17　小气道病变诊断及治疗

复旦大学附属中山医院
佘　君

小气道病变是指管径小于2 mm的气道在早期阶段的病变，常见于吸烟者、暴露于空气污染环境中的患者以及慢性气道疾病患者，如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）。

小气道在慢性气道疾病中扮演重要角色。传统观念认为哮喘是大气道炎症性疾病，但研究发现哮喘实际是慢性气道炎症性疾病，不规则地发生于整个气道，包括大气道、小气道及肺实质。哮喘的小气道存在普遍炎症浸润，导致气道壁结构重塑，包括细胞外基质、黏膜层、平滑肌层及动脉外膜等。尽管检测小气道的方法受限，但小气道是一个并不安静的区域。研究证实，约91%的哮喘患者存在小气道功能障碍，且随着哮喘严重程度增加，小气道功能障碍的患病率明显升高。

COPD患者也存在小气道病变。与健康不吸烟者相比，COPD吸烟患者的管腔面积显著减少，管腔变形且狭窄。此外，COPD患者的小气道管壁增厚，胶原含量改变，且随着疾病进展，小气道壁厚度显著增加，胶原含量发生明显改变。同时，COPD患者小气道周围的肺泡附着点显著减少，甚至发生气肿，且随着疾病进展，气道周围的肺泡附着点丧失更为显著。这导致患者在影像学上容易出现肺气肿，且小气道功能障碍往往早于肺气肿发生，并随着疾病严重程度增加而加重。大多数COPD患者存在小气道功能障碍，与患者疾病进展、呼吸困难、急性加重及死亡密切相关。

目前，检测肺部气流受限状态通常使用FEV1占预计值的变化（即FEV1%），但只能反映大气道阻塞，不能及时反映小气道气流受限状态。且其参考值与COPD急性加重风险、死亡风险的相关性不佳，因此迫切需要寻找新的研究方法或检测参数来更好地预判小气道功能障碍和炎症。

全球小气道疾病的主要检测方法包括肺功能检测、脉冲震荡法、全身体描仪、食管气囊、呼出气一氧化氮（FeNO）检测、影像学微成像技术及支气管镜痰诱导等。其中，肺功能检测和FeNO检测是临床常用且技术成熟、非创伤性的操作。中华医学会呼吸分会肺功能专业学组推荐，取肺功能用力呼吸流量（FEF）25%～75%、FEF75%或FEF50%等指标中的2项低于正常标准值下限（65%的预计值）时，可判断存在小气道功能障碍。

小气道内炎症可能早于功能障碍的检测，而FeNO检测是一种有效手段。FeNO是一种气体信号分子，主要由气道上皮细胞产生，在气道内炎症反应增加时，该信号分子也会增加。FeNO检测主要分类包括FeNO50和FeNO200。FeNO50主要通过呼气流速50 mL/s检测大气道内炎症；FeNO200指呼出气流速200 mL/s下的检测结果，主要用于反映小于2 mm气道内炎症。由于取点不同，我国检测的FeNO值与欧洲呼吸病协会制定的标准可能存在差异。因此，推荐在进行FeNO检测时，选择FeNO50检测大气道内炎症，FeNO200检测小于2 mm气道内炎症，以更直观体现患者真实的炎症状态。

通过临床实践，小气道在COPD和哮喘中起重要作用。研究发现，随着疾病进展，从吸烟、慢性支气管炎到肺气肿、COPD，气道内炎症无论是大气道还是小气道都逐步升高。在COPD中，随着疾病进展，尤其在FEV1%小于50%的患者中，气道炎症增加，肺功能逐渐下降过程中出现断崖式下降，推测可能与小气道炎症渗出导致管腔狭窄、管壁增厚、肺泡附着点丧失及小气道陷闭有关。此外，吸烟的COPD患者气道内炎症更为显著，戒烟对气道内炎症有一定帮助。

进一步研究发现，小气道内炎症是影响COPD发生发展的主要危险因素。不仅嗜酸粒细胞与大小气道内炎症有一致性，嗜碱粒细胞也在此过程中发挥作用，但其作用机制需深入研究。

在哮喘中，约91%的患者存在小气道功能障碍。对于非典型哮喘，如咳嗽变异性哮喘和胸闷变异性哮喘，研究认为，它们是哮喘的早期状态。研究发现，与对照组相比，哮喘患者大小气道内炎症显著增加，且非典型哮喘的气道内炎症水平似乎比典型哮喘更为显著。吸烟的哮喘患者气道内炎症更为显著。典型哮喘患者不仅肺功能提示小气道功能障碍，而且FeNO检测也存在气道内炎症释放，且两者之间存在相关性。然而，在非典型哮喘患者中，仅观察到气道内存在炎症，小气道功能障碍则不明显或不显著，也不存在相关性。这进一步证实了哮喘患者首先出现气道内炎症浸润，随后随着疾病进展逐渐发展成为小气道功能障碍的观点。FeNO200不仅是典型哮喘的危险因素，也是非典型哮喘的危险因素。

综上所述，COPD和哮喘在疾病早期既存在小气道病变，且随着疾病进展与患者呼吸困难加重、死亡风险密切相关。肺功能联合FeNO检测可从功能和炎症水平判断小气道病变的存在。肺功能检测主要采用FEF25%～75%、FEF50%及FEF75%等指标中的2项低于正常值下限（65%的预计值）判断小气道功能障碍；FeNO200可直接测得小于2 mm气道内炎症水平。小气道病变在COPD和哮喘的疾病发生发展及病理生理过程中有重要作用，可能与嗜酸或嗜碱粒细胞密切相关，值得深入探讨。