



根据目前的研究认为胰腺炎的多种发病机制中,涉及胰酶对胰腺的自身消化、毛细血管通透性增加、胰腺血运障碍、氧自由基产生过多以及细胞内钙负荷超载等多种因素。重症急性胰腺炎全身炎症反应剧烈,易并发多脏器功能衰竭,死亡率高、病情危重。轻症急性胰腺炎的治疗以禁食、抑酸、抑酶以及补液治疗为主,补液只要补充每日的生理需要量即可,一般不需要进行肠内营养。对于中重度及重症急性胰腺炎需要采取器官功能维护、采用胰酶抑制剂、早期肠内营养支持、合理采用抗菌药物、尽早处理局部及全身并发症、镇痛等联合措施。
早期液体复苏的目的是改善胰腺循环及减少胰腺坏死,补液量包括基础需要量和流入组织间隙的液体量。早期液体复苏在快速充分扩容有效治疗的同时,也需要避免补液过量,否则可能增加感染风险,导致组织水肿加重并加剧脏器功能不全或衰竭。而使用乳酸林格氏液比生理盐水更有优势。
抑制胰腺外分泌和胰酶活性,可以有效预防应激性溃疡发生,并且可以对抗全身炎症反应综合征,对ERCP术后胰腺炎的预防也有积极作用。生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰酶分泌从而发挥作用,而质子泵抑制剂可间接的通过抑制胃酸分泌而达到抑制胰腺分泌的目的。除此之外,通过应用蛋白酶抑制剂,比如加贝酯、乌司他丁等制剂能有效抑制急性胰腺炎进展诱发的胰酶进一步过度活化,减轻胰腺损伤,取得较好的疗效。
为维持或改善患者的营养状态、补充机体的消耗、促进组织修复、提高免疫力、减少死亡率,应在患者能够耐受的基础上尽早给予肠内营养治疗。有研究指出早期肠内营养能有效保护肠道黏膜、减少肠道细菌移位、减少肠道感染及其他严重并发症。
多脏器功能衰竭(MOF)是急性胰腺炎死亡的主要原因,针对多脏器功能衰竭的高发生率,采取积极的脏器支持治疗是至关重要的。在重症急性胰腺炎发生急性肺损伤造成呼吸功能衰竭时,应给予人工辅助呼吸措施,并动态检测患者血气分析结果,血氧饱和度应维持在95%以上。
针对急性肾衰竭,需使用持续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy,CRRT),清除内毒素及有害物质,但使用时应控制时间及次数,避免血源性感染。针对合并腹腔内高压(Intra-abdominal hypertension,IAH)和腹腔间隔室综合征(Abdominal compartment syndrome,ACS)的患者,需密切关注腹腔压力,如果采取保守治疗无效则应采取外科手术干预治疗。
预防性使用抗生素对于轻症非胆源性胰腺炎不做常规推荐。胰腺坏死感染可先经验性使用抗生素,再根据细针穿刺(Fine-needle aspiration,FNA)穿刺物、引流液或血液细菌培养结果选择针对性抗生素,以免增加真菌感染的可能性。而对于急性胆源性胰腺炎或胰腺感染,可主要使用针对革兰阴性菌和厌氧菌等肠道常驻敏感菌的抗生素治疗。
①经皮穿刺置管引流术(Percutaneous catheter drainage,PCD)
PCD技术成熟、创伤小、操作简单,最为关键的是PCD可及时引出胰周积聚物,使48%~56%的患者避免外科手术。鉴于腹膜屏障可降低由坏死物或渗出等原因造成感染的发生率。PCD既可用作重症急性胰腺炎的早期引流,也可作为创伤递进式治疗重症急性胰腺炎的第一步。若PCD引流后,病情仍未好转,则需在PCD基础上做进一步治疗,比如视频辅助下坏死组织清除术(Video-assisted retroperitoneal debridement,VARD)或内镜治疗等。PCD也存在引流不充分、反复多点穿刺、对坏死及包裹组织引流效果差等缺点,其引流效果与积聚物的性状和位置相关,需根据患者个体情况选择最佳入路。
②超声内镜引导下的内镜引流(Endoscopic transluminal drainage,ETD)
ETD是指在超声内镜引导下经胃或十二指肠壁进行引流的方式,适用于胰周积聚物被胃肠、脾或肝脏挡住的重症急性胰腺炎。超声内镜定位准确,ETD治疗的成功率要比PCD高,胰漏发生率更低,因此,ETD整体的临床疗效优于PCD,后续所需治疗更少。《欧洲胃肠内镜学会指南》建议,PCD比非超声内镜引导下的穿刺引流更具优势。ETD也可作为经内镜递进式治疗重症急性胰腺炎的第一步,其创伤性比PCD更低。
③腹腔镜
对于保守治疗效果不佳的早中期重症急性胰腺炎,有报道重症急性胰腺炎早期患者行腹腔镜下胰周坏死清除及腹腔置管引流术,研究表明腹腔镜下清除坏死组织及引流比传统开腹手术更具优势。但2019年《世界急诊外科学会指南》仅提及PCD和ETD这两种引流技术,未提及腹腔镜在重症急性胰腺炎早中期的应用。对于保守治疗效果不佳的早期重症急性胰腺炎,鉴于腹腔镜相比其他两项技术创伤大,腹腔感染等并发症发生率较高,故应优先考虑PCD或ETD的引流方式。若经PCD或ETD效果不佳或引流不畅时,可根据患者情况考虑使用经腹或经腹膜后的腹腔镜治疗。
④内镜逆行胰胆管造影(ERCP)
