下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
抑癌基因（tumor suppressor gene），又称肿瘤抑制基因，俗称抗癌基因，是一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起十分重要的负调节作用，它与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。
（1）正常组织中存在并表达。
（2）恶性组织中突变或失活。
（3）将该基因的野生型导入缺乏该基因的恶性组织中，能够部分或全部抑制其恶性表型。
（1）根据是否有突变，分为突变型和野生型2种。
（2）根据作用器官不同，分为广谱性和特异性。
（3）根据功能分类，分为：①细胞信号转导和表观遗传学调控，如 APC 参与信号转导， NF1 催化RNA失活等；②细胞周期负调控，如 RB 、 TP53 、 CDKN2A 基因参与细胞周期调节；③负调控转录因子，如 WT 、 DCC 等基因；④与发育和干细胞增生相关调控，如 APC 、 AXIN 、 VHL 、 WT1 等基因；⑤DNA错配修复，如 MSH 、 MLH 等基因。
迄今科学家已从细胞中分离鉴定出100余种抑癌基因，最常见的如 RB 、 TP53 、 NF1 、 APC 、 NM23 等基因。
（1） TP53 基因：
TP53 基因是最先发现的抑癌基因，为野生型属抑癌基因，约50%的肿瘤发生与 TP53 的突变有关。 TP53 最主要的作用是调控细胞分裂与增殖活动。 TP53 主要由2个串联的氨基末端转录激活结构域（transactivation domain，TAD）、1个DNA结合结构域和1个羧基末端结构域（carboxyl-terminal domain，CTD）组成。其中2个TAD对细胞增殖调控至关重要，其富含的脯氨酸结构域能够诱导转录激活，进而限制细胞生长。DNA结合结构域则与多种癌症的致病基因调控密切相关，能通过二聚体相互结合进而形成四聚体以稳定 TP53 的整体结构。
（2）视网膜母细胞瘤（retinoblastoma， RB ）基因：
RB 基因是第一个分离获得的抑癌基因。正常人都有完整的 RB 基因， RB 基因的部分缺失，可引起视网膜母细胞瘤及结肠癌等多种癌症。它的表达及磷酸化水平与细胞周期密切相关：在G 1 /S期表达增高，并从低磷酸化状态转为磷酸化状态。前者有阻断细胞进入S期的功能，后者则失去这种活性。低磷酸化状态的 RB 可与 SV40T 、 EIA 及 HPVE7 结合。 RB 可阻断c- FOS 表达（通过其促进子）及抑制c- MYC 表达。转化生长因子 -α（transforming growth factor-α，TGF-α）可阻断p110RB在G 1 期磷酸化。 RB 在视网膜母细胞瘤中存在基因片段缺失（20%～30%）、点突变mRNA表达下降及蛋白产物缺失，在部分骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌中也有缺陷。
（3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1， NF1 ）基因：
NF1 基因定位于11q11.2，产物位于胞质。基因全长60kb，其mRNA 11～13kb编码区7.5kb，蛋白产物为2 485aa，其中350aa与RASGAP及酵母IRA同源，并有GTP酶激活蛋白（GTPaseactivating protein，GAP）的活性，但仅对RASP21专一，而对RAS类似物（RAP1，SEC-4）无效。NF1与RASGAP通过共同的效应区起作用，但NF1不同于RASGAP在于可抑制酵母RASP21，而对RASP21则作用强于RASGAP。 NF1 在神经纤维瘤及部分肉瘤中存在基因丢失、插入、终止密码形成、mRNA表达下降及LOH等。
（4）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）1基因：
WT1 基因位于11p。其中不同类型肾母细胞瘤的位点不同，WAGR综合征体质型双侧性为13p13；散发型多发灶为11p15；家族性肾母细胞瘤位点不明。已克隆的11p13 WT1 基因，长345kb，转录单位为50～60kb，产物含4个锌指（zinc finger，ZF）结构，可能为核内反式因子。在WT中可发现一个 WT1 等位基因的突变，部分缺失，部分伴有11p15的LOH。
（5）家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis， FAP ）基因：
FAP 基因位于5q15～22。已克隆 FAP 基因长达60kb，性质尚不明。结肠腺瘤中常有一个等位基因的缺失，在腺癌则可有2个缺失。此外，小细胞腺癌中3p21缺失，可能与一种受体蛋白磷酸酯酶基因有关。至于k- REV1 （ Rap-1A ），s- MYE 尚不了解与何种人体恶性肿瘤有关，是否属抑癌基因均有待进一步证实。