胞的形成。
IgG通过结合到活化或者异质性Fcγ受体上来调节免疫反应，但是IgG Fcγ体系如何调控骨质代谢平衡是知之甚少的。以前的研究只是了解到Fcγ R参与破骨细胞的形成，但具体的机制不清楚。研究者发现在小鼠破骨细胞前体细胞表面大量表达Fcγ RⅢ活化受体（由Fcgr3基因编码）和Fcγ RⅡ B抑制性受体（由Fcgr2b基因编码），而Fcgr3基因敲除的小鼠明显表现出骨质疏松的表型。Negishi-Koga认为，在生理条件下，Fcγ RⅢ限制了Fc R γ与相关的IgG样的受体结合，从而通过共刺激信号扮演促进破骨细胞形成的负调控作用。在IgG存在的情况下，Fcγ RⅢ如何调控破骨细胞的形成？Fcγ RⅡ B与IgG1亲和力比Fcγ RⅢ与IgG1亲和力高，通过与IgG1结合，拮抗免疫细胞里的Fcγ RⅢ信号传递。Fcgr2b基因敲除的小鼠也表现出骨质疏松的表型，这仅仅与高丙种球蛋白血症或者系统的输入IgG复合物相关。因此，研究者就推断，当Fcγ RⅡ2B表达下调时，IgG1复合物通过Fcγ RⅢ刺激破骨细胞形成，而IgG2免疫复合物通过与活化的受体Fcγ RⅠ和Fcγ RⅣ结合，刺激破骨细胞的形成。
T淋巴细胞发生于骨髓的造血干细胞，然后迁移到胸腺，在胸腺里T淋巴祖细胞分化为静息T细胞，成熟的静息T细胞一方面从胸腺里释放到血液循环体系中，另一方面归巢到次级淋巴器官，包括骨髓里。T淋巴细胞在细胞表面表达αβ或者γδT细胞受体（TCR），这些T细胞受体可以识别各种抗原。绝大部分T淋巴细胞是αβT细胞，这类细胞表达CD4或者CD8表面抗原，即CD4 + T细胞和CD8 + T细胞。相反，绝大多数γδT细胞则不表达CD4或者CD8表面抗原，这类T细胞的功能目前不是很清楚。另外很小一部分T细胞是自然杀伤细胞（NK细胞）样T细胞，这类T细胞既表达NK细胞的表面抗原NK1.1，也表达αβT细胞表面抗原。尽管NK样T细胞数量很少，但它表达大量的细胞因子，参与各种免疫反应。
CD4 + T细胞按照分泌细胞因子不同，分为Th1细胞（分泌IFN-γ）、Th2细胞（分泌IL-4）和Th17细胞（分泌IL-17）。Th17细胞被认为是破骨形成相关的T细胞，它通过双重机制调控骨质吸收：一方面，Th17细胞表面表达高水平的RANKL，RANK与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞前体细胞发育成破骨细胞，加速骨质吸收；另一方面，Th17细胞分泌IL-17，IL-17既能够直接诱导成骨细胞和骨髓基质细胞表达RANKL，同样通过破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞成熟和骨质吸收，除此之外，IL-17诱导巨噬细胞产生TNF-α、IL-6等炎性细胞因子成骨细胞和骨髓基质细胞表达RANKL，促进RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞形成和骨质吸收。CD4 + T细胞的Th1和Th2细胞亚群则分别分泌IFN-γ和IL-4，它们通过抑制破骨细胞前体细胞发育成成熟的破骨细胞，从而抑制骨质吸收。Th1细胞分泌IFN-γ，与破骨细胞前体细胞表面IFN-γ受体结合，诱导细胞内的TRAF6降解，TRAF6是TRANCE/TRANCE-R信号通路中关键信号传递因子，从而干扰破骨细胞前体细胞中TRANCE/TRANCE-R信号通路传递，阻止破骨细胞前体细胞的分化与成熟，抑制破骨细胞形成和骨质吸收。Th2细胞分泌的IL-4是抗破骨细胞形成的重要免疫调节蛋白。以前的研究显示IL-4通过选择性的阻断RANKL诱导的NF-κB和MAPK信号通路，从而阻断破骨细胞前体细胞的分化。