二 阿维A酯/依曲替酯（etretinate）

阿维A酯是阿维A的乙酯化产物，两种化合物的理化性质差异很大。阿维A酯的亲脂性大约是阿维A的50倍，并与血浆蛋白，尤其是脂蛋白和白蛋白有很强的结合性。阿维A酯在人体中的吸收和清除速度慢于阿维A酸。阿维A酯储存在脂肪组织中，包括皮下脂肪。皮下脂肪和组织浓度能够达到16000ng/g。由于其强亲脂性，皮下脂肪中的浓度高于血浆中的浓度，因此释放慢，半衰期长（可达到120天），治疗效应持久。相反，阿维A亲脂性弱，极性稍强，不会在脂肪组织中蓄积，因此会快速地从体内消除。当银屑病患者以阿维A酯治疗后，体内阿维A与阿维A酯的代谢消除半衰期相同，这一特性叫作“形成—速率限制消除”。

与口服阿维A治疗两周后银屑病皮损得到明显改善相比，外用阿维A两周对银屑病皮损的治疗效果不明显。皮肤外用阿维A后角质层、表皮、真皮、皮下组织浓度变化很大（1405～131025ng/g），血浆浓度低于检测下限到8ng/mL。顺-阿维A在皮肤和血浆中浓度很低，更检测不到阿维A酯浓度。口服后皮肤中阿维A浓度比外用后低得多，角质层中浓度最高（121～1585ng/g），血浆浓度与同样剂量的口服相似。在一项随机交叉的试验中，10名健康男性受试者单次口服100mg阿维A，或与酒精同服（100mL；大约1.4g/kg体重，例如伏特加）。结果当只服用阿维A后血浆中基本检测不到阿维A酯浓度，但同时服用乙醇后，则在所有受试者血浆中都检测到阿维A酯。阿维A酯分布于脂肪组织中，浓度与酒精服用量相关。但是，又有研究表明，用阿维A治疗的患者血浆中存在阿维A酯，阿维A在体内再酯化为阿维A酯，导致阿维A酸的代谢优势丧失。基于两药的药代动力学，FDA要求阿维A治疗后至少避孕三年。

一项关于胆汁T管引流的患者与健康受试者服用阿维A酯的药代动力学研究中，84％比例的总药物从胆汁T管引流的患者的粪便和胆汁中排出，高于在健康志愿者粪便中的排泄（62％）。单次给药阿维A酯3周后仍能在健康受试者中检测到尿液和粪便中的阿维A酯代谢物（阿维A、异阿维A），证实了阿维A酯的终末消除半衰期很长。

一项在4例银屑病伴终末期慢性肾功能衰竭患者中进行口服阿维A酯给药的研究显示，虽然慢性肾功能衰竭不会显著改变阿维A酯的药代动力学，但观察到很高的血浆浓度，增加的药物浓度可能增加在脂肪组织中的蓄积，因此延长了药物代谢的时间。由于慢性肾功能衰竭患者发生高维生素A和血浆蛋白质代谢紊乱疾病的风险增加，因此仅在最紧急的情况下才可以使用阿维A酯治疗。

在7例银屑病并发肝纤维化或肝硬化患者中进行了阿维A酯药代动力学研究。AUC值显示了高达6倍的个体差异。阿维A酯的吸收和分布与正常肝功能的银屑病患者没有明显差异。但吸收的个体差异提示应进行血浆药物浓度的治疗性监测，因为这可能与潜在的肝毒性有关。 F1XvDKVv8dFC1AnKyjGYKL2SX9/wF+j/Oxvd1UJeLMU7wCoo72Eo6T/2s7CpLZM7