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如果你想找到什么东西，没有什么比去寻找更好。
如果你去寻找，你通常一定能找到一些东西，
但它并不总是你想要的东西。
（J. R. R.托尔金，《霍比特人》）
这不可能是真的。那东西不应该存在。
2014年夏天一个闷热的夜晚，在美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔，一个20多岁的实验室研究员正在揉他的眼睛。他刚刚在显微镜下看到的，真的是新的解剖结构吗？无论他当时是否知道，这一观察结果都将改变人类看待大脑、身体乃至人类自身的方式。
20世纪80年代和90年代，我们对免疫系统各个组成部分的理解已经取得了巨大的成就，神经科学和脑成像技术也有了显著进展。但是，任何认为这些系统之间在功能上有关系的提议都在挑战学界共识。然而，有些人，如来自魏茨曼科学研究所的米哈尔·施瓦兹（MichalSchwartz），敢于质疑主流观点。1999年，她和同事们发现，T细胞有助于保护中枢神经系统中受损的神经元，让它们免于进一步退化。他们还观察到，免疫系统受损的小鼠患上神经退行性疾病（如运动神经元疾病）的速度比正常小鼠快得多。尽管这些发现在神经科学领域掀起了波澜，但在当时，大脑享有完全免疫豁免权的概念隐藏在血脑屏障这堵“不可逾越的墙”后面，仍然占据主导地位。
我在医学院读书时没有质疑过主流观点，但有一件事让我感到很不对劲。在外周损伤和炎症方面——让我们回想一下那个被纸张划伤的例子，我得到的教导是神经末梢可以释放炎症物质，如“P物质”。这种物质可以与免疫细胞相互作用，触发其他免疫反应，导致肥大细胞破裂并渗出强效的炎症介质。同时，免疫细胞产生的细胞因子可以和神经末梢的特定受体相互作用，使它们提高受伤部位对疼痛的敏感度。在我看来，至少在外周区域，免疫系统和神经系统似乎在用彼此的语言交流。有时我不免好奇，大脑内部是否也在进行类似的神经与免疫的跨界对话，这些对话朝着保护身体免遭伤害的共同目标而努力。不管怎样，在当时我还是相信我的教科书，它说大脑是支配一切的指挥中心，可以免遭身体内部微生物战争的影响。
但现在，情况看起来大不相同。过去十年，我们对大脑和免疫系统如何沟通的理解经历了一场彻底的革命——我并不是在轻率地使用“革命”这个字眼，这里不存在夸张的修辞手法。这场革命是由意志坚定、观察力敏锐的个人推动的，并得益于研究技术的显著改进。它揭示了大脑内部和外部的新解剖结构、新细胞和新通路。让我们从大脑外部的边缘地带开始我们的旅程：一个很少有人见过的、奇怪的、不受约束的地方。
大脑与颅骨之间有三层脑膜，它们是包裹在大脑周围的纤维结构，对大脑内部脆弱而宝贵的脑组织起着保护和缓冲的作用。这种保护功能使得这三层脑膜的名称被赋予了“mater”
这一拉丁语后缀。
最内层是“软脑膜”（pia mater，在拉丁语中意为“温柔的母亲”），它是一层薄而脆弱的半透明膜，像保鲜膜一样紧贴在大脑的外表面。在软脑膜之上是“蛛网膜”（arachnoid mater，在拉丁语中意为“蜘蛛般的母亲”），它更像一个薄而松垮的塑料袋。蛛网膜和软脑膜之间有一条非常重要的间隙，名为“蛛网膜下腔”，里面充满了一种名为“脑脊液”的透明液体（你可能听说过这个名字，通过腰椎穿刺从脊柱底部抽取的液体就是它）。蛛网膜通过跨越这一间隙的蛛网状结构与软脑膜相连，该层的拉丁语名称就由此产生。最外层的脑膜是“硬脑膜”（dura mater，在拉丁语中意为“坚韧的母亲”），它与前两者截然不同。硬脑膜是一层致密的结缔组织，位于颅骨和蛛网膜之间，它像一个厚厚的帆布袋一样包裹着整个大脑。在某些方面，它更像是身体的其他部位，而不是大脑的一部分。硬脑膜最为人熟知的功能是将液体从大脑中排出。在颅骨下方的多个位置，硬脑膜会分开形成“硬脑膜窦”的腔隙结构。这些窦腔作为静脉通道收集从脑组织中流出的液体，使其在回流至心脏的途中进入颈内静脉。