进一步研究发现，IL-4这种抗破骨细胞形成的作用需要持续的IL4处理，而且如果预先对破骨细胞前体细胞加入RANKL处理，IL-4则不能发挥抗破骨细胞形成的作用。即使是同时加入IL-4和RANKL，也不能阻断RANKL诱导的NF-κB或者MAPK信号通路，即不能干扰破骨细胞的形成。自NFATc1蛋白被发现后，关于IL-4抑制破骨细胞前体细胞分化的分子机制有了突破性的进展：NFATc1是一种重要的破骨细胞形成信号通路中的钙依赖的调控蛋白，Cheng J等发现通过STAT6在基因转录水平抑制RANKL诱导的NFATc1的表达，从而抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化。IL-4结合到破骨细胞前体细胞表面的受体上，激活JAK蛋白酪氨酸激酶，从而激活转录因子STAT6的磷酸化、二聚体化和转入核内，在核内STAT-6结合到MMP9、Car2、Ctsk和TRAP等参与破骨细胞形成和骨质吸收的靶基因启动子区域，干扰NFATc1转录因子结合到这些靶基因诱导它们的表达，从而抑制破骨细胞形成和骨质吸收。另外一类CD4 + T细胞是表达CD25表面抗原和转录因子FoxP3的细胞，被称为调节性T细胞（Tregs），它在防止自免性疾病发生中扮演关键角色。Treg细胞通过表达CTLA-4，与破骨细胞前体细胞表面的CD80/CD86结合，诱导破骨细胞前体细胞内的吲哚胺2，3-双加氧酶的活化，活化的吲哚胺2，3-双加氧酶降解色氨酸，促进破骨细胞前体细胞的凋亡，从而抑制骨质吸收。
B淋巴细胞包含多种亚群（CD19 + CD5-B淋巴细胞、CD19 + CD5 + B淋巴细胞），广泛分布于骨髓、血液、淋巴结、脾脏等。B淋巴细胞不仅仅通过分泌抗体参与获得性免疫，而且还通过分泌细胞因子和趋化因子促进或者抑制细胞增殖和炎症。尤其是B淋巴细胞还参与RANK/RANKL/OPG信号通路的调控，RANK/RANKL/OPG是调节骨代谢平衡，破骨细胞形成和骨质吸收的关键信号通路。B淋巴细胞大量的存在于骨髓中，骨髓是骨形成的基础，考虑到B淋巴细胞与骨髓之间的空间紧密相临性，我们有理由推测B淋巴细胞与骨髓之间存在相互作用，事实上，存在于骨髓中的前B细胞，经过抗原刺激后，逐渐分化成浆细胞并归巢到骨髓微环境，在骨髓微环境下，B淋巴细胞一方面通过分泌多种细胞调节因子来维持骨质平衡，另一方面，通过和其他细胞因子和趋化因子及其受体共同作用，启动下游的信号分子来调节骨质吸收和骨质形成。相互的，骨髓基质细胞和成骨细胞分泌生长因子、CXC12、M-CSF刺激前B细胞前体在骨髓中的发育。一个很经典的研究结果表明B淋巴细胞的发育与骨代谢平衡存在着紧密联系：Valenzona等学者建立IL-7转基因小鼠，持续表达IL-7，发现前B细胞过度增殖，导致骨髓腔明显扩大，骨皮质发生局部骨溶解。早在1998年，Yun等学者体外研究发现，B淋巴细胞通过分泌抗破骨细胞形成蛋白OPG直接参与了骨质吸收的调控，CD40结合到B淋巴细胞，刺激OPG蛋白的表达，OPG与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，阻断了RANK与RANKL的结合，从而干扰了破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化，这就体现了OPG骨保护素在骨代谢平衡的免疫调节中的重要作用。Li等学者的体内研究也证实了这一观点：在生理条件下，B淋巴细胞是体内骨微环境中OPG的主要生产者。这些结论来源于以下研究：B淋巴细胞敲除的小鼠，表现出骨质疏松的基本特征，随着B淋巴细胞敲除的小鼠成长，破骨细胞型的骨质吸收更加明显。在炎症环境下，B淋巴细胞表达大量的RANKL，同时值得注意的是，在抗体和CD40的共刺激下，B淋巴细胞表达的OPG也显著上升。