对于胆源性急性胰腺炎合并胆管炎或胆道梗阻的患者,ERCP为首选治疗,应在胆源性急性胰腺炎早期(72小时内)行ERCP,国际胰腺病学会及美国胰腺病学会对胆源性胰腺炎合并胆管炎或胆道梗阻的情况,提出需在发病24小时内行ERCP治疗。在ERCP下行十二指肠乳头括约肌切开(Endoscopic sphincterotomy,EST),随后通过十二指肠乳头括约肌经取石网篮取出结石,此为解除胆源性急性胰腺炎胆道梗阻的首选方式。大量临床研究已证实ERCP+EST在胆源性急性胰腺炎早期可明显改善患者病情,治疗成功率高达90%。近年来,十二指肠镜下乳头括约肌球囊扩张取石术(Endoscopic papillary balloon dilatation,EPBD)得到了广泛认可,EPBD可通过球囊扩张Oddi’s括约肌,采用取石网篮或球囊取出胆管结石,而无须行ERCP下十二指肠乳头括约肌切开,大大降低了手术并发症。
在肠梗阻、腹腔高压难以控制或微创引流失败时,外科手术治疗仍是首选。外科手术作为胰腺炎的经典治疗手段,具有视野清楚、止血及时有效以及感染坏死灶清楚、彻底等优点。但是手术治疗仍然强调阶梯治疗(step-up)的理念,建议先行微创治疗,但在持续性器官功能衰竭无法缓解、继发性感染严重及其他微创治疗无法控制的情况下,外科手术仍有其不可忽视的重要性。
急性胰腺炎发病表现于肝、脾、胃、胆,病位在里,各消化脏腑功能紊乱、邪阻气滞、肝胆疏泄不利、湿热蕴结、宣泄不利、腑气不通。主张应用活血化瘀、行气通下的方法治之,治疗上宜理气攻下,以疏肝理气、活血化癥、清热解毒、通里攻下。中医中药应用于治疗急性胰腺炎具有悠久的历史,《神农本草经》中记载大黄具有“下瘀血,血闭,寒热,破症瘕积聚……安和五脏”的功效,《金匮要略》记载:“按心下满痛者,此为实也,当下之,宜大柴胡汤。”古代中医在该领域的研究和运用对当今治疗急性胰腺炎具有很大的指导意义。目前中医中药治疗急性胰腺炎早已在临床中占有重要地位,单味中药大黄和复方制剂,比如大承气汤、清胰汤、柴芍承气汤等,通过降低血管通透性,抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活化增殖,消除内毒素,从而发挥作用。作为临床常用的方剂,其对急性胰腺炎的治疗效果已经得到临床实践证明,此外,以中药内服外用加以外部物理手段进行治疗,相比单纯西医治疗具有独特优势,显示出中医药治疗急性胰腺炎的优越前景。
参考2017年中华医学会脾胃分会颁布的《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》中的相关内容,急性胰腺炎早期证型主要分为:
①肝郁气滞证,症见胁肋胀痛、精神抑郁、烦躁易怒、口苦、胸闷、嗳气频作、脉弦。治则:疏肝理气、清热燥湿。常用方药:柴胡疏肝散(《景岳全书》)合清胰汤加减。方中以柴胡为君药,行疏肝解郁之效;以香附与川芎为臣药,前者疏肝理气,后者顺气活血止痛,前后互作,两者共助君药增强行气活血止痛之效,解肝气淤滞;以陈皮、枳壳、白芍为佐药,陈皮与枳壳行气调中,破气消瘀,白芍养血柔肝;以甘草为佐使药以缓急止痛、调和诸药;此众多药物共发,从而起到疏肝、解气、清热解毒的效用。研究发现,柴胡疏肝散,是通过改善胰腺微循环障碍、减少胰腺分泌来抑制炎症。研究发现柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、叶酸、柚皮苷、橙皮苷和甘草苷是柴胡疏肝散的主要多效活性化合物,可能通过作用于BCL2L1、PTGS2、MCL1、RAF1、IL-6、AKT1等多个靶点,调控PI3K-Akt、AGE-RAGE等信号通路来调控炎症、细胞凋亡及免疫水平。
②肝胆湿热证,症见胁肋灼热疼痛、小便黄赤、大便黏滞不通、胸闷纳呆、身热恶寒、烦渴引饮、身目发黄。中医认为肝胆湿热型急性胰腺炎病机在于邪阻气滞、肝胆不利、湿郁热结。治则:清利肝胆湿热。方药:茵陈蒿汤(《伤寒论》)合龙胆泻肝汤(《医方集解》)或清胰汤加减。药用茵陈、龙胆草、大黄(后下)、栀子、柴胡、木香(后下)、延胡索、枳实、黄芩、车前子、通草、黄连、生地黄、当归。当与黄疸并发时,可以阴黄、阳黄来辨证论治。方中茵陈苦泻下降,清利湿热,药理学研究证实该药具有抑制局部炎症的作用,促进炎症的吸收。栀子清热降火,药理学研究证实其具有诱导细胞凋亡的作用。
③结胸里实证,症见腹部硬满而痛、拒按、大便秘结、日晡潮热、胸胁苦满、心烦喜呕、口臭、小便短赤。治则:通里攻下、理气活血。方药:清胰汤合大陷胸汤(《伤寒论》)加减。药用柴胡、黄芩、枳实、牡丹皮、厚朴、川楝子、元胡、生大黄、芒硝(冲服)、甘遂末等。药理研究证实,大黄、芒硝能够帮助排出肠内毒素与细菌,且大黄还可加大胰液流量、抑制胰酶活性,起到显著的促肠蠕动、抑制肠道菌群的作用。柴胡含有的皂苷、挥发油等成分可以起到降低毛细血管通透性、抑制白细胞游走的作用,还能通过抑制致炎物质释放,发挥抗炎作用,同时柴胡多糖可以增加枯否细胞的吞噬效能及对自然细胞的杀伤性能,达到提升免疫力的作用。枳壳酊剂、水煎剂或流浸膏均能对肠管产生抑制。枳壳提取物在组胺及乙酰胆碱所致的肠管收缩中也有显著拮抗效果。在西医治疗的基础上用清胰汤加减治疗急性胰腺炎不但能显著减轻炎症、改善肠道菌群及生化指标、促进肠胃功能恢复、促进临床症状尽快消失,同时还能加快各项指标恢复、缩减住院时间、提高临床疗效。
