下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
急性胰腺炎的发病率为每10万人中有34例（95%置信区间：23～49），主要发病群体为中年及老年人群，且无显著的性别差异。急性胰腺炎的发病率在世界范围内存在差异，北美和西太平洋地区为疾病高发区域（每年每10万人中发病率超过34例），欧洲为低发病率地区（每年每10万人中出现29个病例），其中北欧和东欧发病率相对较高。由于缺乏来自西欧和南欧的高质量研究数据，难以对整个欧洲的急性胰腺炎发病率进行可靠的比较。在南美洲、非洲、东南亚和东地中海地区尚无急性胰腺炎发病率的人口数据，目前基于这些地区人群队列的研究正在进行中。2015年，高质量队列研究Meta分析，针对1年以上随访中从急性胰腺炎首次发作到复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎的迁移率进行了量化。排除干预研究，有21%（95%置信区间：17%～26%）的患者在急性胰腺炎首次发作后出现复发性急性胰腺炎，有36%（95%置信区间：20%～53%）的患者在复发性急性胰腺炎后患有慢性胰腺炎。男性患者的疾病迁移率高于女性患者，酒精诱发的胰腺炎患者迁移率高于胆源性胰腺炎患者。根据系统综述，全球慢性胰腺炎的合并发病率为每年每10万人中有10例确诊病例（95%置信区间：8～12）。在统计学上，与急性胰腺炎相似，中老年男性患者慢性胰腺炎发病率显著高于女性，每年每10万人中分别有12例（95%置信区间：8～17）和6例（95%置信区间：4～8）确诊病例。
美国明尼苏达州一研究机构通过查询前瞻性管理数据库筛选病例并分析相关记录，结果显示2006年慢性胰腺炎的患病率为每10万人中有42例，患病率在45～74岁年龄组最高，而且男性患者多于女性（每10万人中男∶女=52∶34）。来自一项全国性调查的数据显示，在2011年日本人口急性胰腺炎的预估流行率为每10万人中有52例。急性胰腺炎发作的合并死亡率为每年每10万人中有1.16例（95%置信区间：0.85～1.58）。尽管近年来急性胰腺炎的病死率呈下降趋势，但患病人群死亡率保持不变。急性胰腺炎死亡风险增加的决定因素目前已得到充分确定，包括持续性器官衰竭和感染胰腺坏死。
胰腺炎病因复杂多样（图2）。一项针对260例胰腺炎患者的病因分析显示，急性胰腺炎按出现比率由高到低排列为胆源性占59.6%，酒精性占13.1%，高脂血症性占11.2%，特发性占8.5%，胰管疾病占4.2%，其他原因占3.4%。慢性胰腺炎的主要病因有酗酒、胆道系统疾病、自身免疫性胰腺炎等。
图2 胰腺炎主要病因（图片来源于Frontiers in Pharmacology, 2017, 8：216.）
胆道系统疾病是我国胰腺炎发病的最主要因素。触发胰腺炎的胆道系统疾病主要包括胆石症、胆道蛔虫、胆道感染症及Oddi’s括约肌功能障碍等。胆源性胰腺炎的致病机制尚不清楚，胆结石性胰腺炎是由胆结石迁移引起的胆管阻塞所致。梗阻局限于胆管和胰管。胆管阻塞通过增加胆管压力和随后消化酶的激活而引起胰腺炎。
酗酒是急性胰腺炎的一大常见原因，但酒精和胰腺炎之间的相关性尚不完全清楚。酒精性胰腺炎的发病主要因素可能是：①酒精直接使腺泡细胞对胆囊收缩素刺激敏感，增加了胰液中胰酶和蛋白质的含量。②酒精刺激引起Oddi’s括约肌痉挛，致使胰液排出不畅，继而导致胰管内压力升高。③酒精可以改变胰腺腺泡细胞膜的流动性和完整性；使得细胞代谢障碍，细胞变性、坏死。
慢性胰腺炎患者中，吸烟行为较普遍，吸烟可促进急性胰腺炎向复发性急性或慢性胰腺炎的进展。急性发作发展为慢性胰腺炎的患者中，酗酒和吸烟患者的个体效应增强，酒精作为风险因素的合并患病率为65%，而吸烟为61%。酒精和烟雾成分通过其氧化和非氧化代谢物介导胰腺腺泡细胞的毒性作用，进而激活胰腺星状细胞。此外，酒精诱导微循环障碍和胰腺缺血，引起胰腺腺泡细胞损伤和炎症级联反应，导致纤维化和慢性疾病。
