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科学家对恶性肿瘤的发病机制、病因及治疗的研究已持续了一个多世纪。随着遗传学、分子生物学等相关技术的发展，研究者们从细胞癌变的起源、细胞分裂异常、染色体异常改变到基因突变、融合基因的发现、再到遗传、进化、发育、代谢信号网络的阐述，以及表观遗传学的研究和人类基因组计划的开展，提出了许多肿瘤发生、发展的假说，也取得了多项重大发现。近年来，基于基因组测序、表观遗传学等研究的开展，儿童肿瘤的遗传基础有了更深一步的认识。与成人相比，儿童有着完全不同的肿瘤谱，在肿瘤细胞起源，流行病学特征、遗传复杂性等，均有自身的特征。
就本质而论，肿瘤（tumor）是一种遗传学疾病或体细胞遗传性疾病，可简称为遗传病（genetic disease）。肿瘤是由一群异质性的非正常细胞组成，分为良性和恶性两种类型。恶性肿瘤（malignant tumor）又称癌症（cancer），其细胞增殖不受机体调控，并能侵入相邻组织器官甚至扩散或转移至其他部位。癌变的过程可以概括为细胞增殖出现异常，正常细胞转变为肿瘤细胞时，在细胞结构、生化等方面均发生了本质的改变。肿瘤细胞中，从细胞核的遗传物质，到细胞质、细胞膜的受体，每个主要成分都发生了变化。肿瘤细胞的核型具有明显的异常和不稳定性。目前已知肿瘤细胞发生的遗传学常见变异包括基因内的碱基替代、缺失、插入和基因扩增，以及染色体的数量和结构的改变，如非整倍体、易位等。此外，亦有表观遗传学改变，包括DNA甲基化形式改变、组蛋白修饰和染色质改型等。这些改变引起了抑癌基因灭活和原癌基因的活化，它们所产生的恶性表型通过有丝分裂能在细胞间世代传递。
目前人类已发现的恶性肿瘤中，约85%起源于上皮组织，称为癌（carcinoma）；5%起源于免疫系统，为淋巴瘤（lymphoma）；3%起源于骨髓造血细胞，称为白血病（leukemia）；还有2%起源于间叶组织，称为肉瘤（sarcoma）。在成人中，癌是最常见的类型；而在儿童中，40%来源于造血和免疫系统（白血病/淋巴瘤），25%为中枢神经系统肿瘤，而其他类型主要是早期生命的胚胎性肿瘤和一些特定类型的肉瘤和生殖细胞肿瘤。肿瘤的发生发展是遗传和环境因素共同作用的结果，不同肿瘤中2种因素作用存在差异，而同一种肿瘤不同个体，两者的作用也不同。在20世纪初，研究者认为癌症是由一系列渐进的遗传畸变引起的，一些基因突变，主要为癌基因和抑癌基因，是癌症发生发展的主要原因。导致细胞发生癌变的突变主要包括以下几种。①种系突变：该突变可由生殖细胞传递，发病有家族聚集性，占5%～10%的肿瘤为此类遗传方式，称为遗传性肿瘤，其后代所有体细胞和生殖细胞总均携带该种突变。②散发突变：占全部肿瘤的90%～95%，不是由父母遗传而来，可发生在生命的任何阶段，可由多种原因如病毒感染、放射线、烟草、年龄或其他因素诱发，导致单个的体细胞发生新的突变，该突变导致细胞的分裂增殖，最终发展为肿瘤。虽不同个体突变类型不同，但可导致同一类型的肿瘤。这种被称为散发性肿瘤。现有的全基因组扩增（whole genome amplification，WGA）等数据显示，成人肿瘤存在大量体细胞突变，而儿童中这种体细胞突变较少存在，对儿童肿瘤的遗传特性仍在进一步研究中。
一系列肿瘤相关基因的遗传学和表观遗传学改变，使肿瘤细胞失去了正常细胞具有的许多自稳调控功能，而获得了恶性特征，主要表现在以下几方面。
1.失去了对终止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。
2.逃避了细胞凋亡和衰老，使细胞永生。当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，分裂约50次后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关；有些学者认为，细胞增殖的失控与必须的凋亡抑制相结合，构成了进一步恶性演进的最小平台。