④瘀毒互结证,症见腹部刺痛拒按、痛处固定不移、大便秘结、高热神昏、夜间加重、皮肤青紫有瘀斑、小便短涩。治则:清热泻火、祛瘀通腑。方药:泻心汤(《伤寒论》)或大黄牡丹皮汤(《金匮要略》)合膈下逐瘀汤(《医林改错》)加减。药用大黄、黄连、黄芩、当归、川芎、桃仁、生地黄、红花、赤芍、丹参、延胡索、厚朴、炒五灵脂、牡丹皮、芒硝(冲)。泻心汤合膈下逐瘀汤加减,方中用以大黄苦寒开降,泻热通便;芒硝功能软坚润燥,助大黄行通便之功;厚朴、枳壳行气散结、宽中除满;黄连、黄芩苦寒泄降,泻心火、清邪热;当归、川芎、赤芍、延胡索能活血、逐瘀、理气止痛,使祛瘀而不伤阴;牡丹皮、桃仁、红花、五灵脂、丹参活血、破血、逐瘀,以消积滞;生地黄、水牛角清热养阴、凉血止血;诸药合用,共奏通腑泄热除积之功。
⑤内闭外脱证,症见身体灼热,神志昏聩不语、大便不通、四肢厥逆、气息短促、大汗出。治法:通腑逐瘀、回阳救逆。方药:小承气汤(《伤寒论》)合四逆汤(《伤寒论》)加减。药用生大黄(后下)、厚朴、枳实、干姜、熟附子、葛根、甘草、赤芍、红花、生晒参(另炖)。并发神志改变等胰性脑病时,进行相应辨证论治。
急性胰腺炎发展到病程后期,邪气未清,正气虚弱而发热,需扶阳驱邪。疾病后期证型主要分为:
①脾气虚证,治则:益气健脾。方药:补中益气汤(《内外伤辨惑论》)加减。药用黄芪、炙甘草、人参、当归、橘皮、升麻、柴胡、白术、丹参等。补中益气汤中以黄芪为君药,起到固表升阳之效;以人参、白术、炙甘草为臣药,健脾益气、升举清阳;以陈皮、当归为佐药,理气调中、补血合营;以升麻、柴胡为佐使,助君药升举下陷之阳气;以甘草调和诸药,起到补气健脾、升阳举陷之效。
②气阴两伤证,治则:益气养阴。方药:生脉散(《内外伤辨惑论》)与益胃汤(《温病条辨》)加减,药用人参、麦冬、五味子、生地黄、玄参、玉竹、北沙参等。生脉散由人参、麦冬、五味子组成,是治疗气阴两虚的经典方。以人参为君药,益气生津而补肺,为补;以麦冬为臣药,甘寒养阴清热、润肺止咳,为润,人参、麦冬配伍,增强益气;以五味子为佐药,敛阴止汗,为敛。三药合用,一补一润一敛,益气养阴、生津止渴、敛阴止汗,使气复津生、汗止阴存、气充脉复,故名“生脉”。在现代研究中发现,生脉散具有清除氧自由基、抗炎、调整肠道菌群等功能。
③中焦虚寒、肝脾不和证,治则:温中补虚、和里缓急。方药:小建中汤(《伤寒论》)加减。小建中汤为温里剂,具有温中补虚、和里缓急之效。主治中焦虚寒,肝脾不和证。方中以饴糖为君药,饴糖甘温质润,益脾气、养脾阴、温补中焦、缓急止痛。以桂枝、芍药为臣药,桂枝养阴血而缓肝急,芍药温阳气而祛寒邪;以生姜、大枣、炙甘草为佐使药,生姜、大枣温胃补脾,调和营卫,炙甘草调和诸药,益气和中,助饴糖、桂枝辛甘化阳,合芍药酸甘化阴。若中焦寒重者,可加干姜以增强温中散寒之力。
④寒热错杂痞满证,治则:寒热平调、消痞散结。方药:半夏泻心汤(《伤寒论》)加减。药用半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、大枣、人参、丹参等。方中以半夏为君药,辛温散结除痞、和胃降逆止呕;以干姜、黄连、黄芩为臣药,合干姜之温中散寒益中气补其虚,黄连、黄芩苦寒泄降,泄其满;以人参、大枣为佐药,甘温益气、补脾胃之虚,与半夏配合以复其升降之职;以甘草为使药,调和诸药、补脾和中。全方寒温并用,补顺兼施、阴阳共调是为和解之剂,体现“以泻代清”之法。
⑤瘀血阻滞证,治则:活血化瘀、行气止痛。方药:血府逐瘀汤(《医林改错》)加减。血府逐瘀汤为理血名方,来源于清代名医王清任所著的《医林改错》。方中以当归、川芎、赤芍、桃仁、红花为君药,活血化瘀、清肝凉血、养血而不伤正;以牛膝为臣药,引血下行而通血脉;柴胡、枳壳疏理肝气,气行则血行;生地黄清血分瘀热,与当归共用养血润燥;桔梗入肺,开胸理气,载药上行;柴胡、枳壳、生地黄、桔梗共为佐药;以甘草为使药,缓急和中、调和诸药。诸药相合,活血与行气兼顾、祛瘀与养血同施,升降兼顾、行气止痛。若瘀血阻滞于左侧腹,可与桂枝茯苓丸(《金匮要略》)加减;瘀血阻滞于小腹,可与桃核承气汤(《伤寒论》)加减;瘀血阻滞于右侧腹,可与奔豚汤(《金匮要略》)加减;瘀血水湿阻滞于脐周者,可与当归芍药散(《金匮要略》)加减。
数千年来,传统医学在整体治疗观念的指导下,始终坚持审病求因、辨证论治的原则。中药复方是指在辨证审因确定治法以后,选择合适的药物酌定用量和用法,根据“君、臣、佐、使”的处方配伍原则妥善配伍而成的一组药物集。中药复方通常包含两味或两味以上对症的药用植物或动物,成分复杂多样,是许多有效活性成分的有机组合,对多途径多靶点的复杂疾病具有良好的治疗效果。越来越多的中草药配方被报道具有显著的防治急性胰腺炎的效果,并已成为许多医院治疗急性胰腺炎的一种可选方案。