高甘油三酯血症是引起急性胰腺炎反复发作的主要因素，由于人们饮食习惯的改变，使得高脂血症性急性胰腺炎（Hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）的发病率呈逐年上升趋势。目前认为，血中甘油三酯＞11.29mmol/L（1000mg/dL）就可诱发胰腺炎。研究显示，与胆固醇相比，甘油三酯与急性胰腺炎发病的联系更为紧密。高脂血症性胰腺炎发生可能是由于：①胰腺毛细血管内高浓度的甘油三酯被脂肪酶大量水解，游离脂肪酸蓄积损伤毛细血管内膜，导致胰腺炎。②高脂血症的血液黏稠度增加，血栓易形成，触发胰腺炎。
内镜逆行胰胆管造影（ERCP）是引起急性胰腺炎的一个潜在因素。当前存在一定数量的外伤及ERCP术后引起的腹部胀痛等症状的急性胰腺炎。外伤及术后，胰管周围水肿或医源性损伤使胰管内压力增高，产生胰腺实质的损伤，造成重症急性胰腺炎。
遗传性胰腺炎较为少见。Whitcomb等开创性证实了遗传性胰腺炎是基因缺陷的结果。蛋白酶丝氨酸1、胰凝乳蛋白酶C、紧密连接蛋白2、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型和钙敏感受体基因的突变在胰腺炎中具有致病作用。基因突变可导致胰腺实质内胰蛋白酶活性增加并引起胰腺自身消化和炎症反应。编码阴离子胰蛋白酶原的基因功能缺失突变也可引起慢性胰腺炎。丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型是一种有效的蛋白酶抑制剂，能特异性灭活胰腺内胰蛋白酶。
急性胰腺炎是一种多因素紧扣的、复杂的病理生理过程，主要涉及胰腺自身消化、导管细胞功能障碍和导管内事件、免疫调节作用、氧化应激、钙离子（Ca 2+ ）超载、自噬和内质网应激、细胞凋亡、微循环障碍、肠屏障通透性改变。针对上述一种或多种发病机制的治疗方法可能有望阻断急性胰腺炎的发生发展。
1886年，Chiara等提出了“胰腺自身消化理论”，认为各种原因引起的胰腺导管阻塞会导致胰液流出受限，从而阻碍腺泡细胞的酶原颗粒（含消化酶）的排出，活化的胰蛋白酶回流，引起胰腺自身消化和胰腺炎。胰腺腺泡细胞生成、储存和释放胰蛋白酶原。急性胰腺炎发作和加重是由于胰蛋白酶原的不适当激活和活化酶原清除障碍。急性胰腺炎时，溶酶体酶被错误靶向到腺泡细胞内含有酶原的细胞器，酶原颗粒与胞内溶酶体结合形成消化酶和溶酶体酶混合物的浓缩或自噬空泡。胰蛋白酶原可以被溶酶体水解酶组织蛋白酶B过早过度激活，使其活化为胰蛋白酶，而有研究显示抑制组织蛋白酶B可以有效缓解胰蛋白酶原激活引起的胰腺腺泡细胞损伤。
此外，在生物体内含有多种防止胰腺酶原过度激活的保护机制，可以迅速有效地抑制或降解活化的胰蛋白酶。这些机制包括胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂、糜蛋白酶C和溶酶体水解酶组织蛋白酶L对胰蛋白酶的降解。一旦这些保护机制遭到破坏，将大大提升了急性胰腺炎的发病风险。
跨膜水通道（如腺泡和导管细胞中的水通道蛋白1）和囊性纤维化跨膜调节因子通道对生理性胰液分泌具有重要作用。已证明酒精可显著降低囊性纤维化跨膜调节因子功能和碳酸氢盐分泌量，从而酸化导管内环境并使导管内液体淤滞，导致导管内酶的过早活化。导管内压力增高，使得导管细胞暴露于胆汁酸，同时导管内酸化介导的水通道蛋白减少也引起导管内液体淤滞，最终介导腺泡细胞损伤。胰管内的压力增高可以激活腺泡细胞的机械感受器，从而触发Ca 2+ 信号传导。同时还可通过促进信号传导和转录激活因子3途径激活而引起钙调神经磷酸酶介导的腺泡细胞损伤。已显示胰管内的酸化激活初级感觉神经元中的瞬时受体电位可引起急性胰腺炎。另外，胆汁酸可以在导管细胞中以剂量依赖性的方式引起线粒体功能障碍，从而加重胰腺损伤。
