二 系统性使用维甲酸类药物在皮肤科的应用

维甲酸类药物在调节基因表达、细胞分化和增殖等方面发挥作用。维甲酸类药物已应用于角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病及多种肿瘤的治疗。目前主要包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的适应证及部分非FDA批准但文献报道使用有效的适应证。

（一）FDA批准的适应证

包括：①银屑病（阿维A酸）：脓疱型银屑病（局限型和泛发型）、红皮病型银屑病、严重和顽固性的银屑病。②痤疮（异维A酸）：结节囊肿型痤疮、有形成瘢痕倾向的顽固性痤疮。③皮肤T细胞淋巴瘤（贝沙罗汀）。

（二）部分非FDA批准的适应证

包括：①酒糟鼻及痤疮相关性疾病：化脓性汗腺炎、嗜酸细胞性脓疱性毛囊炎、AIDS相关的嗜酸细胞性毛囊炎、面部脓皮病（爆发性酒糟鼻）、痤疮伴面部实性水肿、头皮穿掘性蜂窝组织炎；②角化异常性疾病：各种类型的鱼鳞病、毛囊角化病、毛发红糠疹、角皮病、Papillon-Lefevre综合征；③肿瘤的化学预防：着色性干皮病、痣样基底细胞癌综合征、实质性脏器移植患者的皮肤癌；④肿瘤治疗：上皮癌前病变、基底细胞癌、晚期鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、卡波西肉瘤、皮脂腺增生、Muir-Torre综合征、黏膜白斑、朗格汉斯组织细胞增生症；⑤其他种类疾病：蠕虫样皮肤萎缩、眉部瘢痕性红斑、融合性网状乳头状瘤病（Gougerot-Carteaud综合征）、Bazex副肿瘤性肢端角化症、毛囊性黏蛋白病、红斑狼疮、结节病、环状肉芽肿、扁平苔藓、硬化性苔藓、角层下脓疱病。

在皮肤科系统性使用维甲酸类药物针对的主要疾病及使用方法简述如下，具体详细的使用方法见相关章节：

1.银屑病

目前，阿维A酸是唯一一种经FDA批准的用于系统性治疗银屑病的维甲酸类药物。阿维A酸作为一种非免疫抑制的抗银屑病药物，可用于对免疫抑制剂有禁忌的患者长期治疗，对治疗除关节病型银屑病外的各型银屑病均有较好疗效。

2.痤疮

目前系统性使用的维甲酸类药物包括异维A酸和维胺酯。口服异维A酸在1982年正式投入临床使用，是国外常规使用的口服维甲酸类药物，通常0.25～0.5mg/（kg·d）作为起始剂量，可根据患者耐受性和疗效逐渐调整，重度结节囊肿型痤疮可增加至0.5～1.0mg/（kg·d）。维胺酯是我国自行研制生产的第一代维A酸类药物，用法为50mg每日3次。疗程通常应不少于16周。一般3～4周起效，可在病情控制后适当减少剂量。也可以维持巩固治疗2～3个月或者更长时间。

3.玫瑰痤疮

异维A酸有抗基质金属蛋白酶及炎症细胞因子作用，可以作为鼻肥大增生型患者首选系统治疗以及丘疹脓疱型患者在其他治疗效果不佳时的二线选择，常用10～20mg/d，疗程12～16周。应注意异维A酸可加重红斑、毛细血管扩张型患者阵发性潮红，还要注意致畸以及肝功能和血脂影响等。同时，需警惕异维A酸与四环素类药物合用。