以上的研究表明，B淋巴细胞是RANKL和OPG的主要表达和调控的细胞，在生理条件或者病理条件，B淋巴细胞通过调控RANKL和OPG的比例，通过免疫反应与骨骼体系相互作用，在骨质代谢中扮演重要角色。在研究绝经后女性骨质疏松患者的免疫功能变化过程中发现：相对于健康妇女来说，绝经后骨质疏松女性患者的记忆性B淋巴细胞的数量显著下降，而且绝经后骨质疏松女性患者的B淋巴细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF也水平上升，并且与骨密度呈负相关，作者由此推测，在骨微环境改变下，B淋巴细胞的功能发生紊乱，向记忆性B淋巴细胞或者浆细胞分化过程被干扰，转而发展为促进骨质疏松形成的重要因素。在Pineda最近的关于雌性小鼠绝经后骨质疏松的研究中，建立去卵巢小鼠模型，运用基因组学研究小鼠骨髓的基因表达，发现相对于正常小鼠而言，去卵巢小鼠中参与B淋巴细胞分化发育、基础的免疫缺陷、PI3K、Fcγ RⅡ B信号通路的基因表达都表现差异化，根据这些研究数据，Pineda等在招募的706名女性绝经后骨质疏松患者的进一步研究中，选择CD79a基因进行分析，发现CD79A（rs3810153和rs1428922）的单核苷酸多态性与骨密度的相关。骨质吸收和关节破坏是类风湿性关节炎患者面临的主要问题，Engelmann等在类风湿性关节炎患者的研究中，发现CD5 + B淋巴细胞的百分比与患者血清中的β-CTX（骨质吸收的标志物之一）浓度正相关，但其中的作用机制需要进一步研究。
树突状细胞（DCs）是最重要的抗原递呈细胞，负责活化静息T细胞及介导免疫反应，这预示树突状细胞在骨骼系统与免疫系统相互作用中扮演间接和直接的角色。在树突状细胞间接参与炎症诱导的破骨细胞形成和骨质丢失的过程中，树突状细胞作为抗原递呈细胞，激活T淋巴细胞表达RANKL，与单核细胞/巨噬细胞系的破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，启动经典的破骨细胞形成的RANKL-RANK信号通路，促进单核细胞/巨噬细胞系的破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞。Alnaeeli等研究者发现，小鼠的CD11 + 细胞在体外与CD4 + T细胞发生免疫相互作用时，以一种RANKL/RANK信号通路依赖的方式，分化成TRACP + /CT-R + /cathepsinK + 的破骨细胞，RANKL/RANK信号通路的活化，需要M-CSF的刺激。这些研究就揭示了未成熟CD11c + 树突状细胞具有分化为破骨细胞的潜力，在一定的炎症环境下，M-CSF能刺激未成熟CD11c + 树突状细胞进一步分化为破骨细胞，参与骨质疏松形成过程。DaCosta等人进一步研究发现，组织细胞增多症患者的朗格罕氏细胞病变处的破骨细胞样多核巨大细胞表达CD11c和HLA-D R，这就在体内印证了在MCSF和RANKL的刺激下，未成熟CD11c + 树突状细胞可分化为破骨细胞。上述研究表明，树突状细胞既可以通过间接的方式，与CD4 + T细胞结合，启动经典的RANKL/RANK破骨细胞形成的信号通路，参与骨质疏松的形成；也可以作为破骨细胞前体细胞（DDOC）的方式，在M-CSF等炎性因子的刺激下，直接分化为破骨细胞，参与骨质疏松的形成。尽管骨骼免疫学是21世纪初才提出的新的研究领域，但是10多年的研究成果显著提升了人们对骨骼与免疫系统之间相互作用的认识与理解。通过免疫细胞T淋巴细胞和B淋巴细胞、树突状细胞等，分泌多种细胞因子，并与多种细胞因子相互作用，通过信号通路的正负反馈调控，精细调节成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖平衡，从而影响原发性骨质疏松症的发生。