胰腺细胞损伤导致的急性炎症级联反应被视为急性胰腺炎进展为全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的主要原因之一。活化的单核细胞是急性胰腺炎全身性炎症及组织损伤的核心。单核细胞活化的重要介质是损伤相关分子模式，主要是高迁移率族蛋白B1，它是一种由损伤和坏死腺泡细胞释放的细胞内DNA结合蛋白。高迁移率族蛋白B1通过与Toll样受体结合，在急性胰腺炎的发病过程中发挥重要作用。核因子Kappa-B（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）是已知的具有多功能的转录因子，为早期调节炎症信号所必需。急性胰腺炎过程中，NF-κB活化能上调细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，促进巨噬细胞活化以及嗜中性粒细胞和淋巴细胞向胰腺与腹膜中浸润，从而扩大炎症反应。AP-1可以被多种因子激活，比如生长因子、细胞因子和趋化因子。AP-1通常与NF-κB协同作用，调控炎症介质的级联反应。受损的腺泡细胞释放趋化因子、细胞因子和各种黏附分子，这些分子将嗜中性粒细胞从血液迁移到受损组织，局部胰腺组织中嗜中性粒细胞的数量显著增多。活化的中性粒细胞可促进多种类型的促炎细胞因子和炎症介质的释放，活化的中性粒细胞还有助于释放多种酶类，这些释放的信号分子又通过高度特异性受体结合模式激活NF-κB，释放过量内毒素，导致胰腺炎症、坏死与微循环障碍。此外，中性粒细胞还会生产中性粒细胞胞外诱捕网，导致导管阻塞，进一步激活促炎信号和胰蛋白酶原，使得炎症反应不仅局限于胰腺组织，最终恶化为多器官损伤和全身炎症反应综合征。
淋巴细胞是重要的机体免疫应答细胞。淋巴细胞主要指由淋巴器官产生的T淋巴细胞和B淋巴细胞，介导体液免疫和细胞免疫，维持机体抗炎-抑炎平衡状态。大量的证据发现淋巴细胞参与了急性胰腺炎的炎症反应。T淋巴细胞被细分为具有不同功能的几个亚群，比如T辅助细胞（Th细胞）、调节性T细胞（Tregs）、细胞毒性T细胞（TC）、记忆T细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和γδT细胞。在急性胰腺炎过程中，Th1/Th2失衡是动态变化的，一般认为Th1细胞和Th2细胞的相对优势是各种自身免疫性疾病的重要病理生理因素。从Th1细胞向Th2细胞转移，Th1/Th2比值的下降可能是由于疾病早期（1周内）Th1细胞受抑制，而Th2细胞的数量增多。然而，随着时间的推移，Th1细胞的产生和Th1/Th2比值显著升高，而病损周围Th2细胞的生成逐渐减少，这表明Th1细胞抑制向Th2细胞反应的转变和Th1/Th2的严重失衡可能是引起炎症性疾病的原因。
Th17细胞是生物标志物细胞因子IL-17的主要来源，IL-17与疾病严重程度呈正相关，是评估急性胰腺炎患者病情严重程度的一个颇有价值的预后因子。促炎Th17通路已被证明在急性胰腺炎中启动早期全身炎症反应综合征。Tregs介导调控重症急性胰腺炎严重损伤后炎症反应，有一种假说解释了急性胰腺炎进展为慢性胰腺炎的主要原因是Tregs未能抑制效应T细胞，导致平衡紊乱。Th9细胞是一种新发现的促炎CD4+T细胞亚群，与Th2细胞有共同之处，但在自身免疫性疾病和过敏性炎症中可引发炎症反应，Th9细胞分泌IL-9作为一种标志性细胞因子，IL-9似乎通过刺激造血细胞和肥大细胞的生长来促进炎症反应，并合成趋化因子。CD8+T细胞（显示抑制活性或细胞毒性的一个亚群）在急性胰腺炎中的改变到目前为止尚未达成共识。γδT细胞也是IL-17的重要来源，参与组织稳态、感染（包括细菌和真菌）、自身免疫、癌症进展和炎症疾病。
T淋巴细胞主要参与急性胰腺炎的炎症反应过程，而B淋巴细胞有着相反的作用，其不仅仅参与抗原递呈和产生抗体促进免疫过程发生，还可抑制炎症反应。
有学者发现，在急性胰腺炎大鼠胰腺组织中氧自由基（Oxygen free radicals，OFRs）显著增多，表明急性胰腺炎发生过程中存在明显的过氧化反应。同时，在临床研究中发现体内OFRs增多可能是急性胰腺炎患者发病的独立风险因素之一。在正常情况下，OFRs的产生和清除机制保持动态平衡；而在急性胰腺炎进展期，OFRs生成增多和/或清除障碍，在胰腺中有大量OFRs蓄积。过量的OFRs可以攻击生物膜内的大分子，引发脂质过氧化，破坏膜稳定性，从而释放腺泡细胞中的酶原颗粒。OFRs还能激活磷脂酶A，分解细胞膜内的卵磷脂，导致胰腺水肿、出血、变性和坏死一系列病理变化。此外，有研究显示过剩的OFRs还可以激活NF-κB和AP-1，大量消耗抗氧化剂，降低超氧化物歧化酶活性，导致脂质过氧化和胰腺损伤进一步加重。
