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杨坚首先盯上的是相州总管尉迟迥，有三个理由决定了杨坚必须拿掉他。
第一，相州太过重要。
相州就是邺城所在的州，也是整个关东地区的核心，虽然它的地位已经逐渐被洛阳取代，但作为北齐旧都，仍然是一处战略要地。如果有人在这里起兵反叛，很有可能造成关东大乱。而尉迟迥作为相州总管，统辖相、卫、冀等九个州的郡县，拥兵十余万，在北周所有总管中实力最强，有跟朝廷叫板的资本。
第二，尉迟迥身份特殊。
尉迟迥生于北魏熙平元年（公元516年），已经快七十岁了，是西魏、北周当之无愧的元老级名将，曾率军为北周攻取蜀地（今四川一带，原属南梁），因功被封为蜀国公。他善于用兵，威望也高，有一呼百应的能力。除此之外，他还有一重特殊身份——宇文泰的外甥、宇文赟的岳父爹（天元左皇后尉迟氏的祖父），与宇文氏关系密切、感情深厚，恐怕不会任由杨坚专权。
第三，尉迟迥有叛乱倾向。
此前宇文赟还活着的时候曾派东京司宪中大夫（监察一类的官员）杨尚希出使山东、河北等地。最近杨尚希回到长安，给杨坚带来了一个不好的消息，他说：“我到相州时，正赶上皇帝驾崩，就和总管尉迟迥在府衙悼唁。结果发现他哭得不咋伤心，眼神也显得很不安，恐怕是对朝廷有啥想法。为免被他所害，我连夜出逃，好不容易躲过他的追杀回到了京城。”
杨坚本就对尉迟迥不放心，现在听了杨尚希的话更加担忧了。为了以防万一，他决定把尉迟迥调至京城。正好尉迟迥的儿子尉迟惇在长安为官，杨坚就以为宇文赟下葬的名义，命尉迟惇带着诏书去相州召他父亲入京。几天后，又任命上柱国韦孝宽为相州总管，至邺城接替尉迟迥。
为什么选韦孝宽呢？因为只有他能对付得了尉迟迥。
作为北周的元老重臣，尉迟迥身经百战、破敌无数，称得上是当世名将。如果当时北周有名将榜，那他绝对能排得上前三，甚至是前二。之所以排不了第一，就是因为榜首被韦孝宽占了。
韦孝宽，生于北魏永平二年（公元509年），京兆杜陵（今陕西西安）人，北魏、西魏、北周时期的杰出军事家、战略家，现任大司空、上柱国、郧国公。
从年龄就能看出来，韦孝宽的资历非常老，他是追随宇文泰创业的元老，曾打败过高欢；也是独孤信、杨忠的亲密战友，和他们一起“扛过枪”（此处指冷兵器）；更是西魏、北周的名将，为宇文邕谋划灭齐……
总而言之，韦孝宽很牛。杨坚觉得，如果尉迟迥真的起兵造反，那就只有韦孝宽能收拾他。所以他是不二人选。
那韦孝宽是什么态度呢？这样一个元老重臣会甘心受杨坚的驱使吗？
首先韦孝宽这人没什么野心，不管是谁在朝中掌权，他都一样任劳任怨，从不参与政治斗争，所以并不反对杨坚辅政。其次他已经七十多岁了，对自己所取得的成就非常珍惜，绝不会去轻易犯险。最后，他与独孤信、杨忠交情很深，现在为老战友们的儿子、女儿去工作也没什么不可以。
尉迟惇和韦孝宽都派出去了，那尉迟迥这边究竟是何态度呢？
正如前面所说，尉迟迥作为一名元老重臣，对杨坚辅政这件事是相当有意见的，他觉得自己无论是在资历、威望、实力还是与宇文氏的关系上，都远胜过杨坚，凭什么让他一个后辈独掌朝政？而且明眼人都看得出来，杨坚不是会做周公的人，恐怕是要做王莽。作为宇文泰的外甥、宇文赟妃子的爷爷，尉迟迥对北周的感情是很深的，怎么能眼见宇文家的江山落入外姓人手里？
所以尉迟迥决定举兵讨伐杨坚，正好杨坚把儿子给他送了过来，他更没有后顾之忧了，于是他把前来传诏的尉迟惇留下，开始与部下谋划起兵。
和杨坚一样，尉迟迥也觉得自己不一定是韦孝宽的对手，与其日后在战场上相见，不如趁他来邺城的机会把他擒住，如此杨坚就不足为惧了。