①大承气汤
大承气汤最早见于《伤寒论》,是汉代张仲景为治疗阳明腑实证而立。大承气汤是清热泻下,治疗便秘的代表药。过去30年间,在国内已成为治疗急性胰腺炎的常用经典处方。大承气汤由大黄、厚朴、枳实和芒硝组成。大黄酸、柚皮苷和和厚朴酚可能是大承气汤治疗急性胰腺炎的主要作用成分。临床研究表明,大承气汤可降低进展期重症急性胰腺炎患者的乳果糖(L)/甘露醇(M)比值和肠道通透性测定指标,提示大承气汤可以保护肠黏膜免疫屏障,降低胰腺感染和MODS的发生率。分子机制的研究发现,大承气汤通过抑制HMGB-1/TLR信号通路,减少促炎细胞因子释放。它还可以通过清除过多的活性氧,诱导腺泡细胞凋亡,减少坏死,增强胰腺对应激和微循环障碍的抵抗力。此外,大承气汤作为一种有效的促消化动力学药物,可以改善急性胰腺炎动物模型的胃肠蠕动,促进肠黏膜通透性的恢复;而胃肠动力减弱与肠黏膜屏障紊乱已被证实是急性胰腺炎时细菌易位的决定性因素。
②柴芩承气汤
柴芩承气汤出自《急腹症方药新解》,由大承气汤改良而成,是一种具有泻下作用的传统中药方剂。近几十年来,柴芩承气汤在体内外治疗急性胰腺炎均有显著疗效。同时,临床试验也证明了柴芩承气汤能显著缓解急性胰腺炎患者的临床症状,缩短器官损害的持续时间和住院时间。柴芩承气汤治疗急性胰腺炎可能具有多种药理活性,包括增加腹腔巨噬细胞中的胆碱乙酰转移酶(Choline acetyl transferase,ChAT)和神经元乙酰胆碱受体alpha 7(Neuronal acetylcholine receptor alpha 7,nAChRα7),抑制活化的巨噬细胞释放促炎因子。它还能通过抑制细胞内Ca 2+ 超载来抑制胰腺腺泡细胞的外分泌功能,缓解胰腺组织病理损伤。此外,柴芩承气汤可以促进线粒体释放细胞色素C(Cytochrome C),增加重症急性胰腺炎大鼠胰腺Caspase-3活性来调节胰腺细胞由坏死向凋亡转变。柴芩承气汤还通过下调p-Src、p-p85a和c-Fos水平来抑制肺泡巨噬细胞(Alveolar macrophages,AMs)中的内质网应激,减少促炎因子释放和细胞旁渗漏,对重症急性胰腺炎引起的急性肺损伤具有保护作用。
③清胰汤/清胰颗粒
在急性胰腺炎的发病机制中,另一种常见的中草药方剂清胰汤/清胰颗粒通常具有良好的耐受性,具有通便、化瘀、活血和消炎的功能。临床研究发现清胰汤能通过抑制肠分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2,sPLA2),改善急性胰腺炎诱导的肠屏障损伤。Illumina全基因组表达谱分析比较了重症急性胰腺炎组与清胰汤治疗组大鼠胰腺RNA表达情况,共筛选出575个差异表达基因,其中包括92个上调基因和483个下调基因;进一步的Gene Ontology(GO)分析发现这些基因主要涉及MAPK和NLR信号通路、代谢途径、细胞周期和氧化还原酶活性。加味清胰汤的作用还包括直接中和内毒素、减少肠道内毒素的产生和吸收、抑制中性粒细胞过度激活和NF-κB表达,以及最大限度地减少炎性细胞因子的释放。
④茵陈蒿汤
茵陈蒿汤作为一种抗炎利胆药,也可能通过部分调节NF-κB/PPARγ信号通路而促进细胞凋亡、抗炎、抗氧化和调节脂质代谢,从而成为治疗急性胰腺炎的潜在药物。
⑤其他方剂
其他方剂,包括六合丹、活血益气汤、通下化瘀汤、益活清胰汤、柴胡四黄汤、大柴胡汤、清胰承气汤等也表现出良好的治疗急性胰腺炎的作用。
纯化的中药单体作为现代中草药先进技术的载体,被认为是中医药实现现代化和国际化的重要途径。自20世纪70年代以来,中药单体已在日本推广使用。在欧美国家,25%的处方中含有至少一种来自高等植物或化合物的提取物。总之,中药单体化合物在国内外拥有良好的应用基础和广泛的市场前景。许多中药单体,如大黄素、黄芩苷、白藜芦醇和姜黄素已被证实对急性胰腺炎具有良好的治疗效果。然而,关于这些中药单体使用剂量和副作用的临床研究尚未见报道。
①大黄素
大黄素(1, 3, 8-三羟基-6-甲基蒽醌)是一种天然蒽醌衍生物,从许多植物的根和根茎中分离出来,比如鼠李科、何首属、百合科和豆科,特别是从中草药大黄中分离出来。大黄素作为一种活性化合物,多年来在国内已被用于治疗危重疾病,比如急性胰腺炎。既往药理研究表明大黄素具有通便、抗纤维化、血管舒张和免疫抑制等生物活性。此外,大黄素还具有较强的抗炎特性。研究表明,大黄素可以促进细胞凋亡、减少胰腺腺泡细胞或炎性细胞的坏死,并对胰腺炎引起的继发性器官损伤具有保护作用。然而,大黄素也可能导致肝肾毒性和生殖毒性,使用时需注意持续时间及用量。
②黄芩苷