胞质钙是细胞内信号转导的第二信使，可参与调节胰蛋白酶的活性。细胞内Ca 2+ 浓度的变化在急性胰腺炎早期病理过程中发挥重要作用。炎症伊始，Ca 2+ 稳态遭到破坏、细胞内Ca 2+ 超载，加重疾病状态。有研究表明高钙血症在急性胰腺炎发生发展过程中是以时间和剂量依赖的方式导致胰腺组织病理损伤。细胞内Ca 2+ 稳态的维持取决于Ca 2+ 释放、摄取和清除机制的协调稳定。已知肌醇1, 4, 5-三磷酸盐受体依赖性钙振荡可促进内部储存器释放Ca 2+ ，Ca 2+ 进入胰腺腺泡细胞内的过程需要几种重要的离子通道参与，这些离子通道介导的细胞内Ca 2+ 浓度的升高，妨碍关键的细胞防御机制。胰腺腺泡细胞内的钙超载可通过形成线粒体通透性转换孔、消耗ATP、引起线粒体损伤甚至坏死，最终导致腺泡细胞的严重损伤和胰腺炎症。
最近有研究显示持续氧化应激所调节的ATP依赖泵参与体内多余Ca 2+ 的清除机制。在急性胰腺炎期间，质膜结构的完整性被破坏，内质网/肌质网膜Ca 2+ -ATP酶和细胞膜Ca 2+ -Mg 2+ -ATPase的数量减少且活性降低，使细胞内Ca 2+ 无法被及时泵出到细胞外或回到胞内钙储存器中。
自噬是一种细胞自我保护机制，可以处理和回收各种细胞质内老化、受损及缺陷的物质。急性胰腺炎的发病机制与细胞保护机制受损密切相关。自噬功能受损导致胰蛋白酶原激活和线粒体功能障碍，使得腺泡细胞易感于损伤和死亡刺激。
过量的游离脂肪酸、内质网储存的Ca 2+ 消耗和氧化应激触发内质网应激反应及腺泡细胞损伤，在急性胰腺炎的早期触发复杂的级联反应。内质网应激是指内质网腔内错误折叠和/或未折叠蛋白质的积累。当内质网有效处理和消除蛋白质的能力不堪重负时，就会发生这种情况。RNA激活蛋白激酶样内质网激酶（RNA-activated protein kinase-like ER kinase，PERK）、ATF-6和肌醇需求酶1（Inositol requiring protein 1，IRE1）被认为是内质网应激的传感器，在将应激信号从内质网传递到细胞质的过程中发挥关键作用。急性胰腺炎时，这些信号分子及其下游分子TNF受体相关因子2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF-2）和凋亡信号调节激酶1（Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK-1）高度活化，与胰蛋白酶原激活并行，导致细胞凋亡、炎症和免疫应答。
坏死和凋亡是急性胰腺炎中最主要的两种细胞死亡形式，在适当条件下，两者可以互相转换。凋亡细胞保持膜完整性而不触发炎症级联反应，反之坏死细胞会释放大量含有促炎和免疫原性细胞因子的细胞内容物。最近研究发现，调节细胞坏死向凋亡转变有利于减轻急性胰腺炎的严重程度。已知的凋亡分子信号通路有以下3种：死亡受体途径、线粒体途径与内质网应激介导的凋亡途径。
微循环障碍一直贯穿在急性胰腺炎发生发展中，是机体对胰腺损伤的系统性反应，并与多器官功能障碍综合征密切相关。胰腺是类花生酸异常代谢的主要部位，类花生酸在胰腺被分解成不同类型的炎症介质，从而加重炎症反应和微循环障碍。微循环低灌注导致Ca 2+ 流入细胞内，引起胰腺Ca 2+ 超载。
肠道是急性胰腺炎应激的重要靶器官，也是胰腺细菌感染的主要靶器官。大多数胰腺和胰周感染是革兰阴性肠型微生物所导致的。在重症急性胰腺炎早期，血容量不足和缺血再灌注损伤导致肠屏障功能紊乱。肠黏膜损伤引起肠屏障通透性增加，物理和化学因素变化以及细胞免疫功能障碍会破坏正常的菌群结构，肠道菌群通过血液循环、淋巴系统或与肠道直接相连的胰管或胆管转移到其他器官。此外，肠道菌群还可以直接穿透损伤的肠黏膜屏障进入腹腔。细菌易位直接导致免疫应答增强，使肠道变成释放细胞因子、趋化因子和其他促炎介质的促炎器官。这些介质过度激活巨噬细胞和嗜中性粒细胞，引起“瀑布样”炎症级联反应，加剧了胰腺或胰腺外组织器官的继发性感染，最终导致全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征。
