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成人的骨重塑是成骨细胞和破骨细胞平衡协调作用的结果。骨的形成和再吸收之间的平衡对于保持最佳的骨量是必要的，并依赖成骨细胞和破骨细胞之间的多面耦合机制来维持。调节机制失衡会导致与骨相关的疾病：骨质疏松症以及骨硬化症。其中，骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种系统退行性骨病，表现为骨量减少、骨组织中微细结构破坏，还伴骨骼的易脆性及骨折的易患性增加，主要以疼痛剧烈、背部弯曲、体型变矮、骨脆易折为临床症状。由于这类疾病的临床发生的概率很高、危害严重，从而引起人们的高度重视。骨质疏松症与年龄增加相关，现已成为最常见的骨骼疾病，同样也是脆性骨折的高危因素。骨质疏松通常分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松两大类，可以在任何年龄发病，临床上男女发病时期不同，男性发病以老年期多见，而女性则多见于绝经后，其中，对于绝经后的女性，骨质疏松的发生率较高。目前，随着我国社会老龄化加剧，骨质疏松症的发生率也逐年增加，骨质疏松性骨折不仅严重影响老年人的日常生活质量，还给每个家庭以及全社会发展带来沉重负担。如何高效地、正确地提高对骨质疏松症的认知具有重要的意义。
骨质疏松症是一种骨骼疾病，其骨骼强度受损，容易增加骨折风险。随着国内人口老龄化问题日益严重，骨质疏松症的社会和经济负担正在稳步增加，已经成为世界各地共同关切的、严重的公共卫生问题。除了年龄问题外，相关调查结果显示女性多、骨量低、认知少、基层医疗资源不足、防控措施缺乏、地域差距等也已经成为我国居民出现骨质疏松症的不可避免的因素。
由于骨质疏松的全身性的特点，几乎对于所有骨骼部位而言，相关骨折的可能性都越来越大。髋部骨折及椎体骨折分别与髋部骨密度和脊柱骨密度下降密切相关，历来被认为是典型的骨质疏松性骨折。然而，所有其他骨折（非髋部、非椎体）的发生率要高得多，这些骨折给人们带来了更大的经济损失。髋部骨折，出现痛苦的症状和无法承受重量，几乎总是需要手术固定，对患者功能状态和生活质量的影响比所有其他类型的骨折都要严重，短期死亡风险高，需消耗大量的直接医疗费用。
骨质疏松症是一个公共卫生问题，并随着世界人口的老龄化而越来越普遍。骨质疏松症的特征是骨骼强度受损，容易使个体出现髋关节、脊柱和其他骨骼部位骨折的风险增加。许多危险因素与骨质疏松性骨折有关，包括峰值骨量，性激素缺乏，服用某些药物，衰老导致的器官、细胞功能减退，钙、维生素D缺乏或不足，其他疾病继发，遗传因素等。在评估骨折风险和确定是否需要进一步治疗时，应考虑到这些因素。
峰值骨量即人在30岁左右的身体骨量，较低的峰值骨量会导致骨质疏松的发生。一般来说，低峰值骨量与骨质疏松性骨折风险增加有关，尽管峰值骨量对骨质疏松症的作用尚未得出结论。但正常情况下，青春期各种原因会导致青少年峰值骨量降低。
性激素的影响男女有别，它是绝经期妇女患骨质疏松的重要影响因素。在65岁或以上的女性中，低血清总雌二醇浓度（＜5pg/mL）和高血清性激素结合球蛋白（≥1mg/dL）均可增加髋关节和椎体骨折的风险，与骨密度（BMD）无关。
接受糖皮质激素治疗的男性和女性椎体骨折风险的增加程度与观察到的骨密下降不成比例，研究者推测，除了减少骨量外，糖皮质激素治疗还可能导致骨周转率增加和小梁穿孔介导的骨质量缺陷。骨量较低的绝经后妇女接受糖皮质激素治疗可能比最初骨密度值较高的患者更早达到骨折阈值。
衰老机体的骨量流失是骨质疏松症的原因之一。在绝经期卵巢功能停止后的早期几年，骨质流失加速，骨量随着年龄的增长持续下降。因此，衰老本身也是间接导致骨质流失的一个危险因素。
维生素D缺乏是老年人骨折的一个危险因素，老年和绝经妇女骨质疏松患者的骨密度降低与肌量减少呈正相关。这些人群骨周转率高、钙吸收减少以及继发性甲状旁腺功能亢进导致骨质量丢失，也间接导致了患骨质疏松的可能。此外，一些处方药也被证明会干扰钙的吸收，包括利尿剂、皮质类固醇、抗惊厥药、免疫抑制药物、非类固醇抗炎药、含有皮质类固醇的哮喘药物和一些抗生素。