黄芩苷(5, 6, 7-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸)是从黄芩干燥根中提取的有效黄酮类化合物之一。黄芩苷具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、减少内毒素产生和诱导细胞凋亡等多种活性。黄芩苷的药理作用与奥曲肽非常相似,后者是一种生长抑素类似物,可以显著抑制胰腺分泌。黄芩苷具有多种药理作用,可拮抗重症急性胰腺炎发病的多个阶段,比如抑制消化酶活性、减少胰腺坏死、抑制脂质过氧化等,且比奥曲肽经济实惠。
③白藜芦醇
白藜芦醇(反式-3, 5, 40-三羟基二苯乙烯)是一种天然多酚植物保健素,存在于近70种食物中,尤其是葡萄和红酒中。它也是中药虎杖和大黄的主要活性成分。白藜芦醇具有抗氧化和抗炎活性,而且易于提取,因此被认为是治疗氧化性和/或炎症性疾病的一个很好的潜在药物。白藜芦醇具有降低淀粉酶和脂肪酶水平,减轻胰腺和胰外器官组织损伤以及降低急性胰腺炎死亡率的作用。
④姜黄素
姜黄素(Curcumin)是一种从姜科植物姜黄等的根茎中提取得到的姜黄多酚。自古以来就因其抗氧化和抗炎的药理功效而被大家所熟知。姜黄素通过抑制炎性细胞的浸润,抑制脂质过氧化,调节TLR4/NF-κB和PPARγ/NF-κB信号通路,防止自由基损伤和细菌移位,从而减少胰蛋白酶激活和组织损伤,改善急性胰腺炎。此外,姜黄素激活Caspase-3可能导致实验性急性胰腺炎早期细胞凋亡的增加。
⑤其他
川芎嗪和厚朴酚具有特殊的药理活性,可加速急性胰腺炎早期的腺泡细胞凋亡。因此,除了上述天然产物外,它们可能很快就会被列入治疗急性胰腺炎的候选药物名单。
除了口服药物治疗外,中医治疗胰腺炎的外治疗法也因其悠久的历史和良好的疗效,引起了越来越多的关注。中医特色疗法具有创伤小、操作简单、毒副作用小等优点,主要包括针灸、中药腹部外敷以及中药灌肠。
①针灸
研究表明针灸可以缓解胰腺炎临床症状、缩短病程、降低死亡率。临床治疗胰腺炎常使用针灸疗法辅助治疗,针灸常用穴:足三里、上(下)巨虚、合谷、天枢、内关、关元、胆俞、脾俞、胃俞、丰隆、中脘等。可选用一般针刺,或电针刺激的方式进行治疗。
②中药腹部外敷
中药腹部外敷可有效缓解胰腺炎腹痛、腹胀等症状,促进胃肠功能恢复,疗效显著。中药外敷治疗主要以芒硝外敷为主,将芒硝研磨成粉状,敷于患者中上腹,可有效减轻疼痛并利用高渗透压吸收水分,迅速减少腹腔积液。其与生大黄内服联合应用,可通过影响中枢神经系统起到镇痛、消炎的作用。
③中药灌肠
中药灌肠主要选用生大黄,大黄放入水中煮沸后过滤沉渣,冷却后灌肠,能起到维护肠屏障、缓解肠麻痹、减轻疼痛的作用。研究表明大黄水与肠黏膜细胞直接接触后可被充分吸收、抑制氧自由基释放,增强肠道免疫、调节肠道菌群平衡、保护肠道。也可使用中药复方灌肠,比如大承气汤、柴芍承气汤等。
众多相关诊疗指南和共识意见指明了中西医结合治疗慢性胰腺炎的原则。急性发作期治疗原则和方法同急性胰腺炎。治疗目标为缓解止痛,维持内环境稳定,改善胃肠动力,抑制炎症损伤以维护重要器官功能,防止发生器官衰竭以降低早期病死率等。一般先采取保守的内科治疗来缓解症状,但有近半的患者最终仍需手术治疗。缓解期以恢复脾胃功能,防止复发、减少或控制局部并发症,降低手术率,维持胰腺内外分泌功能,以治未病、防复发的思想防治胰腺纤维化的进展,改善患者生活质量。内镜介入治疗作为缓解梗阻和狭窄性疼痛的首选方法,有利于缓解患者疼痛、提升患者生存质量。通过内镜治疗解除梗阻疼痛后,宜评估数周,若效果不明显,可考虑手术治疗。
慢性胰腺炎患者须禁酒、戒烟,同时避免过量高脂、高蛋白饮食,适当运动,补充维生素和保持营养均衡。
腹痛是慢性胰腺炎的最主要症状。腹痛发作的频率和程度也会随着病程的进展增加,最终进展为持续性腹痛。此种腹痛难以缓解和控制,腹痛原因有多种,多认为胰腺导管内压力持续升高为慢性胰腺炎腹痛的主要原因,包括胰腺导管内压力升高和胰腺实质内压力升高。此外,氧化应激、胰腺神经变化和中枢敏感性增加等多种因素综合作用造成了此种腹痛。胰腺外的原因包括胆道炎症、胆总管或十二指肠狭窄、腹腔炎症、胃十二指肠溃疡等也与该腹痛有关。
①酶类制剂
胰酶可负反馈调节胰腺的分泌,因此可使用胰酶制剂治疗慢性胰腺炎的疼痛。胰脂肪酶的作用是消化脂肪,这种作用极难被其他消化酶或消化机制替代。补充脂肪酶对治疗胰腺内外分泌功能有较大作用。现今胰酶多于猪胰获得,包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等。多种猪源性胰酶已应用临床治疗中,比如得每通(Creon)、胰脂肪酶胶囊(Pancreaze)、胰脂肪酶控释胶囊(Pertzye)、胰脂肪酶片(Viokase)、胰酶缓释胶囊(Ultras)等,均取得良好的治疗效果。优良的胰酶制剂应该具有肠溶性、微粒型、高酶含量等特点。胰酶保持活性的最佳pH应大于6.0,若肠道内pH过低时可给予西咪替丁(甲氰咪胍)等抗酸药,以增强胰酶制剂的疗效,并加强止痛效果。酶制剂的不良反应临床较少见,主要有过敏,大剂量后偶见心血管系统异常、关节疼痛、腹部不适、呕吐等。