当时韦孝宽已经行至朝歌（今河南淇县），尉迟迥怕他半途跑了，于是假意欢迎，派大都督贺兰贵带着书信去迎候他。
韦孝宽何等精明，只与贺兰贵聊了几句，就察觉出有异常，于是就以生病为由暂缓行进，并且派人到邺城寻求医药，实则是秘密打探情况。
尉迟迥见韦孝宽迟迟不到邺城，心里也很着急，于是又派韦孝宽的侄子、魏郡（邺城所在郡）太守韦艺去迎他。
这时韦孝宽慢慢悠悠走到了荡阴（今河南汤阴），见到韦艺来，他的疑心更重了。心说朝廷派我来取代尉迟迥的职位，他不仅不怨恨，反而还连续派人来迎我，生怕我去迟了，这不是有阴谋是什么？
韦孝宽越想越觉得不对劲，就把韦艺叫到一旁，问他邺城那边现在是什么情况，尉迟迥是否有异心。
韦艺虽然是他的侄儿，但更是尉迟迥的心腹，心是向着尉迟迥的，所以就用事先编好的词诓骗他。
韦孝宽见他嘴里没一句实话，当时就怒了，指着他说你这个吃里爬外的臭小子，竟想联合外人害你叔叔，看我不宰了你！
韦艺一向知道叔叔的厉害，见他动怒，吓得赶紧把尉迟迥的谋划说了出来。
韦孝宽一听也急了，因为他所处的汤阴属于相州，距离邺城实在太近了，尉迟迥随时都有可能派兵来捉他，这地方已经不能待了。
韦孝宽不愧是南北朝著名的军事家，当即使了一招“三十六计走为上”，带着侄子火速往西边跑去。
那有人就说了，逃跑算什么本事？怎么就能称军事家了？
其实逃跑是门大学问，要是没点本事，还真就跑不出效果，搞不好就被敌人追到了。
通常来说，成功逃跑有两种方法，一是你跑得足够快，敌人追不上；二是你跑得不够快，但敌人跑得更慢，还是追不上你。
韦孝宽对此很有心得，他知道尉迟迥一定会派人来追，为了阻挡追兵，他一方面自己快马加鞭，另一方面想方设法拖慢追兵的速度。
他怎么做的呢？首先，他每到一个驿站，就把驿站里的马匹全部驱赶走，让后来的人无马可用；再则，他对所有驿站的驿司（驿站管理员）说：“蜀公（尉迟迥）就要来了，赶紧准备好酒好肉招待！”驿司只知道朝廷召尉迟迥入京，却不知道尉迟迥的谋划，听了韦孝宽的话很激动，都想趁这个机会孝敬尉迟迥，于是准备了大量酒食。
不久，尉迟迥果然派大将梁子康率骑兵来追韦孝宽，追兵到了驿站，正想要换马的时候，突然有人端上来好酒好肉伺候，士兵们本来就很疲倦，一见这儿有美食，追人的心思便都没了，只想着饱餐一顿。可梁子康心里急啊，追不上韦孝宽他是要负首责的，所以他顾不上吃，赶紧命令驿司给骑兵换马，可是马早就都被韦孝宽驱赶走了，没有一匹剩下的。梁子康无奈，只能停下来歇息（主要是让马休息），顺便享用驿司准备的酒食。
通过这样一个小手段，韦孝宽成功拖慢了敌人，顺利逃出了险境。不过接下来他没有返回长安，而是就近留在了河阳（今河南孟州）。
为什么去河阳呢？因为韦孝宽知道尉迟迥一旦起兵，洛阳就会受到威胁，作为北周王朝的东京，洛阳的安危关系到整个关东的得失，绝不能有任何差错。而河阳是洛阳北面的门户，又靠近河北，必须提前做好布防，所以韦孝宽临时决定入保河阳（进入河阳防守）。
当时河阳城有八百守兵，全都是原来北齐的鲜卑人，家眷都在邺城。当他们得知尉迟迥准备起兵时，都高兴坏了，这可是趁乱复国的好机会啊！于是都摩拳擦掌，随时准备响应尉迟迥。正好这时韦孝宽带人进了城，这些守卒一看他们人少，就谋划着把他捉了送给尉迟迥。
对此韦孝宽早有防备，为了彻底解决这批人，他决定先发制人，于是让人伪造了一份东京官府的文书，诈称派遣这些守卒到别的地方去执行任务，去前可以分批到洛阳领受赏赐。
这些士卒也是见钱眼开，一听有赏赐，乐呵呵地就去了。而洛阳那头早就收到韦孝宽通知，这边去一拨，那边就扣一拨，最终八百士卒全被扣在了洛阳。