继发性骨质疏松症与许多疾病有关，包括胃肠道疾病（如吸收不良综合征和炎症性肠病）、血液疾病（如地中海贫血症和恶性贫血）和性腺功能减退等。
骨质疏松的发生与种族相关，它是骨折风险的关键决定因素。对比不同种族的发病率，尽管女性的骨折率高于男性，但这些差异因种族和年龄而异。体型是影响骨折风险的另一个因素。尽管所有对体型的测量（包括总体重、体重变化百分比、瘦肉质量、脂肪质量、脂肪百分比、髋围、体重指数和修正体重指数）都与髋关节骨折风险有关，但对总体重本身的测量足以确定髋部骨折风险，并且无法通过检测体型和其他因素来改善。
不健康的饮食习惯，比如大量频繁地吸烟、酗酒已被证明有降低骨密度的可能，在一定程度上会增加患骨质疏松的概率。其中吸烟与老年人失骨的加速和髋关节骨折风险的增加有关，显然这至少部分是由肠道钙吸收效率降低而引起的。每周摄入酒精量超出正常也是骨质流失的危险因素。平日咖啡因的摄入量也与维生素D受体变异的老年妇女发生髋部骨折的风险和骨质流失率呈正相关。此外，除不健康的饮食习惯以外，低水平的体育活动与骨折风险也呈正相关。
目前，针对骨质疏松症的研究只增不减，但其发病机制仍较为复杂。骨形成的动态平衡受多个信号通路交叉调控，通过激活或抑制一些关键环节的细胞因子发挥调控作用。在分子生物学研究中，骨质疏松的发病机制主要与细胞因子、激素水平、转录因子、遗传因素等相关。
实验研究表示，在骨发育过程中骨微环境中会产生不同的细胞因子，其中包括M-CSF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、IL-1α、IL-6、TNF-α与TNF-β等。这些细胞因子与骨质疏松关系密切，通过多种机制促进骨吸收，包括增加破骨细胞分化、激活和存活率，增强NF-κB配体表达的受体激活剂以及抑制成骨细胞存活率。
M-CSF和RANKL在破骨细胞前体细胞转化为成熟的破骨细胞过程中具有关键作用。IL-1和TNF是已知和公认的骨形成抑制剂中最强大的骨吸收刺激剂之一。其在体外能够促进骨吸收，当注入体内时则会导致骨质流失和高钙血症。IL-1和TNF主要作用于成骨细胞，抑制破骨细胞凋亡的同时间接激活成熟的成骨细胞。不但如此，它们还能够通过直接刺激破骨细胞前体增殖和刺激基质IL-1和TNF介导的促成骨细胞活性来显著增强破骨细胞的形成。此外，它们也是其他细胞因子的强大诱导剂，比如IL-6、M-CSF与GM-CSF，调节破骨细胞前体细胞分化为成熟成骨细胞。因此，就破骨细胞形成而言，IL-1和TNF应被视为诱导刺激破骨细胞因子分泌所必需的“上游”细胞因子。这种机制确保了IL-1和TNF水平的微小变化即可引起破骨细胞发生巨大变化。另外，有实验研究和针对炎症性疾病患者的观察性研究证据表明，IL-1、IL-6与TNF-α可能诱发骨骼脆性，从而导致骨质疏松的形成。与骨量正常的女性相比，骨质疏松症女性的细胞因子往往更高。
雌激素调控骨骼的生长、发育成熟及骨转换，在年轻骨骼中，雌激素对破骨细胞形成增加和骨骼增强吸收也有重要作用。此外，雌激素还能够调节女性骨骺生长板的正确闭合。在女性更年期，雌激素缺乏会导致松质骨和皮质骨丢失，因而导致全身骨质流失和局部结构破坏和微骨折。
雌激素水平与骨质疏松之间也存在着密切的关系。在儿童时期，雌激素主要协助骨骺融合。到了成年期，雌激素主要用于维持骨小梁骨量及结构的动态转换。此外，其他报道研究也证实，雌激素在骨代谢过程中的重要作用，即抑制破骨细胞的形成。当雌激素缺乏时，成骨细胞和破骨细胞失去动态平衡，骨吸收作用增强、骨代谢失衡、骨细胞凋亡，转而导致骨量丢失，最终形成骨质疏松。有实验指出雌二醇诱导碱性磷酸酶和骨形态发生，可对成骨细胞分化进行调节。同时，一种名为雌马酚的植物雌激素能通过雌激素受体使成骨细胞的骨钙素水平和碱性磷酸酶活性有所提高，并激活相关信号通路，促进鼠成骨细胞增殖和分化，促进骨形成。另外，有学者发现雌激素含量下降会降低骨髓间充质干细胞而提高细胞因子数量，以此减少成骨细胞数量、增加破骨细胞、降低骨密度而引发进一步的骨量丢失，骨脆性增加，最终导致骨质疏松的形成。另外，雌激素缺乏也会使细胞因子受到抑制，引起骨损失造成骨质疏松。现有数据表明，IL-1和TNF是雌激素缺乏引起的骨流失的潜在因素。事实上，这些因素在雌激素缺乏受试者的骨骼和骨髓中产生并从细胞中大量释放出来，这对骨骼再生的影响是必不可少的。
