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原发性骨质疏松已成为公认的老年性疾病之一，骨质疏松症不仅影响患者身心健康、生活质量，还会导致巨额医疗消耗，因此逐步明确其病因显得尤为重要。目前对其病因的研究主要包括内分泌因素、遗传因素、营养状况、物理因素、生活方式及心理状况等方面，病因的明确对于骨质疏松的预防和治疗有着重要的意义。
雌激素对骨的作用主要为抑制骨吸收，女性原发性骨质疏松主要病因之一是绝经后雌激素缺乏引起骨的吸收和重建平衡失调。雌激素可通过成骨细胞表面的雌激素受体发挥直接作用。更年期因雌激素缺乏导致的骨缺失是多因素作用结果，这一过程中细胞因子以协同方式调节破骨细胞生成及骨生长，在这些细胞因子中，破骨细胞分化因子及肿瘤坏死因子发挥了核心作用，二者可诱导骨钙素生成及活动。临床和实验研究表明雌激素生成对长期骨生长、骨骺闭合及年轻人正常骨重塑过程是十分重要的。除此之外，随着年龄增长，雌激素水平的个体性变化可能显著影响骨丢失及骨折风险。很多学者发现妇女在怀孕后因为孕激素、雌激素水平的改变会导致暂时性骨质疏松，并有可能导致骨折。
降钙素的主要生理作用是降低血钙，它通过骨、肾等靶器官发挥作用。在正常的生理状态下，人体内的降钙素对血钙的影响很弱，但当血钙升高过度时，降钙素的分泌就会增加，使骨骼中的钙释放减低，而血液中钙则继续进入骨骼，因此血钙降低而使骨量不断增加。降钙素可抑制破骨细胞活性和成熟，减少其数量，从而抑制骨吸收，减少骨钙释放，降低骨量的丢失。降钙素还可抑制近端肾小管对钙和磷的重吸收，小剂量降钙素可抑制小肠钙吸收，而大剂量降钙素促进小肠钙吸收。有关降钙素与骨质疏松的试验结果可总结为以下几点：①女性降钙素储备功能低于男性；②降钙素的基础值、反应值与年龄呈明显负相关；③绝经后骨质疏松症患者，降钙素对钙的反应明显低于正常对照组，提示绝经后骨质疏松症降钙素储备功能降低，表明降钙素的降低与原发性骨质疏松症的发生密切相关。
目前认为，甲状旁腺激素对骨具有两方面作用：其一，增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血；其二，在破骨细胞活性增强的同时，增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成，增加骨量。间歇性小剂量皮下注射甲状旁腺激素对绝经后骨质疏松患者骨的同化作用已得到认可，它不仅能使已丢失的松质骨重建，刺激皮质骨及骨小梁生长，而且能加速骨折愈合，改善骨强度，促进骨膜形成及骨小梁连续性。而当甲状腺功能亢进时则会加速骨丢失，国外研究表明，患甲状腺功能亢进的男性其骨转换生化标志物会明显升高，并伴有显著骨丢失，甲状腺功能亢进严重性及持续时间长短与骨转换生化标志物、骨丢失两项指标直接相关。
研究发现碱性饮食可促进体内钙的储留，食物中含适量碳酸氢钾或柠檬酸盐对骨生长有积极作用，而茶类中茶多酚可有效防止骨质疏松。除此之外，钙和维生素D也是骨质疏松患者重要的营养素，二者通过甲状旁腺素发挥对骨转换的调节作用，维生素D可调节血浆钙浓度及体内磷酸盐平衡，防止软骨病及骨质疏松的发生。通过对骨密度、骨小梁、皮质骨容量等指数的监测，维生素D可促进骨组织结构矿化。适当的钙磷比值（一般为2∶1）可以促进肠内钙的吸收，而我国成年人的平均膳食钙磷比值为1∶3.2，这种高磷低钙膳食消费模式可导致甲状旁腺激素的持续增加及肾脏1，25-（OH） 2 -VD 3 生成量的持续减少。国外学者有研究发现：①植物蛋白可抑制骨质疏松发生率，而动物蛋白则会增加发生风险；②保持体内高钙水平仅仅摄入高钙是不够的，还需摄入相应量的镁。在微量元素中，氟、锶也发挥着重要作用，可刺激成骨细胞并抑制破骨细胞。HeeokHong教授研究发现随着钙摄入增加，骨密度也随之增高，而每日适量牛奶或乳制品的摄入可使血清中维生素D含量维持在正常水平从而降低骨质疏松发生率。