①外分泌腺泡细胞和导管细胞
慢性胰腺炎是一种以胰腺腺泡细胞逐渐破坏，由细胞外基质组织代替为特征的慢性炎症性疾病。正常胰腺腺泡细胞的特征之一是储存酶原颗粒。既往研究中，有学者提出以胰蛋白酶为中心的胰腺炎理论，当胰腺腺泡细胞内胰蛋白酶被过早激活，可导致胰腺腺泡细胞的“自身消化”、引起胰腺炎、加重胰腺损伤。胰腺腺泡细胞在胰腺炎时的损伤主要表现为坏死和凋亡。研究表明，胰腺损伤可引发溶酶体与胰腺腺泡细胞内的酶原相融合，随后胰蛋白酶原活化为胰蛋白酶。胰蛋白酶一旦释放就会导致胰腺腺泡细胞的自身消化，质膜通透性增强，细胞内容物溢出导致细胞坏死。有研究表明，异常增高的Ca 2+ 信号可激活钙调神经磷酸酶，进而激活NF-κB信号通路引起胰蛋白酶原活化。因此，可通过药物干扰和基因敲除钙调神经磷酸酶，减轻病理性Ca 2+ 信号的不良效应，减少胰蛋白酶原激活，抑制胰腺炎症反应。研究发现，胰腺腺泡细胞自噬功能紊乱是细胞坏死和凋亡之外的诱发慢性胰腺炎发生的另一重要因素。有学者用胰腺特异性自噬损伤小鼠，探索胰腺腺泡细胞自噬损伤是否会对酶原颗粒和胰腺稳态产生影响。结果显示：在4周龄时，胰腺特异性自噬损伤小鼠胰腺腺泡细胞中酶原颗粒数量显著增多，颗粒中的胰蛋白酶原蛋白表达水平也有明显升高；到5周龄时表现出明显的胰腺炎征象，以及部分的胰腺萎缩和纤维化。这表明胰腺腺泡细胞的自噬异常会诱导胰蛋白酶原的激活，进而加快慢性胰腺炎发展。因此，自噬异常参与胰腺腺泡细胞的死亡可能是诱导慢性胰腺炎发生的重要机制之一。综上，胰腺腺泡细胞可通过胰酶活化诱导细胞凋亡，也可因自噬异常导致胰腺腺泡细胞萎缩或产生多种促炎因子，成为启动胰腺纤维化的关键步骤，进而参与慢性胰腺炎进展。
慢性胰腺炎时，可见一种典型的病理现象，即胰腺腺泡细胞由高柱状、圆形变成扁平状，多个扁平腺泡细胞围成导管样结构，称为腺泡-导管化生（Acinar-ductal metaplasia，ADM）。有研究分离大鼠胰腺腺泡细胞悬浮培养5天后发现，胰腺腺泡细胞表型丧失，淀粉酶表达呈现阴性，但开始表达导管细胞的标志物——细胞角蛋白。而导管细胞的这些分子表型与胰腺导管上皮内瘤变基本一致。胰腺腺泡细胞作为胰腺组织中一类重要的细胞群，与慢性胰腺炎的进展密切相关，而胰腺炎症是胰腺腺泡细胞表型改变的始动因子。
囊性纤维化跨膜传导调节因子基因的杂合变体与慢性胰腺炎（无囊性纤维化）之间的关联最早在20世纪90年代末被描述。慢性胰腺炎患者的突变患病率为普通人群的2～3倍。囊性纤维化跨膜传导调节因子是碳酸氢盐分泌到胰管的主要调节因子。囊性纤维化跨膜传导调节因子功能失调导致啮齿类动物出现实验性胰腺炎。酗酒和烟草烟雾都会导致小鼠和人类的囊性纤维化跨膜传导调节因子功能障碍，这解释了酒精或吸烟相关的慢性胰腺炎患者突变发生率增加的原因。
②胰腺星状细胞
在正常胰腺组织中胰腺星状细胞呈静息状态，表现为星状或梭形，其数量较少，仅占胰腺总细胞数的4%～7%。静息的胰腺星状细胞含有丰富的维生素A脂滴，并表达胶质纤维酸性蛋白。通过不断的探索研究发现，静息的胰腺星状细胞主要位于胰腺腺泡细胞基底外侧以及一些小胰管和血管周围。有研究发现静息的胰腺星状细胞通过保持胰腺腺泡细胞基底膜的完整性对胰腺功能具有重要的调节作用。胰腺受到损伤后可迅速激活胰腺星状细胞，活化的胰腺星状细胞表现为肌成纤维细胞样改变且大量增殖，α-平滑肌肌动蛋白的表达升高，细胞外基质大量分泌并沉积，最终导致胰腺纤维化的形成。综上，静息状态下的胰腺星状细胞在胰腺中发挥重要的作用，而活化的胰腺星状细胞不仅可以分泌大量的细胞外基质，而且具有很强的增殖和迁移能力。研究发现，慢性胰腺炎是一种与活化的胰腺星状细胞相关的纤维性炎症反应，而胰腺星状细胞的活化又受到胰腺微环境中多种细胞因子、氧化应激以及信号通路的影响。当胰腺受到刺激性损伤时，可激活中性粒细胞、腺泡细胞和巨噬细胞，并分泌大量炎症因子。