在21世纪的头十年，人们越来越清楚地认识到，免疫细胞实际上可以前往大脑的脑膜再离开。但是为什么呢？它又是如何做到的呢？那个认为大脑与免疫系统无关的主流理论已经被强化，因为大脑中没有任何淋巴管（免疫系统的运输系统）。然而，免疫细胞却可以在没有淋巴管的情况下往返脑膜。当时，弗吉尼亚大学教授乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）是少数几个质疑这一奇怪现象的人之一。“我们试图搞清楚特定免疫细胞，即T细胞，是如何进出大脑的，”基普尼斯在与我们的视频通话中回忆道，“2014年夏天，我的博士后同事安托万·卢沃（Antoine Louveau）将一只小鼠的整个脑膜放在显微镜下观察。卢沃观察到，硬脑膜静脉窦的粗血管在颅骨底部形成了一个‘Y’字形。这没什么不寻常的。但当他仔细观察时，他发现静脉窦中的免疫细胞数量多得异常。他将显微镜的倍数再三增加，看到的景象确实很奇怪：大部分T细胞都不在血管内，而是沿着血管边缘游走。有序排列的免疫细胞看上去好像悬浮在显微镜的黑色背景中，沿着硬脑膜静脉窦的走向形成若干条带。这些条带可能是血管吗？不——如果是的话，它们会被用来识别血管的实验标志物染成红色。”“于是我们去找其他同事，请他们提供标记淋巴管的标志物，这么做只是为了排除这种可能性。”基普尼斯说道，满是疑惑的语气中带着一丝希望。每个人都知道大脑没有淋巴管，所以为什么要看呢？染色完成后，卢沃再次向下凝视显微镜的镜头，这个20多岁的博士后看到了一些本不应该出现在那里的东西。他示意基普尼斯过来：“我觉得我们有了一些重要的发现。”
在宽大的硬脑膜静脉窦旁边，出现了意想不到的东西。在新染色的荧光黄绿色中，有一个淋巴管网络。这一发现令人震惊到难以置信：21世纪，我们仍在发现新的解剖结构。处在比自己大得多的结构旁边的“脑膜淋巴管”，人类以前可能见过它们很多次，但从未留意或记录过它们。在此之前，在整个科学史上，我们所有人都错过了它。“实际上，我已经不记得我当时的反应，”基普尼斯说，“但有人告诉我，走廊里有很多人尖叫、鼓掌和跳舞。那是一个顿悟的时刻。”基普尼斯和他的团队一直在寻找可以让免疫系统进出大脑的门户。他们发现的是一个完整的通道网络。这些脑膜淋巴管直接将大脑的边缘与身体免疫系统的其他部分连接起来。脑膜淋巴管的发现本身意义重大，但其后续发展却让人感到困惑。
科学发现的核心原则是结果必须可复制。对基普尼斯而言，幸运的是，当人们得知欧洲的一个团队也独立发现了小鼠身上的脑膜淋巴管，并在基普尼斯的论文发表仅一个月后发表了论文时，这项发现在科学层面受到的质疑大大降低。很快，世界各地的实验室都在小鼠或其他动物体内发现了这些结构。但小鼠不是人类，下一个任务是看看人类是否也有脑膜淋巴管。2017年，研究人员向人类受试者体内注射了一种会聚集在淋巴管中的特殊染色剂，然后在核磁共振成像仪上观察他们的大脑——图像清晰地显示了一个复杂的脑膜淋巴管网络。