这样河阳的问题就解决了，洛阳的安全也有了保障。杨坚收到消息后非常欣慰，心说韦孝宽果真是能办大事的人，有他在还怕什么尉迟迥！
不过话虽这么说，对尉迟迥还是得重视起来，人家毕竟是元老重臣，不是那么好对付的，要想战胜他，必须得有万全准备之策。
所以杨坚没有急着宣布讨伐尉迟迥，而是又派了一个叫破六韩裒（ póu ）的官员去邺城见他。一方面向他表示自己只是暂时辅政，不会对周室不利，以此麻痹他；另一方面则送密信给总管府长史晋昶等人，令他们做好应对尉迟迥叛乱的准备，能寻机杀了他最好，杀不了搞点破坏也行。
但是杨坚的这一谋划很快就被尉迟迥知道了。尉迟迥很生气，当即砍了破六韩裒和晋昶的脑袋，然后准备起兵。为了表示自己起兵的正义性，以及鼓舞士气，他决定先搞一个战前动员，给大家作个演讲。于是他命人把相州的官员和百姓召集到城北，然后登上城楼，面对着万千民众，慷慨激昂地说：“杨坚凭借着太后父亲的地位，挟制年幼的天子作威作福，不臣之心，路人皆知。我和太祖皇帝（宇文泰）是舅甥，与国家情同一体，休戚与共，担负着将相的大任。先帝让我镇守相州，本是想把国家的安危兴亡托付给我。现在我要与你们一起纠合忠勇之士，起兵讨伐杨坚，以匡扶国家、保护百姓，你们愿意吗？”
说实话，他的这番演讲合情合理，说的大都是事实，就算杨坚在场，恐怕也没法辩驳，所以城下的官员百姓都表示愿意跟着他干。
尉迟迥见人心凝聚，起兵的底气更足了，于是他自称大总管，宣称得到了天子的诏令，在相州设置各种官吏，摆出一副与杨坚分庭抗礼的架势。但他觉得以自己的身份号召力还不够大，想得到更多人的支持，必须拥立一个皇室成员做领导。正好当时赵王宇文招去了京城，把小儿子留在了封国（赵国在相州境内，今河北邢台），于是尉迟迥尊奉“小赵王”为领袖，以他的名义号令群雄。
尉迟迥起兵的影响是巨大的，这使他统辖下的相、卫、黎、毛、洺、贝、赵、冀、瀛、沧十州同时脱离了北周朝廷的控制，这些地方加起来相当于今天大半个河北了，更不用说还有各地响应尉迟迥起兵的总管、刺史、郡守等。
面对来势汹汹的尉迟迥，杨坚已经没有退路，只能被迫与之一战了。好在韦孝宽就在河阳前线，杨坚倒不必太为用兵的事操心。接下来，他果断任命韦孝宽为行军元帅（前敌总指挥），并以名将梁士彦、元谐、宇文忻、宇文述、崔弘度、杨素、李询等为行军总管，从关中发兵讨伐尉迟迥。
杨坚派出的这套阵容堪称豪华，可以说是北周的“梦之队”。他觉得自己已经足够重视对手了，但是很快他就发现自己错了，他还是低估了尉迟迥的号召力。
就在尉迟迥起兵后不久，关东多地响应他的号召，纷纷揭竿而起。其中势力最大的乃是青州总管尉迟勤，也就是尉迟迥的弟弟，当初尉迟迥决意起兵后，第一个联络的就是他。原本他并不愿参与，还将尉迟迥的书信和使者送到长安表示忠诚，但最终仍抵不住兄长的劝说，跟着他一起反了。这样一来，他所统辖的青、齐、胶、光、莒等州（皆在今山东境内）都追随起兵，兄弟二人统兵二十多万，占据今河北、山东大部，声势滔天。
除了尉迟勤外，荥州（今河南郑州）刺史邵公胄（ zhòu ）、申州（今河南信阳）刺史李惠、东楚州（今江苏宿迁）刺史费也利进、东潼州（今四川绵阳）刺史曹孝达等也各自起兵反叛。他们响应尉迟迥的号召，出兵攻取邻近州郡，短短数日，建州、潞州、曹州、亳州、永州等地接连失陷，汴州、沂州也先后告急。
对于这些追随尉迟迥的叛逆者，杨坚虽然有些担忧，但还不至于惊慌，毕竟除了尉迟勤外，其他人的实力都不强，最多只是个刺史，只需令各行军总管分兵讨伐就行了。可是接下来，当他得知尉迟迥正在策反一个叫李穆的人时，却变得高度紧张，再也淡定不起来了。