②镇痛药
首先考虑非阿片类镇痛药或非甾体抗炎药,此类药物无成瘾性,但效果较阿片类差。疼痛严重的患者可应用阿片类药,阿片μ受体激动剂作为被广泛应用于慢性胰腺炎疼痛治疗的一种强效镇痛药,包括各种缓释吗啡制剂、芬太尼制剂和美沙酮制剂。阿片类不良反应较严重,注意其胃肠道不良反应和成瘾性,可优先考虑曲马多。此外,三环类抗抑郁药如加巴喷丁,阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺能神经末梢,可以改善慢性胰腺炎的神经性疼痛。
③抗酸药
在十二指肠的碱性环境中,肠激酶激活胰蛋白酶原转变为具有活性的胰蛋白酶进而发挥作用。慢性胰腺炎患者分泌的胰液中和胃酸的能力减弱,当pH<4.0时,胰脂肪酶失活,而当pH<3.5时,胰蛋白酶也会失活。若部分口服酶制剂不具有耐酸性,可应用H2受体阻滞剂,比如西咪替丁,或质子泵抑制剂,比如奥美拉唑,来发挥抑制胃酸的作用,提高胰酶制剂疗效。
④酶分泌抑制剂
慢性胰腺炎出现的胰管狭窄等胰腺组织病理改变会导致胰液积聚,进而造成胰腺的压力升高以及灌注量不足,引起组织坏死、导致疼痛产生。奥曲肽是人工合成的生长抑素类似物,可以减少胰腺分泌、降低胰管压力、减轻患者腹痛。此外,奥曲肽还具有抑制炎症和保护胰腺细胞的功能。
⑤胆囊收缩素受体阻断剂
慢性胰腺炎患者的腺泡受胆囊收缩素刺激,十二指肠内的丝氨酸蛋白酶活性降低,胆囊收缩素释放肽降解减少,使得胆囊收缩素释放增加,从而引起了强烈的炎症反应。此外,胆囊收缩素可以引起痛觉高度敏感,进而导致腹部剧痛。氯谷胺和曲林菌素应用于临床可以通过抑制胆囊收缩素,治疗慢性胰腺炎引起的疼痛。
内镜治疗主要用于慢性胰腺炎主胰管狭窄、胰管结石、胰腺假性囊肿、良性胆管狭窄、胆汁淤积、黄疸及胆管炎的患者。主要方法是在内镜下Oddi’s括约肌切开、狭窄段扩张并置入胰管内支架及胆道支架对胆管及胰管进行充分引流,减轻胰管内压力、缓解腹痛。对于胰管结石导致的慢性胰腺炎伴症状加重,还可以在内镜下逆行进入胰管,通过取石球囊、取石篮去除结石行胰管取石术,解除梗阻。胆管支架的置入有效地防止胆管纤维化的继续发展,还可以重建纤维化的胆管组织。内镜治疗可以不损伤胰腺组织,从而几乎不损坏胰腺的分泌功能,并可较持久地缓解疼痛,有较好的疗效。但其也可引起术后出血、穿孔、括约肌狭窄及胰管支架带来的堵塞等并发症。内镜治疗也有其局限性,对于胰腺神经炎症水肿、胰腺实质组织坏死等引起的疼痛效果不佳。内镜治疗已成为慢性胰腺炎一线治疗手段,但需严格把握其适应证,其未来的发展将更安全、更有效,并发症发生率更低。
目前根据各项指南的建议,慢性胰腺炎的手术干预指征包括:非手术治疗或内镜处理不能缓解的顽固性疼痛;胰管结石、胰管狭窄伴胰管梗阻;慢性胰腺炎并发的胆道梗阻、十二指肠受压导致的消化道梗阻、门静脉高压、胰腺假性囊肿、胰性腹腔积液等;非手术治疗无效者;怀疑恶变者;多次内镜微创治疗失败者。慢性胰腺炎的手术方式多样,手术治疗慢性胰腺炎旨在缓解疼痛、解除胆胰管梗阻的同时还可以改善炎症状况及胰腺分泌功能,达到提高患者生存率、改善预后的目的。慢性胰腺炎的手术方式分为胰腺切除术、胰管引流术和联合术式(胰腺切除术+胰管引流术)等,目前临床上主要应用胰腺切除术和胰管引流术。
①胰腺切除术
胰腺切除术主要的手术方式有:经典的胰十二指肠切除术(Whipple术)、保留幽门的胰十二指肠切除术(改良Whipple术)、保留十二指肠的胰头切除术(Beger术)、中段胰腺切除术、胰体尾切除术及全胰腺切除术。在过去很长的一段时间内Whipple术作为治疗胰头节段性慢性胰腺炎的标准术式,起到切除病灶、解除梗阻的作用。手术的范围包括远半胃、十二指肠、胆总管下段、胆囊和近端少部分空肠,然后分别行胆肠、胰肠及胃肠吻合。改良Whipple术是在Whipple术基础上,保留支配幽门的胃右动脉、胃网膜右动脉及胃十二指肠动脉的主干和相应迷走神经,在距幽门2cm处离断十二指肠。该术式保留胃肠的正常生理结构和功能,不会增加胃液及胆汁的反流概率,明显提高患者的生活质量。保留十二指肠的胰头切除术仅切除炎性增大的胰头,不切除起重要消化作用的十二指肠。全胰腺切除术主要用于胰腺实质弥漫性病变、广泛胰管结石或者已行其他治疗而疼痛仍无法缓解或复发的患者,该术式切除整个胰腺,几乎可以完全缓解疼痛,但也使机体完全丧失了胰液的消化功能,带来巨大的术后风险,患者经此术后须终生用药。
②胰管引流术
胰管引流术可以最大限度地保留胰腺功能。最早被使用于临床的引流术的方法之一是DuVal术,方法为将胰尾切除,在胰腺残端与空肠端或端-侧逆行引流,使胰管压力降低。但该方法局限性较大,仅针对单个狭窄和梗阻,对多发狭窄和梗阻的胰管疗效较差,目前临床已较少使用。Puestow术是将脾脏及胰尾切除,劈开胰腺纵管,然后将劈开的胰管与空肠行侧-侧吻合,以达到充分引流胰液的目的。本手术方法切除了脾脏和胰尾,虽然对多发狭窄和梗阻的胰管较为有效,但是对患者的伤害也极大增强,局限性较高。Partington-Rochelle术是Puestow术的改良手术方式,将全胰管纵行切开,清除胰管结石后与空肠Roux-Y襻行侧-侧吻合,未对脾脏和胰尾进行切除,对患者造成的伤害相对较小,最大限度地保留了胰腺的功能,引流的面积和效率大大增加,为国内外最为常用的引流手术方法。