这项发现不仅揭示了大脑和身体之间的免疫通道，还为“如何排出脑脊液”这一谜题提供了之前缺失的一块拼图。除了血液，大脑还会排出脑脊液——但没有人真正知道脑脊液是如何被排出的。这种充盈于蛛网膜下腔的透明液体既可以缓冲脑和脊髓受到的冲击，又可以用浮力支撑大脑，防止大脑下部区域因自身重量受到挤压。人们曾经认为这些就是脑脊液仅有的作用。人们曾经还认为，脑脊液的循环相当简单：在大脑深处名为脑室的“洞穴”中产生后，脑脊液仅在大脑和脊髓的蛛网膜下腔周围循环；然后，它会通过蛛网膜颗粒进入硬脑膜静脉窦，并在那里流进血液。
但在2012年，丹麦神经科学家麦肯·内德加德（Maiken Nedergaard）和她在罗切斯特大学的团队发现，脑脊液在大脑的废物处理过程中也发挥着关键作用。脑脊液并不仅仅是用浮力支撑脑组织，它还可以进入大脑并对其进行“清洗”。为大脑供血的动脉穿过充满脑脊液的蛛网膜下腔，然后再深入大脑。内德加德发现，当这些动脉进入大脑时，动脉壁外侧和脑组织之间会形成一个间隙，使动脉成为管中管。当内管（动脉）搏动时，它会将外管中的脑脊液挤压进脑组织。然后脑脊液会冲洗大脑的神经元，清除并带走毒素和废物，接着又被吸收到某条静脉中，离开大脑，进入硬脑膜静脉窦。内德加德将其称为“大脑胶质淋巴系统”（glymphatic system）。这是因为它的作用方式与体内的传统淋巴系统有些类似，后者会帮助排出器官中的废弃物。“glymphatic”的前缀“gl-”来自“glia”（神经胶质细胞）——神经元之外的其他类型的脑细胞，我们很快就会介绍它们。特殊的神经胶质细胞（星形胶质细胞）形成该外管的壁，并使脑脊液能够进入脑组织并对其进行清洗。
可以理解的是，大多数神经学家通常不会深入研究复杂的大脑管道系统。但基普尼斯的团队以内德加德的发现为基础的研究方式至关重要：他们收集了令人信服的证据，证明脑膜淋巴管是脑脊液从大脑排出的主要途径。我们终于明白了这一切是如何结合起来的：干净的脑脊液产生于大脑深处的脑室，然后它通过内德加德发现的大脑胶质淋巴系统冲洗整个脑组织。变脏的脑脊液随后进入富含免疫细胞的硬脑膜，然后流入脑膜淋巴管。至关重要的是，变脏的脑脊液中漂浮着数千种微小的分子，它们为脑膜中的免疫细胞提供了大脑健康状况的“快照”——包括大脑是否发生感染或者存在炎症。这意味着虽然来自人体的免疫细胞并没有不受控制地进入大脑组织的通道，但它们会持续“品尝”大脑排出的“污水”，对大脑内部产生的小分子蛋白和其他分子进行取样。
科学正在慢慢描绘一幅非比寻常的图景。我们大脑的边界——硬脑膜——有大量且多样的免疫细胞巡逻，这使得它与身体其他免疫活性器官相似。这些细胞可以接收到从脑组织流出的脑脊液的信息——具体地说，正如我们在第1节中看到的那样，它们通过捕获抗原（这些免疫细胞可以识别的物质）做到了这一点。然后它们可以沿着脑膜淋巴管向下移动，并将这些分子呈现给全身淋巴结中的特化免疫细胞。这些免疫细胞还可以通过监测流经硬脑膜窦中的血液成分，来获取身体其他部位的免疫信息。很多这样的事情在硬脑膜窦中发生，它沿着你的头顶延伸，从前额到后脑勺——正如基普尼斯所说：“在战争中，山顶永远是个好地方。”就在你头顶的正下方，坐落着你的免疫防御堡垒，监视着大脑和身体。你的免疫系统占据了制高点。