3.失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（接触抑制），故细胞呈单层生长；而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞间那样保持彼此分开，而能侵袭邻近组织。
4.自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖。
上述这些肿瘤细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，肿瘤细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。最近研究者又补充了肿瘤细胞的4个新的特征，即基因组不稳定性、逃避免疫监视的能力、肿瘤介导的炎症、癌细胞能量代谢失调。从多个方面更好地解释了肿瘤发生发展的过程。
肿瘤被认为是一种体细胞遗传病。而早期学者认为肿瘤起源于胚胎期残留的细胞，该类细胞由于一些刺激因素导致细胞过度增殖而发生肿瘤。研究发现，胚胎与肿瘤有相似的生长过程，如基因表达、蛋白谱、表观调节、蛋白表达谱等。胚胎细胞有自我更新和分化能力，同时存在促生长信号、促血管生长和逃脱凋亡等特征，这些均为肿瘤细胞的特征。因此，胚胎细胞比成熟细胞更具有癌变潜能。此外，胚胎发生与肿瘤转化有相似的调节机制和信号通路。如核磷蛋白在保持胚胎发育基因组稳定中起重要作用，而它的失活与癌变有关。在一定微环境等因素影响下，如病毒感染、放射性、化学物质、表观改变和分子损伤，都可以导致胚胎细胞转化为肿瘤细胞。人类早期胚胎发育时的基因组不稳定性是促进胚胎细胞肿瘤形成的重要因素。因此，部分肿瘤可能起源于胚胎细胞。
肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是指具有干细胞（stem cell）性质的肿瘤细胞。肿瘤干细胞理论认为肿瘤干细胞起源于正常组织干细胞的突变，该类细胞群具有自我更新和分化潜能，并被认为是导致癌变，促进肿瘤进展、转移和复发的原因。有研究者发现一种表达 Nkx3.1 基因的上皮干细胞是前列腺癌的起源细胞；还有研究者证明结肠癌的起源细胞为腺上皮干细胞。但另有研究者报道，前列腺癌起源于干细胞样细胞，而不是正常干细胞。近年来研究提示，正常细胞与肿瘤非干细胞均有自发转变而获得干细胞特性的能力。同时，人体的多能干细胞和胚胎干细胞分化过程中可转化为肿瘤细胞，而正常干细胞在异常的环境因素影响下亦可作为肿瘤起始细胞而促进肿瘤发生。但在同一实体肿瘤中有相同的染色体异常，因此也有研究者认为肿瘤来源于转化的体细胞。最近研究发现，结肠上皮细胞和巨噬细胞的融合可能改变细胞核型而导致肿瘤的发生。因此，肿瘤的起源仍不能明确。
肿瘤起始细胞的研究是探索肿瘤发生的起始阶段和理解肿瘤生物学的关键。通过研究肿瘤起始细胞，不但可以了解肿瘤的发生发展，也可以为肿瘤预防提供关键依据。然而，肿瘤起源细胞的概念本身也较模糊。除肿瘤干细胞外，人们还提出肿瘤前期细胞（preneoplastic cell）、祖细胞（progenitor cell）、癌前干细胞（precancerous stem cell）和肿瘤启动细胞（tumor initiating cell）等，它们是同一类细胞还是不同细胞，其发展机制仍需大量研究。
研究认为，多数的人类肿瘤起源于一个单个细胞，是一个单个细胞遗传和表观变化的积累。因此，在一个肿瘤的细胞群体中，通常由单克隆构成，该理论为单克隆学说。现有研究发现，作为增生的癌前病变是单克隆的，而实体瘤细胞具有相同的染色体异常，因此支持肿瘤发生的单克隆起源。