③联合术式
联合术式兼顾了胰腺引流术与胰腺切除术的优点。Beger术主要用于治疗胰头肿块性慢性胰腺炎,具有创伤小、恢复快、能有效缓解疼痛等优点,但是其技术难度高。而改良Beger术,简化了手术、降低了术后胰瘘的发生率。Frey术更适用于较小的胰头炎性肿块合并胰体尾部胰管扩张伴梗阻的患者,较Beger术切除范围小、技术难度低,有局部复发和减压引流不充分的可能性;Izbicki术是Frey的改良术式,较Frey术扩大了胰头切除范围,包含钩突中央部分,以V型沿胰管长轴切除部分腹侧胰腺组织,增大了引流范围,主胰管和副胰管的引流充分,引流效果较好;Berne术是在Beger术与Frey术基础上改良的术式,切除部分胰头组织,确保胆管和胰管引流,保留背侧部分胰腺组织,减低了并发症发生概率。
慢性胰腺炎在中医中被称为“胃脘痛”“膈痛”,慢性胰腺炎其病症多因共作错综复杂,只有辨证寻根准确无误,才能对症下药,起到药到病除的效果。慢性胰腺炎主要表现为剧烈腹痛,在中医上,痛因为不通,不通则是因为气滞、肝郁、血瘀等,所以通顺应贯穿治疗始终,以疏肝理气、活血化瘀、清热解毒、通里攻下。
《慢性胰腺炎中西医结合诊疗共识意见(2020)》将慢性胰腺炎急性发作期证型分为肝郁气滞证、肝胆湿热证、气滞血瘀证、热结里实证四种。其治则与组方用药可参考急性胰腺炎的治疗。
慢性胰腺炎恢复期证候分型:①脾胃虚弱证,症见纳呆便溏、胃脘胀满、倦怠乏力、少气懒言、时而腹痛、舌质淡苔薄白或舌边有齿痕、脉细弱或缓。治当健脾益气。方药:参苓白术散(《太平惠民和剂局方》)加减;形寒肢冷者可合理中丸、小建中汤。②气阴两虚证,症见少气懒言、自汗盗汗、大便时泻时秘、口渴引饮、五心烦热、舌质淡或红而少苔、脉细或细数。治当补气健脾、益气养阴。方药:生脉散(《医学启源》)合七味白术散(《小儿药证直诀》)加减。③癥积瘀结证,症见腹部积块、胀满刺痛、形体消瘦、面色晦暗、纳谷不佳、舌质紫暗或有瘀斑、舌下脉络曲张色青紫或紫暗、脉细涩。治当化癥消积。方药:桂枝茯苓丸(《金匮要略》)合膈下逐瘀汤(《医林改错》)加减。④阴阳两虚证,症见形体羸弱、形寒怕热、溏泻无度,或见五更泄泻、潮热盗汗或自汗、舌质淡或青黑、苔剥脱或无苔、脉沉细弱或虚大无力。治当滋阴补阳。方药:肾气丸或二仙汤加味。
中药方剂通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活化增殖、中和消除内毒素,诱导细胞凋亡、抗自由基氧化等多方面治疗慢性胰腺炎,其具体机制目前尚不明确。中医讲求辨证施治、着手病机,依据患者病灶证型施治,在慢性胰腺炎治疗中,中药方剂、单味中药可以调理病机,辨证审因;常见如肝气郁滞应用柴胡疏肝散加减,寒热结滞型应用大黄附子汤加减合小承气汤加减,肝胆湿热可应用清胰汤合龙胆泻肝汤加减等。
①大柴胡汤
大柴胡汤功效和解少阳、清解热结。通过研究巨噬细胞在促进纤维化反应中的作用,研究者发现在慢性胰腺炎模型小鼠中,大柴胡汤治疗可以下调IL-6、MCP-1和FN的水平,从而减少巨噬细胞的浸润。大柴胡汤抗纤维化作用机制可能是抑制胰腺分泌炎症因子和巨噬细胞浸润,这为大柴胡汤治疗慢性胰腺炎的临床应用提供了新的实验基础。
②加味小柴胡汤
加味小柴胡汤是由柴胡、黄芩、半夏、甘草、桃仁组成的中草药复方,用于治疗慢性胰腺炎已有10多年的历史。研究表明,加味小柴胡汤可降低胰腺组织中TGF-β1、TGF-βRII、Smad-3、Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达,减少胶原纤维的生成,但增强MMP13的表达。这些效应提示加味小柴胡汤可能通过调节TGF-Smad-1/Smad-3和Smad-1相关信号通路来减轻慢性胰腺炎胰腺纤维化。
③自拟方剂
除上述方剂与单味中药,众多中医学者以自拟方剂治疗慢性胰腺炎也得到了良好效果。鲁兰波研究自拟中药汤剂在慢性胰腺炎急性发作治疗中的应用效果,自拟汤剂组成为:芒硝、黄芩、栀子、延胡索、丹参各15g,白芍、柴胡、郁金、枳壳、赤芍、牡丹皮、茯苓各12g,生大黄9g,总有效率为93.5%。牟丽辉以自拟清胰汤治疗慢性胰腺炎73例临床疗效观察,方剂组成为金银花30g,郁金和赤芍各15g,乳香6g,柴胡、黄芩、枳实各10g,没药6g;疼痛者加元胡、川楝子、香附、木香等,总有效率为96%。可见,应用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎治疗中的药物大同小异,常见如柴胡、枳壳、川芎、陈皮、法半夏、白芍、大黄、生甘草等。
①滨蒿内酯