科学的发现并没有在这里止步。21世纪20年代初，基普尼斯的团队看到了另一个奇怪的现象，即脑膜中的许多常驻免疫细胞似乎来自与常规免疫细胞不同的区域。大多数免疫细胞都诞生于大块骨骼的骨髓深处，如髋骨或胸骨。一旦从那里的原始干细胞中分化出来，它们就会进入血液循环并开启行使功能的一生。然而，脑膜免疫细胞似乎不属于这一谱系，也不是从外周血管来的，但它们的补充速度与其他免疫细胞相似。它们到底是从哪里来的？2018年，哈佛大学的一个研究小组意外地发现了这个谜团中缺失的那一环。通过细节极其丰富的成像技术，他们发现颅骨通过微小的骨结构（颅骨通道）与硬脑膜相连。这些石笋状结构含有血管，基普尼斯的团队发现，这些血管是连接脑膜免疫细胞及其来源（颅骨自身的骨髓）的通道。该团队在2022年的另一项发现是，当变脏的脑脊液从大脑中被冲出来时，它可以沿着这些颅骨通道向上流动，将来自脑组织的免疫信息呈现给颅骨骨髓内的免疫系统。大脑内部的活动不断塑造着颅骨骨髓的构造。因此，你的颅骨不仅仅是一顶防护头盔，保护你的大脑免遭宏观世界的冲撞，它还是一座免疫瞭望塔，监测着大脑中的微观威胁。
10年前，大脑和头骨之间的区域被视为生物气泡膜，里面充满了减震液。现在，很明显的是，大脑被一个复杂的免疫器官包裹着。脑膜免疫系统的“天才之处”在于，它可以对大脑进行持续的监视，而不需要身体的免疫细胞驻扎在大脑宝贵的神经中，扰乱脆弱的大脑神经网络。仅凭这一发现就足以宣告一场神经科学革命，这场革命已经显示出治疗脑部疾病的希望。但在过去10年左右的时间里，免疫学还取得了同等分量甚至更重大的突破。这次突破涉及大脑本身。
大脑由数百亿到上千亿个神经元组成，这些神经元像意大利面一样纠缠在一起，形成了复杂的神经网络，支撑着我们的思维和认知活动。但19世纪初，当人们发现神经元时，很明显就能看出这些神经细胞并不孤单。1856年，德国医生鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）注意到神经元被包裹在某种由神秘的非神经元细胞形成的组织中。他怀疑这些组织为大脑的神经元“电线”提供了支架，并将这些新细胞称为“神经胶质细胞”。一个多世纪以来，人们合理地认为神经胶质细胞是“超级明星”神经元的被动支持细胞。然而，在过去的几十年里，人们清楚地认识到这与事实相去甚远。
神经胶质细胞数量众多，其数量大致是神经元数量的10倍，而且它们种类繁多。我们已经提到过星形胶质细胞。这是一种美丽的星形细胞，它用众多“长腿”中的一些来包裹血管，帮助形成血脑屏障。它的其他“腿”缠绕着无数神经元及其突触，为其提供必要的营养物质并调节穿过突触的活动。与此同时，室管膜细胞负责产生脑脊液，并通过它们表面的毛发状突起平滑移动脑脊液，将这种液体轻柔地送往目的地。少突胶质细胞用一层绝缘鞘包裹神经元的轴突。但在所有神经胶质细胞中，最有趣的也许是小胶质细胞。
1919年，西班牙神经科学家皮奥·德尔里奥·霍尔特加（Pío del Río Hortega）最早发现小胶质细胞。顾名思义，小胶质细胞往往比其他神经胶质细胞小。它们的模样看上去像小章鱼，位于中央的身体向外延伸出许多活跃的触手。20世纪20年代，人们观察到小胶质细胞在大脑中四处游荡——好像在觅食，吞噬并摧毁脑肿瘤内的受损细胞。它们的行为和免疫系统的巨噬细胞很像：四处游荡，用触手勘察四周的环境，清理碎片，摧毁受损或被感染的脑细胞。它们是如何进入大脑内部的，谁也不知道。直到21世纪10年代，这背后的原因才逐渐清晰起来。小胶质细胞不是从胚胎发育过程中的脑细胞分化而来的，所以从某种意义上说，它们并不是真正的神经胶质细胞。它们衍生自胚胎中的原始巨噬细胞，并在血脑屏障形成之前进入大脑。小胶质细胞是免疫大军的雇佣军分支，承担保卫大脑的任务。而且这不是一项短期安排。