血清中的钙浓度主要受到甲状旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）的严格调控，同时PTH也刺激骨形成，因此在骨质疏松的影响因素中PTH也占据主要地位。在生理条件下，PTH在调节重塑速率中具有关键作用。因此，PTH保护血清钙的主要方法之一是剧烈地增加骨吸收。然而，PTH分泌的持续增加最终导致骨骼形成的增加。PTH作用于影响重塑的主要细胞是成骨细胞。骨骼依赖于PTH的信号传导。PTH能促进间充质干细胞向成骨细胞分化，并加快破骨细胞的生成。刺激成骨细胞介导的骨形成可通过短期或间断注射PTH完成，效果明显，但是持续性的高水平注射PTH，则会出现骨吸收大于骨形成的状态，最终使骨量丢失。有研究表明，比较PTH在促进骨形成与促进骨吸收两方面的作用，前者作用更为显著，但因骨形成的相关机制复杂，还需要进一步深入研究。目前认为，PTH通过诱导成骨细胞释放可溶性细胞因子，增加成熟成骨细胞的数量或活性。最近的研究表明，细胞因子IL-6可能在该过程中发挥重要作用。PTH已被证明可以调节小鼠和大鼠成骨细胞以及基质细胞系的IL-6的产生，利用IL-6受体拮抗剂抑制大鼠成骨细胞/破骨细胞作用，发现PTH缺乏会引起骨质疏松症。临床中常用PTH预防绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱导的骨质疏松症的椎骨骨折，增加脊柱骨密度。
Forkhead boxO类家族成员蛋白（FoxOs）是一类在DNA结合结构域上进化高度保守的转录因子。所有4个FoxOs成员：FoxO1、FoxO3、FoxO4与FoxO6，均在不同的哺乳动物器官中有所表达。前3个成员在骨骼中广泛地表达，因此受到更多的关注和研究。骨的发育、重塑和稳态受多种细胞间信号传导的调控，包括破骨细胞祖细胞、成骨祖细胞、破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞及骨细胞等。这些骨细胞中的FoxOs功能紊乱会导致骨关节炎、骨质疏松症或其他骨骼疾病。
FoxOs是进化上保守的转录因子，它将环境信号转化为基因表达，调节许多细胞过程，包括细胞存活、增殖、分化、细胞凋亡、抗氧化应激性、新陈代谢、炎症和衰老。内外环境变化导致骨骼动力学失衡，引起骨质量和强度的丧失，增加骨折的风险。比如FoxOs可以提高抗氧化酶的表达，并保持相对较低的ROS水平，以保护间充质干细胞（MSC）/造血干细胞（HSC）免受成骨细胞/破骨细胞生成的影响。在分化过程中，ROS水平增强后细胞代谢也随之增加。FoxOs利用这种原理以降低ROS水平来正向调节成骨细胞发生，并抑制脂肪细胞或成骨细胞生成。此外，骨和氧化应激所固有的年龄相关机制更多地被证明是骨质疏松症（包括绝经后骨质疏松症）的“主角”。在骨骼中，所有3个FoxOs成员（FoxO1、FoxO3和FoxO4）共同调节这些骨细胞的氧化还原平衡。FoxO转录因子不仅在调节骨细胞功能方面，而且在控制骨骼建模或重塑，以及维持骨骼稳态方面具有复杂和突出的作用，可以调节骨代谢，并参与骨质疏松症病理。
骨质疏松症是世界各地的主要问题，可以归因于成骨老化过程引起的骨形成和骨吸收之间的不平衡。遗传因素占最佳骨矿化率的60%～80%；然而，确切的发病机制仍有待阐明。
RNA与骨质疏松之间的关系也仍值得关注。MicroRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）作为两个重要靶点，因其能够调控转录后水平的基因表达和提供表观遗传修饰而成为最近关注的焦点。miRNA是一类长为18～25个核苷酸的非编码核苷酸。高达60%的人类蛋白质编码基因可能会由miRNA进行调控。目前已发现miRNA可以调控成骨细胞依赖性骨形成和破骨细胞相关骨重塑的基因表达。lncRNA是超过200个核苷酸的高度结构化的RNA转录本，其不能翻译成蛋白质。它们具有非常复杂的二级和三级结构，以及与信使RNA相同的降解过程。lncRNA可以充当信号传导、诱饵和框架分子。当前证据表明，lncRNA可以作为染色质和转录以及转录后调节剂，参与骨的增殖、细胞凋亡和炎症反应，在骨质疏松发生发展中发挥作用。