这些炎性细胞因子可诱导胰腺星状细胞活化，而胰腺星状细胞活化后也可以分泌一些炎症因子。由此可见，胰腺星状细胞以自分泌或旁分泌方式导致更多胰腺星状细胞持续活化，并形成恶性循环，加快胰腺纤维化的进程。转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）已被证实是最强的诱导胰腺星状细胞活化、促进胰腺纤维化的细胞因子。而目前的大量研究也深入探讨了TGF-β诱导胰腺星状细胞活化的机制，TGF-β1可诱导Smad-3磷酸化，与Smad-4结合构成异源复合体，使得胰腺星状细胞活化；而Smad-7可通过阻断Smad-2/3的磷酸化来抑制TGF-β1信号向胞内转导，进而延缓纤维化的进展。综上，胰腺星状细胞受到胰腺组织微环境中炎症因子的激活，活化的胰腺星状细胞在慢性胰腺炎纤维化进程中发挥重要作用，而这些炎症因子主要由单核细胞、巨噬细胞和胰腺腺泡细胞等产生，这为多种细胞间相互作用共同促进慢性胰腺炎纤维化进展提供了纽带。
③巨噬细胞
巨噬细胞属于先天免疫细胞，在炎症、纤维化和肿瘤进展方面起着重要作用，巨噬细胞的来源主要有两种途径：由骨髓造血干细胞发育而来，或由胚胎早期卵黄囊时期的祖细胞分化而来。根据刺激因子和细胞表面标志物的不同，巨噬细胞可分为M1和M2亚型。局部组织受损细胞破碎后会产生具有趋化作用的刺激因子，吸引单核细胞穿过血管内皮进入受损的组织，进而转化为巨噬细胞，被激活的巨噬细胞又可产生大量炎性细胞因子，加重局部损伤。有研究使用胆囊收缩素刺激胰腺腺泡细胞致其受损后，与巨噬细胞共培养，发现受损的胰腺腺泡细胞由于释放趋化因子和炎症因子，激活巨噬细胞，促使NF-κB p65活化，促炎细胞因子大量释放，引起强烈的炎症反应。由此可见，当胰腺组织受到损伤时，受损部位会募集大量活化的巨噬细胞，进而诱发炎症反应。当损伤因素持续存在，更多的巨噬细胞在炎症环境中被激活，并在各种趋化因子和促炎因子的协同作用下向不同的表型极化，对慢性胰腺炎的发生发展起到不同的调控作用。
④中性粒细胞
中性粒细胞是人体最丰富的免疫细胞，是人体免疫系统的重要防线。正常情况下，中性粒细胞负责清除损伤或感染部位的病原体，并最终触发适应性免疫。在胰腺炎的胰腺组织中，含有IL-17A的导管内聚集物诱导中性粒细胞生成、活化和浸润增加。在胰液中碳酸氢盐离子和碳酸钙晶体的刺激下，中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网聚合物。中性粒细胞胞外诱捕网会降低液体流动性，阻碍胰液分泌，导致胰管树局灶性阻塞以及过早激活胰蛋白酶原。中性粒细胞胞外诱捕网的各种蛋白酶成分，比如中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、基质金属蛋白酶-9和组织蛋白酶G等，进一步促进上述过程，最终导致胰腺腺泡破坏。在慢性癌相关阻塞性胰腺炎的早期和中期，表达TGF-β1的中性粒细胞分布在肌成纤维细胞的中间。此外，1/4的胰腺导管内乳头状黏液肿瘤中发现了肿瘤浸润性中性粒细胞，但在这些肿瘤的非癌成分中没有发现。中性粒细胞消耗保护胰腺实质免受胰腺炎和胰腺导管腺癌损伤。
⑤淋巴细胞
一般来说，不同类型的CD4+T细胞相互平衡以维持免疫稳态。然而，在免疫系统功能破坏过程中，任何一个亚群的过度激活都会导致CD4+T细胞亚群的失衡，由于病原体清除效率低下，这可能导致各种疾病，比如炎症、自身免疫，甚至癌症。慢性胰腺炎患者外周血中Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞比例明显升高，且对炎症刺激无特异性反应，Th1细胞、Th17细胞和少数可识别的Th2细胞主要浸润胰腺，但不浸润正常胰腺组织。此外，慢性胰腺炎患者的中央记忆T淋巴细胞显著增加，这对维持慢性胰腺炎异常T细胞反应很重要。此外，80%的慢性胰腺炎中检测到γδT细胞，其中67%位于导管/肿瘤上皮内或邻近。髓样分化因子88抑制的纤维炎症和致瘤作用是由树突状细胞（DC）-Th2轴介导的，该信号轴可诱导胰内抗原限制性Th2型分化的CD4+T细胞。