我们对小胶质细胞研究得越多，就越发现它们的行为与免疫细胞相似。除了具有清理和吞噬作用，它们还会制造细胞因子，并被这些免疫分子激活和影响。一旦被损伤或感染激活，小胶质细胞就会变得越来越具有炎症性，产生促炎细胞因子，甚至将“战场”上的抗原呈递给进入大脑的外周免疫细胞。我们过去认为，人体免疫细胞涌入大脑是罹患疾病的征兆，但2020年一项引人注目的研究发现，在胎儿的大脑中，来自人体免疫系统的特定类型T细胞会穿过血脑屏障并与小胶质细胞相互作用，促进它们成熟，从而完善胎儿免疫系统的发育。大脑的这些“年轻卫士”很荣幸能够得到免疫系统经验丰富的“老兵们”的探访和训练。
事实上，大脑拥有自己的免疫大军，并且能与免疫系统的其他部分进行交流。我们才刚刚开始了解这个系统在人体健康状态下是如何运作的，更不用说它在生病时的作用了。不过，这种多面手细胞还有另一个最近发现的非常了不起的一面。可能和你以为的相反，当你从幼童长大成人时，大脑中的神经元数量并不会增加。事实上，当你还是个蹒跚学步的孩子时，大脑中神经元之间突触连接的数量已经达到峰值。在童年后期、青春期和成年早期（20岁左右）时，这些突触会逐渐减少。这不是坏事：它提高了帮助你成为你自己的效率。大脑不像乐高积木，发育的过程不是逐渐向其中添加元素。相反，它就像一大团黏土，需要陶工慢慢塑造成有意义和功能性的物品。经常使用的神经通路和突触往往会保持原状，而那些弃之不用的部分会被修除。正如神经科学家卡拉·沙茨（Carla Shatz）言简意赅地指出：“一起放电的神经元会连接在一起。”换句话说，要么用它，要么失去它。这就是大脑如何改变自身以及我们如何学习的基础——这一过程被称为“神经可塑性”。
21世纪的头十年，“突触修剪”这一概念已经得到充分确立，但该过程是如何进行的却是一个谜。2007年，作为本·巴瑞斯（Ben Barres）实验室的博士后研究员贝丝·史蒂文斯（Beth Stevens）有了一个令人意想不到的答案。在免疫系统中，一种名为补体蛋白的特定免疫分子会附着在微生物或受损细胞上，并向巨噬细胞发出“吃掉我”的信号。史蒂文斯发现，缺乏补体蛋白的小鼠无法修剪它们的突触。几年后，也就是2013年，史蒂文斯加入哈佛大学波士顿儿童医院，并建立了自己的实验室。在那里，她和自己的博士后研究员多萝西·谢弗（Dorothy Schafer）发现，一旦这些未使用的突触被补体蛋白包裹，小胶质细胞就会过来吞噬并摧毁它们（就像当附近有小孩时，往任何食物表面裹满巧克力酱之后会发生的事情一样）。史蒂文斯的团队后来发现，经常使用的突触会发出“不要吃我”的信号（就像在孩子的餐食上盖上他们不爱吃的菜一样）。小胶质细胞不仅仅相当于我们大脑中的巨噬细胞，它们还是大脑的雕刻师。如果要给小胶质细胞重新命名——有人如此提议，因为它们并不是真正的神经胶质细胞——我的建议是“microangelos”（小天使细胞）。不过出于某种原因，我并不认为这个名字会流行起来。小胶质细胞在突触修剪中的作用还可能与发育障碍有关。在患有精神分裂症等神经发育疾病的人群中，我们可以看到突触修剪异常的现象。虽然人们还不知道大脑连接的这些改变在疾病中是如何表现的，但针对小胶质细胞和补体蛋白的疗法有望在将来派上大用场。
