下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
他扎罗汀是一种治疗稳定型斑块状银屑病和轻到中度患者寻常痤疮的外用药物。局部外用凝胶可将他扎罗汀直接应用于皮肤。在健康受试者和银屑病患者皮肤上局部应用0.1％他扎罗汀凝胶后10h，约有4％～6％剂量存在于角质层中，2％的剂量进入表皮和真皮。他扎罗汀被酯酶迅速水解成其活性代谢产物他扎罗汀酸。健康受试者和面部痤疮患者之间的经皮吸收相似，血浆浓度低于1μg/L，单次应用0.05％和0.1％他扎罗汀凝胶后，他扎罗汀酸的C max 分别为0.33和0.47μg/L。健康受试者和银屑病患者局部治疗后在2周内达到他扎罗汀酸的稳态浓度。在健康皮肤上一次和多次局部应用他扎罗汀后，全身性的他扎罗汀的生物利用度（以他扎罗汀酸计）较低，大约1％。银屑病患者在治疗的最初2周，全身生物利用度增加，从1％（单剂量）到5％或更少（稳态下）。全身生物利用度提高与皮肤斑块结痂的好转、减少药物吸收的渗透屏障有关。他扎罗汀和他扎罗汀酸对血浆蛋白有更高的亲和力，他扎罗汀酸血浆蛋白结合率大于99％。静脉注射他扎罗汀后他扎罗汀的半衰期为6.2h，外用给药为2.3～4.6h，外用给药后他扎罗汀酸的平均半衰期是17～18h，稍长于静脉注射后他扎罗汀酸的半衰期（大约14h）。这表明他扎罗汀的经皮吸收可能是限速的过程。他扎罗汀酸不会积聚在脂肪组织中，长期以他扎罗汀治疗的银屑病患者没有明显的药物蓄积，但他扎罗汀会进一步代谢为亚砜和其他极性代谢物，并且迅速通过尿液和粪便途径消除。健康受试者局部封包使用［ 14 C］他扎罗汀凝胶后，尿液和粪便排泄的放射性药物总量相同，药物剂量的2.7％在粪便中回收，2.6％在尿液中回收。在没有封包、单剂量使用的银屑病患者中，肾脏和粪便中的药物回收少于1％（尿液中为0.33％，粪便中为0.43％）。所有排泄途径的放射性药物总量回收率为剂量的102±12％。给药后72h内从尿液和粪便中回收排出的超过90％放射性药物总量。
在一项单中心、随机、多剂量、三组，在健康成年男性中进行的平行设计研究中，给予两种研究产品：他扎罗汀洗剂0.1％（治疗1和2），以及他扎罗汀霜0.1％（治疗3）。治疗1每天早上和晚上用药2次，相隔12h。治疗2每天早晨用药一次。治疗1和2是用洗剂涂抹潮湿的皮肤（脸、脖子、肩膀、上胸部和上背部）直到产生泡沫（大约30s），然后继续停留大约1min后用水冲洗。治疗3是于每天早上一次用于干性皮肤，至少保留12h，然后冲洗。每个研究组使用药物约5g用于脸、脖子、肩膀、上胸部和上背部（总面积约相当于15％的体表面积），共连续14日，于第1、7、14天抽血进行药代动力学分析。结果他扎罗汀检测浓度范围从2pg/mL到500pg/mL，他扎罗汀酸检测浓度范围从5pg/mL到2500pg/mL。他扎罗汀会经历快速酯酶水解成其主要的活性代谢物他扎罗汀酸，因此他扎罗汀相比于他扎罗汀酸的血浆浓度很低。他扎罗汀洗剂每天两次（治疗1）相比于每天一次（治疗2），他扎罗汀酸浓度高约两倍。此外，他扎罗汀洗剂每日两次使用（治疗1），与参比制剂（他扎罗汀霜）每天一次（治疗3）相比，他扎罗汀酸浓度总体上相似，药代动力学参数结果见表2-3-1和表2-3-2。
表2-3-1他扎罗汀的药代动力学参数
注：*没有受试者在第1天有足够的可测量浓度来计算AUC 0-24 值。
**只有1位受试者在第7天具有足够的可测量浓度来计算AUC 0-24 值。
***只有1位受试者在第 14天具有足够的可测量浓度来计算AUC 0-24 值。
表2-3-2 他扎罗汀酸的药代动力学参数
与阿维A和阿维A酯不同，外用他扎罗汀（及其活性代谢物他扎罗汀酸）具有以下特征：
①被迅速代谢为非活性代谢物；②系统半衰期短；③不在脂肪组织中蓄积；④平均通过尿液和粪便排泄；⑤血浆浓度低，大多数情况下小于1μg/L（在健康受试者中外用药物达到20％体表面积，面部痤疮患者外用药物约2％的体表面积或伴有斑块状银屑病患者外用药物约7％体表面积）。
口服他扎罗汀可以抑制肿瘤细胞的生长。对34位晚期癌症患者口服他扎罗汀治疗12周的安全性、毒性和药代动力学进行研究发现，他扎罗汀最大耐受剂量为1天25.2mg。他扎罗汀酸的血浆浓度在1～3h内迅速达到峰值，此后迅速下降。平均消除半衰期为33.3～15.4h。与ATRA重复给药后血药浓度持续下降不同，第0天以及第2周和第4周的C max 和AUC值相似，表明没有药物蓄积或自我诱导代谢。C max 和AUC值在不同剂量水平下呈现线性药代动力学。