4.皮肤T细胞淋巴瘤

皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）是一组起源于皮肤T淋巴细胞的恶性肿瘤，其中大部分可归类于蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）或是Sézary综合征（Sézary syndrome，SS），是一种非霍奇金淋巴瘤。维甲酸类药物可减少病灶T淋巴细胞浸润，诱导终末肿瘤细胞分化或凋亡，并影响肿瘤细胞的微环境，如角化细胞中的蛋白质表达；此外还可增强机体的免疫应答能力。阿维A酸对早期CTCL治疗有效，且患者耐受性好，有单用或联合辅助治疗CTCL的意义。贝沙罗汀是FDA批准的唯一一种用于治疗CTCL患者的维甲酸类药物。在CTCL细胞株中，贝沙罗汀可通过以下途径作用：①阻断活化T细胞的增殖和IL-2的分泌；②降低RXR-α和RAR-α的表达水平，并诱导细胞凋亡；③激发p53/p73依赖的细胞周期抑制途径，调节下游目标基因如p21、Bax等表达。9-顺-维A酸对部分贝沙罗汀不耐受或无效的CTCL患者有一定的治疗作用，且不良反应小于贝沙罗汀。

5.光老化性皮肤病

光老化性皮肤病一般外用维甲酸治疗，目前ATRA和他扎罗汀都被批准外用治疗光老化性皮肤病，ATRA是治疗皮肤光老化的首选药物。紫外线照射会降低RAR-γ和RXR-α的mRNA和蛋白质水平，并促进基底细胞癌的发生，而ATRA可阻断这一过程发生，且有显著的修复皮肤光老化的作用。近年来口服低剂量的维甲酸也被发现可有效治疗光老化性皮肤病，具体表现为表皮厚度增加和弹性纤维变性减少；表皮肿瘤抑制基因p53表达减少；真皮胶原蛋白增加。然而，口服低剂量异维A酸治疗光老化性皮肤病的作用并没有优于外用维甲酸。

6.鱼鳞病

除Netherton综合征（即回旋形线状鱼鳞病，ichthyosis linearis circumflexa）外，大多数鱼鳞病对系统性使用维甲酸反应良好，通常数周到1个月之内症状会有明显改善。常用的口服维甲酸类药物为异维A酸和阿维A酸。阿维A酸较异维A酸更容易导致掌跖皮肤的剥脱，因此更有效作用于掌跖部位。一般异维A酸最低有效剂量为1mg/（kg·d），阿维A酸为0.5mg/（kg·d）。

7.毛发红糠疹

毛发红糠疹（pityriasis rubra pilaris，PRP）是一种慢性炎症性丘疹鳞屑性皮肤病，其临床特征为毛囊角化性丘疹、橙红色鳞屑性斑块和掌跖角化。临床上将PRP分为典型成人型（Ⅰ型）、非典型成人型（Ⅱ型）、典型幼年型（Ⅲ型）、幼年局限型（Ⅳ型）、非典型幼年型（Ⅴ型）、HIV感染相关型（Ⅵ型）。目前，系统性应用维甲酸类药物如阿维A酸或异维A酸治疗PRP是有效的。

8.慢性手部湿疹

阿利维A酸在欧洲被批准用于治疗严重的且对外用强效激素类药物无效的慢性手部湿疹（chronic hand eczema，CHE）。治疗剂量10～30mg/d，疗程12～24周。阿利维A酸与细胞内的RAR、RXR均可结合；而异维A酸及阿维A酸有选择性地与RAR结合，贝沙罗汀选择性与RXR结合。这种与两种受体均可结合的特性可能能够解释为什么阿利维A酸可有效控制CHE，而其他的维甲酸类药物却不能有效控制CHE。

9.化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎（hydradenitis suppurativa，HS）是大汗腺的一种慢性化脓性疾病，常累及腋窝、会阴、腹股沟和乳房下，导致皮下结节、脓肿、纤维化和窦道形成。阿利维A酸是一种很好的替代疗法，用于治疗育龄妇女的HS。

10.其他

口服阿维酸作为单一疗法或与局部或全身皮质激素联合使用治疗扁平苔藓有效。此外，口服维甲酸类药物还可治疗毛囊角化病、掌跖角化病、顽固性扁平疣、结节性痒疹、肉芽肿性口周皮炎、秃发性毛囊炎等。 CrEmgEM25HlX3YOKr1jgw8x5d3eZ2h7ZClg+Bk7SXUMdgcgKIm5eFC5zSmbcijec