滨蒿内酯(6, 7-二甲氧基-2H-色烯-2-酮)是毛蒿的主要成分之一。研究表明滨蒿内酯具有多种治疗作用,包括抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗纤维化。研究表明滨蒿内酯的抗纤维化作用主要是通过降低TGF-β/Smad通路的活性来实现的,提示滨蒿内酯可能是一种潜在的治疗慢性胰腺炎胰腺纤维化的药物。
②牛磺酸
牛磺酸(2-氨基乙磺酸)最早从牛胆汁中分离而得,是一种广泛用于治疗发热、炎症和胆囊功能障碍的中药。此外,牛磺酸是最丰富的氨基酸之一,广泛分布于人体组织和器官中。细胞凋亡在慢性胰腺炎的疾病进展和腺泡细胞损伤中起重要作用。牛磺酸治疗可减轻DBTC大鼠胰腺腺泡细胞凋亡和纤维化。由于牛磺酸可抑制TGF-β信号转导和细胞凋亡,因此有可能成为治疗胰腺纤维化的药物。
③大黄酸
大黄酸(9, 10-二氢-4, 5-二羟基-9, 10-二氧代-2-蒽羧酸)是药用植物大黄的一个生物活性成分,被证明具有多种药理作用,包括保肝、保肾、抗炎、抗氧化、抗癌和抗菌等。大黄酸可以改善雨蛙素诱导的慢性胰腺炎小鼠胰腺纤维化。目前,大黄酸作为中药提取物治疗慢性胰腺炎胰腺纤维化已经完成了专利注册。
④苦杏仁苷
苦杏仁苷是桃仁的化学成分。桃仁具有镇痛、抗凝、抗肿瘤和抗炎特性。最近的一项研究表明,苦杏仁苷可抑制慢性胰腺炎大鼠促纤维化细胞因子(α-平滑肌细胞、TGF-β1和血小板衍生生长因子-BB)的产生,并抑制其活化。此外,还观察到微循环中的两个重要因子——内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)下调和降钙素基因相关肽(Calcitonin generelated peptide,CGRP)上调,而微循环障碍是胰腺纤维化的一个标志。苦杏仁苷还可通过TGF-β1/Smad-1途径减轻慢性胰腺炎胰腺纤维化。
⑤丹酚酸B
丹酚酸B是丹参的有效成分,广泛应用于各种微循环疾病的治疗中。研究发现丹酚酸B(SAL-B)可降低实验性慢性胰腺炎大鼠胰腺组织中丙二醛(Malondialdehyde,MDA)浓度,减轻胰腺形态学损伤、阻止胰腺星状细胞活化。
中西医结合治疗胰腺炎的临床应用越来越广泛,两者密切配合,可有效缓解患者症状,改善预后。通过系列中西医结合临床研究认为,急性胰腺炎的中医病变部位在脾、胃、肝、胆、肠,涉及心、肺、肾、脑,临床表现复杂多样,进展期间体现了少阳证、阳明少阳合并证、阳明腑实证之间传变的理论。西医治疗早期以防治胰腺炎重症化为主,进行快速液体复苏,给予营养支持、抑制胰腺外分泌及胰酶活性、抗菌及脏器支持治疗,而手术治疗近年遵循“step-up”微创理念进行腹腔引流及坏死组织清除。现临床多使用中西医结合治疗的手段,在临床治疗的不同阶段进行中医辨证治疗,针对个体差异性进行治疗方案的调整,以期达到最好的治疗效果。急性胰腺炎液体复苏同时给予中医药益气养阴,结合防治急性胰腺炎大量液体丢失,达到快速扩充血容量、保护重要器官的作用。在对腹腔高压患者进行胃肠减压治疗的同时,运用中药进行通里攻下治疗也可以有效防止肠道传导功能失调、预防气血瘀滞、有效减缓疾病恶化、降低手术率。在微创或手术治疗后使用抗生素防治感染的同时,采用中药清热解毒、活血化瘀,协同治疗,降低感染发生率、改善预后。因此,在临床实践中,采用常规西医治疗并给予中药口服或胃管注入、灌肠以及外敷等治疗,能有效改善患者症状,减轻炎症反应、减少并发症、延缓病程进展,并且可以减轻患者的经济负担。
对于重症急性胰腺炎出现感染性胰腺坏死,2018年的《欧洲胃肠内镜学会多学科循证指南》建议双重模式引流,首选经自然腔道内镜下清创术(超声内镜下经胃后壁感染性胰腺坏死组织清除术),并被国内外指南推荐为一线治疗方案。如果效果不明显,可联合在经皮穿刺置管引流术基础上的视频辅助下行坏死组织清除术(包括经皮肾镜和经后腹膜腹腔镜坏死组织清除术)。荷兰学者报道了内镜下创伤递进式治疗重症急性胰腺炎在减少重大并发症或病死率方面并不优于外科创伤递进式方法,但经内镜治疗的胰漏发生率和住院费用更低,住院时间更短,患者感受更佳,获益更大。
对于急性胆源性胰腺炎,SELECT理念能够充分体现微创宗旨,急性期可以通过ERCP进行ERBD及ERPD畅通胆管及胰管,缓解胆管炎及胰腺炎;稳定期可以通过ERCP、Spyglass、EUS、胆道镜及腹腔镜等不同组合方式去除胆源性胰腺炎病因。
对于肿块型慢性胰腺炎、免疫性胰腺炎,可以通过EUS及EUS-FNA进行鉴别诊断。对于存在胰管结石者,可以通过ERCP+Spyglass结合体外震波进行碎石取石。有症状的胰腺假性囊肿者,可在EUS引导下经胃后壁或十二指肠壁行支架内引流。疑及恶变或症状不缓解者,可采用腹腔镜手术,包括胰管-空肠吻合内引流、胰腺切除术(胰十二指肠切除术、保留十二指肠的胰头切除术、胰体尾切除术)等。
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