除了炎症巨噬细胞外，CD4+T细胞的显著增加（占间质T细胞浸润的大多数）也是胰腺炎的一个特征。因此，减少Th2细胞可能部分阻碍胰腺炎向胰腺导管腺癌的发展。胰腺炎刺激致瘤性Kras诱导Th17细胞浸润胰腺间质，同时增加胰腺上皮内瘤变（Pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）上皮细胞中IL-17受体的表达。此外，Th17细胞和γδT细胞衍生的IL-17在胰腺炎中通过诱导DCLK1、POU2F3、ALDH1A1和IL17RC有助于胰腺癌细胞的干细胞特征。有研究报道有吸烟史的慢性胰腺炎患者，香烟烟雾使胰腺内CD4+T细胞升高，促进Th22细胞分泌IL-22，加重胰腺导管腺癌细胞的干性和致瘤性。胰腺腺泡导管分化过程中，基质中的ETS2信号直接与C-C基序趋化因子及其配体的调控序列结合，通过减少Tregs亚群、上调CD8+T细胞，改变ADM阶段的免疫环境。此外，活化的CD4+T效应细胞和Tregs参与慢性胰腺炎组织的导管上皮发生内皮-肌成纤维细胞转化（Endothelial-myofibroblast transformation，EMT）。最近发现，在胰腺炎癌变过程中，黏附分子L1CAM（CD171）在导管上皮中过表达，与肿瘤间质中高度免疫抑制的CD4+CD25-CD69+T细胞的富集有关。IL-10+IFN-γ-Foxp3+Tregs介导的胰腺炎特异性IL-10反应在血液和胰腺炎病变中扩大，有助于减少自体常规T细胞。最后，IL-1β是一种多效促炎细胞因子，与胰腺导管腺癌相关，体内储存时间较短，它诱导的胰腺炎部分通过B淋巴细胞介导的免疫抑制促进胰腺导管腺癌。
在散发性和一些家族性慢性胰腺炎中发现的几种罕见突变导致蛋白质错误折叠、分泌阻塞、滞留，引发内质网应激，激活多条下游信号通路，改善细胞生存；如果应激反应过于强烈，内质网应激则引起细胞损伤和死亡。未折叠蛋白质反应是介导内质网应激最重要的信号机制。已在慢性胰腺炎中鉴定出几种导致蛋白质错误折叠和内质网应激的基因突变，比如慢性胰腺炎羧肽酶A1和羧基酯脂肪酶；羧基酯脂肪酶也被认为会导致年轻2型糖尿病患者胰腺外分泌功能不全。最近的研究表明IRE1、C/EBP同源蛋白（CHOP）、Bcl-2家族和Caspase12等分子在内质网应激诱导的细胞凋亡中发挥作用。
氧化应激是指在病理条件下，由于活性氧、活性氮的大量生成或机体抗氧化能力下降引起的组织氧化损伤过程。在正常情况下，活性氧生成酶系统和抗氧化系统之间保持动态平衡，从而使活性氧维持在正常水平。若平衡被打破，活性氧含量提高，发生氧化应激。氧化应激所介导的损伤主要通过上调促炎细胞因子表达来促进炎症反应，促炎细胞因子主要包括TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1和白介素-6。在慢性胰腺炎的发病机制中氧化应激发挥重要作用。在病理条件下，氧化应激反应会抑制胰腺腺泡细胞的胞吐作用，进而促使腺泡细胞自噬代偿性提高，提高了氧自由基产物进入胰腺间质的机会，诱发胰腺炎。在慢性胰腺炎病因中，酒精中毒致病机制可能与氧化应激密切相关。酒精及在体内一系列反应会提高氧自由基生成及增强氧化应激反应。
[1] Forsmark CE, Vege SS, Wilcoxcm.Acute pancreatitis[J].The New England Journal of Medicine, 2016, 375:1972-1981.
[2] Yadav D, Lowenfels AB.Trends in the epidemiology of the first attack of acute pancreatitis: a systematic review[J].Pancreas, 2006, 33: 323-330.
[3] Yadav D, Lowenfels AB.The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer[J].Gastroenterology, 2013；144:1252-1261.