如今，反对大脑免疫豁免论的证据已经非常充分。大脑不仅被脑膜中的一圈免疫细胞包围，它本身也充满了特化免疫细胞。通过一项又一项研究，人们越来越清楚地认识到，大脑与全身的免疫系统存在沟通。这些信号通过许多不同的通道双向传递——从身体到大脑，从大脑到身体。它们必须跨越的第一个障碍是血脑屏障，这是笛卡尔身心二元论概念的物理表现。事实证明，这堵令人生畏的“多层墙”的延展性比人们之前想象的要高得多。内皮细胞排列在血脑屏障的内层，它们展示出可被细胞因子（免疫系统的信使蛋白）激活的特定受体。这就像按门铃一样，内皮细胞将信息传递给大脑内的神经胶质细胞。在大脑中的特定位置还有一些特别的门户，称为脑室周围器，那里的脑组织可以采集外周循环中的少量免疫分子。正如我们所知，血液中循环的细胞因子抵达大脑周围的脑膜后，会被吸入淋巴系统的排水孔，通过脑脊液进入大脑内部。
免疫系统和大脑之间的另一类双向通道以神经的形式存在。人们在很久以前就知道，周围神经延伸到了身体的几乎每一块组织，向大脑提供信息并按照大脑的指令行事。然而，长期以来，人们还认为这不包括来自免疫系统的信息——又是一个现在已经被证伪的假设。有一种免疫——大脑连接被称为“炎症反射”。体内炎症被触发，促炎细胞因子会被迷走神经（vagus nerve，其中“vagus”是拉丁语，意为“漫游者”）检测到。这种非常长的神经从大脑蜿蜒而下，一直延伸到结肠，连接着沿途几乎所有内脏器官。迷走神经发送的信号可以绕过血脑屏障，向大脑发出外周炎症的警报。然后大脑通过迷走神经将信号发回脾脏。脾脏是一个毫无浪漫色彩的器官，位于腹部左后角，看起来似乎不受人喜爱且常常被忽视，但除了过滤血液，它还是免疫大军的主要驻军地。迷走神经的神经冲动具有镇静免疫细胞的非凡能力，可以使它们产生较少的促炎细胞因子。这有助于降低炎症过度反应的可能性，而炎症过度反应可能会导致不可逆的附带伤害。这个过程（免疫——大脑回路）是体内稳态的典型例子：大脑和身体努力实现一种平衡、稳定的内部状态——相当于对火灾警报器的复位。
在过去10年左右的时间里，显而易见的是，大脑和免疫系统会相互交流，但该领域最令人兴奋的发现之一出现在2021年年底。以色列理工学院的一个团队在小鼠的大脑中，精确定位了受试小鼠在饮用含有化学刺激物的水后出现肠道炎症时被激活的神经元
。这些神经元位于大脑皮层中名为岛叶的区域，这是一个调节大脑和身体之间关系的迷人区域，我们在后面会讲到。这个发现本身就是一项成就，但科学家接下来所做的事情才真正令人震惊。小鼠的炎症一旦完全消退，科学家就会使用化学遗传学技术来刺激小鼠大脑中相同的神经元。当他们这样做时（只刺激健康小鼠的大脑），他们在小鼠的肠道中引起了同样的炎症反应（不需要饮用含有化学刺激物的水）。大脑不仅存储和记住了炎症发生的事实，还准确地记得炎症发生的位置，且在身体或环境中并没有触发条件的情况下重现了相同的反应。为了验证这个双向调控机制，科学家再次通过含有化学刺激物的水引起小鼠的肠道炎症，但这次他们通过使大脑中相同的神经元失活来抑制免疫反应。
直到最近，认为大脑和免疫系统之间存在联系在科学上还是一件未被广泛接受的事情。免疫系统研究陷入了僵局。如今已明确，大脑是具有免疫功能的。它与人体的免疫大军有多条通信线路，在颅骨和脑膜中有一支强大的免疫驻军，甚至还有自己专门的小胶质细胞雇佣军。大脑和免疫系统通过管道（淋巴管和血管）和神经联系在一起。它们说同一种语言，你甚至可以说它们是同一系统的一部分。我们身体的某一部分能从深层且本能的层面感受大脑和免疫的这种联系，但学科体系的专业细分——这种分类方式虽促进了不同学科领域的发展和医学教育的有序发展——也局限了整体认知的视角。将大脑和免疫系统联系起来的众多证据表明，它们的联系不可能是进化中的偶然事件，这种联系必须具有适应性目的。既然我们知道这两个系统是密不可分的，那我们便能饶有兴致地去探究其中的缘由了。