迄今已发现近100种骨质疏松相关基因，其中研究较多的是维生素D受体（VD R）、载脂蛋白E基因等。对骨质疏松相关基因的探讨成为目前研究的热点与难点。维生素D是重要的骨代谢调节激素之一，可调节骨钙的内环境稳定。1，25-（OH） 2 -VD 3 为VD的活化形式，通过作用于VD R而调节血钙和骨骼矿化，VD R是一种核内受体，为类固醇受体超家族的成员。载脂蛋白E作为一种糖蛋白，其主要功能为清除血浆中的脂蛋白，尤其是乳糜微粒，乳糜微粒是维生素K的主要转运蛋白，维生素K为骨钙素基因翻译后羧化所必需，而高比例的羧化骨钙素和骨骼密度呈负相关。
吸烟可促进骨丢失过程，其病理生理机制分为对包括所有骨单位的骨细胞直接、间接影响。尼古丁对细胞增殖有双向性作用，即含量较高时的毒性、抗增殖作用和含量较低时的刺激作用。吸烟可使肾上腺皮质激素产生代谢性改变，导致进一步的骨吸收。烟碱可对体内1，25-（OH） 2 -VD 3 、甲状旁腺激素水平产生负面影响，导致肠内钙吸收减少，吸烟者体内1，25-（OH） 2 -VD 3 及甲状旁腺激素水平分别较不吸烟者降低10%、20%，并可直接或者间接刺激人体破骨细胞，增加碱性磷酸酶活性，使人体骨吸收和形成之间平衡失调。有常年吸烟习惯的老年人骨密度较正常人低，而且吸烟老年人骨密度随吸烟量的增加、吸烟年限的延长而下降。而吸烟降低骨密度，增加骨折风险这一过程可能随戒烟发生可逆性转变。
饮酒可增加骨质疏松性骨折风险的机制可从直接、内分泌、新陈代谢、营养作用等多方面加以证明。长期、大量的酒精摄入可导致酒精性骨质疏松，降低睾酮含量，减少钙供应，因此可能促进骨质疏松的发生，经常过量饮酒者患骨质疏松性骨折风险是不饮酒者1.7倍。如果已存在骨密度降低、骨质疏松等情况，饮酒则可能成为发生骨折的重要危险因素。长期大量的酒精摄入可抑制甲状腺的有效分泌，增加甲状旁腺素的水平，同时大量酒精可抑制肝、肾脏中维生素D代谢酶活性，破坏骨钙平衡，导致骨质的流失。
骨组织不断经历着损坏、吸收、重建循环，当缺乏体力活动的有效刺激，身体形成的新骨量少于破坏的骨量时，则可发生负平衡，导致骨矿盐严重丢失。运动作为一种积极有效的防治手段，对延缓骨量的丢失具有积极的作用。研究证明，适度体育运动可增加人体的骨质密度，调节机体的骨代谢，预防骨质疏松。有越来越多的证据尤其是Meta分析证明成年期适度运动可维持骨密度，减少骨折风险。物理运动及因此产生的负荷传导到骨骼，二者相互作用很有可能发生在骨-肌肉界面。尽管一定的抗阻力训练有助于中老年骨质疏松的防治，但由于各项研究及研究质量的不同，仍需更多高质量的研究成果来指导我们根据不同人群确定相应的最佳运动方案，而对那些愿意并且能够坚持体育锻炼的人来说，物理运动确实是一项有效防止骨质疏松的策略。
免疫系统与骨骼代谢密切相关，目前认为其主要机制是通过有关的体液因子如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、C-反应蛋白（CRP）等影响破骨和成骨细胞的数量和活性发挥作用。Wei等研究发现T细胞产生的细胞因子TNF、IL-1可通过促进骨髓基质细胞NF-κB配体的受体或激活因子（RANKL）的形成促进破骨细胞的分化增殖，抑制破骨细胞的凋亡。Ganesan等研究发现65岁以上的老年女性骨密度（BMD）降低与高CRP水平相关（ P ＜0.001）。
综上所述，原发性骨质疏松症的病因十分复杂。因此，在不可能改变遗传基因的情况下，提倡健康的生活方式和合理的膳食结构显得十分重要；同时，对骨质疏松病因的掌握，是临床医生诊断和治疗骨质疏松症的关键所在，并且对骨质疏松病因的研究是为新药开发和新的治疗方法提供新的理论基础和发展前景。