研究发现有很多基因与骨质疏松的发生具有相关性。Gremli-2能够直接与BMP2和BMP4相互作用，并且参与了成骨发生和成骨细胞分化。在评估GREM2基因多态性对与骨密度丢失相关的疾病易感性的可能影响之后，GREM2通过与骨质量不足、骨的机械阻力降低以及骨折后的运动受限相关联，是导致骨质减少或骨质疏松症的因素之一。除此之外，维生素D受体基因（VDR）中FokI、BsmI等酶切位点多态性与骨密度降低相关；与腰椎骨密度相关的雌激素受体只有ERα和ERβ亚型；此外，作为骨基质的重要成分，Ⅰ型胶原（COL1）中G-T突变会阻止胶原合成，影响骨密度合成引起骨质疏松，它们都可作为调控骨量的候选基因。
骨代谢中成骨细胞形成及破骨细胞活性两方面最为重要，是一个动态平衡、相互转换的过程。目前，发现以下信号通路与骨代谢过程有着密切的关系：OPG/RANK/RANKL信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、TGF-β信号通路、BMPs信号通路、PPAR-γ信号通路、Hedgehog信号通路。
OPG/RANK/RANKL信号通路通过调控破骨细胞功能对骨重建过程具有重要作用。该系统是指护骨素（OPG）与破骨细胞前体分泌的NF-κB受体活化因子（RANK）竞争性结合RANKL。血清中的钙水平取决于钙的摄入量，通过骨屑的OPG/RANK/RANKL系统影响激素分泌和进一步的骨骼代谢。许多研究证明，OPG和RANKL通过大多数激素和细胞因子来调节骨代谢。高浓度的TGF-β通过升高OPG/RANK比值使破骨细胞分化得到负向调控。所以，OPG和RANKL的平衡对于调节骨骼代谢来说作用极为重要。基于实验的证据支持，血清中的OPG和OPG/RANKL含量首先升高，然后随着Ca/P比值的升高而下降，而RANKL基因表达则呈相反的趋势。OPG/RANKL比随着血清Ⅰ型原胶展开肽（PICP）含量的下降而逐渐增加，破骨细胞活性显著降低。成骨细胞表面定位有RANKL的唯一受体——RANK，其结合可以对成骨细胞的成熟和分化起到推动作用。因此，当OPG分子“伪装”成RANK与RANKL结合后，即阻断了原本的固定组合，以此对破骨细胞的形成和成熟进行抑制，并最终影响骨骼的代谢。
Wnt信号通路是骨形成的重要的介质之一。Wnt家族由19种不同的糖蛋白组成，它们参与了许多细胞谱系的生长、分化、增殖、功能活性和死亡。Wnt蛋白是此信号通路的关键启动因子，它与LRP5/6结合，将β-连环蛋白激活并使其处于稳定状态。进入到细胞核内的β-连环蛋白与具有双向调节功能的转录因子TCF/LEF相互作用，指导成骨细胞分化过程中的关键调控因子，从而促进成骨细胞分化并影响骨的形成。与激活该典型的Wnt信号通路相关的其他作用是抑制成骨细胞和骨细胞凋亡。此外，Wnt信号导致破骨细胞减少和OPG表达增加，两者都可以抑制骨吸收。同时，Wnt信号通路是骨重建以及细胞生长过程中的重要信号通路。
MAPK主要包括ERK、JNK、p38/MAPK和ERK5 4种分支路线。其中，JNK和p38功能相似，跟炎症、凋亡、生长都密切相关；ERK则对于细胞生长、分化及骨代谢平衡起到重要作用，调节RANK和OPG以此减少骨吸收，提升骨密度。
骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMPs）是属于TGF-β超级家族的成员。细胞表面有Ⅰ型和Ⅱ型两种，都是Ser/Thr激酶的BMP受体。其中，具有组成活性的是Ⅱ型受体激酶，而Ⅰ型BMP受体的激活需要BMPs结合诱导Ⅰ型和Ⅱ型受体二聚作用，Ⅱ型受体对位于黄膜域的Gs盒进行磷酸化。BMP受体的下游是转录调节器，被称为Smad，它有3种类型：r-Smads、Co-Smad以及I-Smads。在成骨细胞和其他细胞类型中都发现了许多BMPs的靶基因。通过调节靶基因不同亚集的表达，BMPs控制不同的细胞命运：细胞类型特异性和细胞阶段的增殖、分化、迁移和凋亡。BMPs与细胞表面的BMP受体结合能够使受体激酶活性得到激活，进一步磷酸化为Smad-1、Smad-5或Smad-8。Smad-1、Smad-5或Smad-8与Smad-4能够形成复合物，被转移到细胞核与相应的DNA序列结合，以调节BMP靶基因的转录。人类和小鼠遗传研究都表明，BMPs在产后骨稳态中发挥积极作用，包括成骨细胞扩张、分化和骨形成。BMP-Smad信号传导缺陷会导致与骨相关的疾病，比如骨质疏松症。BMPs以其能够诱导异位骨的形成而闻名。小鼠和人类遗传研究还表明，BMP-Smad信号通路对骨架模式至关重要，这是由于软骨形成的调节和骨化。小鼠遗传研究与软骨细胞特异性的BMP或BMP拮抗剂的特异性表达或软骨细胞BMP-Smad信号分子的特异性缺失研究结果表明，BMP-Smad途径是软骨细胞增殖和分化所必需的。软骨细胞谱系中该信号通路的缺乏会导致软骨形成缺陷或显著减少。BMP-Smad信号功能的失调会减少骨质及骨形成从而导致骨质疏松症。
在TGF-β信号通路中，骨量因BMP的增加而诱导生成。待骨吸收后，成骨细胞的前体细胞被募集，并正向调节前体细胞分化成为软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞；除此以外，TGF-β还可对破骨细胞表达进行调节，以此来影响骨质疏松的形成。两条信号通路具有协同作用，可相互诱导、调节表达，共同调节骨发育。
PPARs信号通路是类固醇/甲状腺激素受体基因超家族的成员。PPARs是核激素受体家族中的配体激活受体，PPAR-γ除了被认为是脂肪发生的主要调节剂以外，也具有良好的抗成骨作用。PPAR-γ信号通路是成脂分化的主要调控者，通过激活PPAR-γ信号通路以促进骨髓间充质干细胞转化为脂肪细胞。但是，成骨细胞分化会因为竞争性转化作用的存在而受到抑制。另外，PPAR-γ信号通路减少破骨细胞分化和调控成骨细胞分化成熟的作用是分别通过抑制RANKL信号传递与激活骨钙素基因的方法来实现的。
Hedgehog信号通路不仅对成骨细胞分化发育有着重要作用，还能够参与胚胎发育及维持组织稳态。自从最初在果蝇中被发现以来，Hedgehog蛋白家族已经在所有脊椎动物中被发现，并被划分为3个结构同源物：SHH、IHH和DHH。DHH的表达通常局限于男性生殖道，此处不做讨论。SHH通过参与了轴向、附属物和面部骨骼的形成来对骨骼发生过程进行关键性的调控。IHH通过基因复制与SHH相关联，可调节软骨的发生和软骨内骨化。事实上，Hedgehog信号通路的中断会导致严重的骨骼异常。最新研究发现Hedgehog信号通路可能通过增加Runx2和Osx的表达来诱导MSCs成骨细胞分化，也可能通过调节细胞周期蛋白促进成骨细胞增殖。目前对于Hedgehog通路的相关研究仍存在分歧，有待后期进一步研究证实。虽然Hedgehog通路在骨形成过程中发挥作用的确切机制和阶段尚不完全清楚，但体内和体外的数据都表明，骨的形成是通过正反馈循环发生的。也就是说，Hedgehog通路诱导的骨形成需要BMP信号，它们共同导致碱性磷酸酶活性的增加。
骨质疏松的发病除了与以上信号通路及相关细胞因子有关外，还与人体运动量、肌肉含量等物理因素有关。体育活动是一种广泛可获得的、低成本的、高度可改变的、促进骨骼健康的因素。运动通过骨骼传递力量，产生能被骨细胞检测到的机械信号。在健康系统中，与应变大小和速率相关的信号会引发一级的生化反应，局部和系统地增加骨周转率，导致骨净附着。对于未成年人来说，在其生长过程中的运动和体育活动会导致持续多年的骨骼大小、密度和强度的增加。而对于老年人与绝经后的女性来说，骨量不能通过体育活动获得，但可以通过运动来防止骨流失，持续的身体活动对骨骼有益，可以降低罹患骨质疏松的风险。
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