随着肿瘤的生长演变，以及细胞内外环境等因素的变化，单克隆起源的细胞核型出现异质性，即出现细胞核型的多样性，演变为多克隆性，导致不同克隆中染色体的异常不一致。其中，占据主导地位的克隆称为肿瘤干系，非主导地位的克隆称为肿瘤旁系。而在不同环境的条件因素下，干系和旁系地位可以相互转化，单克隆肿瘤细胞群亦可发展为多克隆肿瘤细胞群，此现象被称为肿瘤细胞克隆进化。肿瘤克隆进化的主要观点包括：①细胞被看成一个特殊的“物种”，细胞克隆相当于物种的无性繁殖；②细胞克隆过程中基因组复制的随机错误（变异），导致细胞获得去分化、抗凋亡、耐药等表型；③这些变异发生于不同的肿瘤细胞中导致肿瘤群体的遗传异质性，不同肿瘤亚群由于遗传变异各异而具有不同的表型，也由此获得了适应不同环境的能力；④当环境发生改变时，适宜在新环境中生存的肿瘤亚群获得扩张，不适宜的则被淘汰。这一理论揭示了肿瘤细胞具有不断进化的能力，这种能力可使子代细胞获得亲代细胞没有的表型，是肿瘤发展、转移和耐药的根本原因。而有些学者认为，肿瘤的进化可能是克隆进化和随机突变的交替。因此肿瘤克隆进化可能存在4种情况：①肿瘤发生发展的整个过程都是单克隆，表现为单一核型；②初始为单克隆，继之累积突变导致克隆分散（clonal divergence）形成多克隆；③肿瘤起源于多克隆，在选择过程中因克隆会聚（clonal convergence）最终形成单克隆；④肿瘤起源于多克隆。
基于肿瘤克隆进化理论，在肿瘤细胞分裂中发生突变，因此产生了肿瘤细胞在连续分裂过程中的遗传多样性。晚期肿瘤细胞是原始祖细胞的后代，在细胞分裂过程中，与祖细胞分离，并发生突变，这些突变部分来自祖细胞，而多数是在克隆进化过程中产生，表现为显著的遗传异质性。该理论，是肿瘤个体化治疗遗传学基础，可以解释晚期和转移瘤具有很高的遗传异质性导致的治疗困难。
研究发现，染色体的稳定性与肿瘤发生密切相关。肿瘤细胞中存在染色体数目、结构的改变，而该异常可导致基因的活化或失活、转录调节异常、扩增和缺失，并引起基因及相关区域的结构改变。而此类变化不但可能涉及癌基因或抑癌基因，还可能影响与细胞生长代谢、组织分化和细胞相互作用的基因，通过改变细胞的生长和分化方式而发生癌变。细胞融合实验证明，保留大量肿瘤染色体的杂种细胞，具有转化和肿瘤特性。而在肾母细胞瘤的细胞中通过微细胞融合导入正常11号染色体，可以抑制细胞增殖。因此部分正常染色体对恶性细胞增殖有抑制作用。
累积的染色体异常可能对肿瘤克隆的进化起促进作用。不同时期或转移性肿瘤中可见到不同的染色体异常。早期神经母细胞瘤的特征为染色体多数在三倍体范围，结构异常少见，如双微体或均质染色区缺如等较少见。而进展期或复发的神经母细胞瘤中染色体多数在二倍体或亚四倍体范围，并可见到复杂的结构变化，还有大量与 MYCN 基因扩增有关的双微体和均质染色区。这种异常可能与肿瘤的治疗抵抗有关。
肿瘤的发生发展是一个复杂的过程。多步骤致癌（multistep carcinogenesis）假说，又称多步骤损伤学说，被普遍认同为肿瘤发生的主要机制。Vogelstein的结肠癌模型很好地说明了恶性肿瘤是多个遗传事件组合的结果。在该模型中，早期由于 APC 基因（抑癌基因）在生殖系或体细胞中发生突变，导致细胞增殖，而基因突变又导致 KRAS 癌基因的激活，以及 DCC 和 TP53 抑癌基因的缺失引发肿瘤，而后又引起其他基因改变导致肿瘤转移。在不同的肿瘤中，基因改变的确切顺序可能有所不同，但主要的是遗传事件的积累。因此，肿瘤的发生是多步骤的，涉及多种相关基因包括癌基因和抑癌基因的变异。一种肿瘤会有多种不同基因的变化，不同类型的肿瘤也存在同一基因异常。而基因的突变可来自种系突变，或来自环境等因素导致的体细胞自发突变。在发展中肿瘤发生克隆进化，增殖更快或具有更强侵袭和转移特性的细胞在肿瘤细胞群中占据优势，可能最终导致肿瘤耐药和转移。