[4] Xiao AY, Tan MLY, Wu LM, et al.Global incidence and mortality of pancreatic diseases: a systematic review, meta-analysis, and metaregression of population-based cohort studies[J].The Lancet Gastroenterology &Hepatology, 2016, 1: 45-55.1.
[5] Majidi S, Golembioski A, Wilson SL, et al.Acute pancreatitis: etiology, pathology, diagnosis, and treatment[J].South African Medical Journal, 2017, 110（11）：727-732.
[6] Beyer G, Habtezion A, Werner J, et al.Chronic pancreatitis[J].Lancet, 2020, 396: 499-512.
[7] Kleeff J, Whitcomb DC, Shimosegawa T, et al.Chronic pancreatitis[J].Nature Reviews Disease Primers, 2017, 3: 17060.
[8] Yadav D, Timmons L, Benson JT, et al.Incidence, prevalence, and survival of chronic pancreatitis: a population-based study[J].American Journal of Gastroenterology, 2011, 106: 2192-2199.
[9] Tao XF, Xiang H, Pan Y, et al.Pancreatitis initiated pancreatic ductal adenocarcinoma: Pathophysiology explaining clinical evidence[J].Pharmacological Research, 2021, 168:105595.
[10] Mukherjee R, Mareninova OA, Odinokova IV, et al.Mechanism of mitochondrial permeability transition pore induction and damage in the pancreas: inhibition prevents acute pancreatitis by protecting production of ATP[J].Gut, 2016, 65（8）：1333-1346.
[11] Son A, Ahuja M, Schwartz DM, et al.Ca 2+ Influx channel inhibitor SARAF protects mice from acute pancreatitis[J].Gastroenterology, 2019, 157（6）：1660-1672.
[12] Gukovskaya AS, Gukovsky I, Algül H, et al.Autophagy, inflammation, and immune dysfunction in the pathogenesis of pancreatitis[J].Gastroenterology, 2017, 153（5）：1212-1226.
[13] Li H, Jia WX, Li FH, et al.Pathogenesis of acute pancreatitis[J].Chinical Journal of Gastroenterology &Hepatology, 2020, 29（4）：379-383.
[14] Wu YK, Wang WX.Role of mitochondrial damage in the pathogenesis of acute pancreatitis[J].Chinese Journal of General Surgery, 2020, 29（9）：1141-1146.
[15] Sun L, Xiu M, Wang S, et al.Lipopolysaccharide enhances TGF-β1 signaling pathway and rat pancreatic fibrosis[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22: 2346-2356.
[16] Meng XM, Huang XR, Xiao J, et al.Disruption of Smad4 impairs TGF-β/Smad3 and Smad7 transcriptional regulation during renal inflammation and fibrosis in vivo and in vitro[J].Kidney international, 2012, 81: 266-79.
[17] Biczo G, Vegh ET, Shalbueva N, et al.Mitochondrial dysfunction, through impaired autophagy, leads to endoplasmic reticulum stress, deregulated lipid metabolism, and pancreatitis in animal models[J].Gastroenterology, 2018, 154（3）：689-703.
[18] Gerasimenko JV, Gryshchenko O, Ferdek PE, et al.Ca 2+ release-activated Ca 2+ channel blockade as a potential tool in antipancreatitis therapy[J].Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2013, 110（32）：13186-13191.
[19] Jakkampudi A, Jangala R, Reddy R, et al.Acinar injury and early cytokine response in human acute biliary pancreatitis[J].Scientific Reports, 2017, 7（1）：15276.
[20] Hasan A, Moscoso DI, Kastrinos F.The role of genetics in pancreatitis[J].Gastrointestinal Endoscopy Clinical North American, 2018, 28（4）：587-603.
[21] Zator Z, Whitcomb DC.Insights into the genetic risk factors for the development of pancreatic disease[J].Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2017, 10（3）：323-336.
[22] Jiang SN, Xu XF, Duan LF, et al.New insights into the pathogenesis of pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis[J].Chinese Bulletin of Life Sciences, 2020, 32（1）：70-76.
[23] Bynigeri RR, Jakkampudi A, Jangala R, et al.Pancreatic stellate cell: Pandora’s box for pancreatic disease biology[J].World Journal of Gastroenterology, 2017, 23: 382-405.
[24] Xue J, Sharma V, Hsieh MH, et al.Alternatively activated macrophages promote pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis[J].Nature Communications, 2015, 6: 7158.
[25]项红.大黄素对重症急性胰腺炎大鼠胰腺腺泡细胞损伤干预机制的研究[D].大连：大连医科大学中西医结合临床学院，2018.
[26]王兴鹏，张汝玲.慢性胰腺炎的病因和发病机制[J].中国实用外科杂志，2011，31（09）：778-780.