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提起朱元璋在平定天下过程中最重要，也最凶险的一场恶仗，有些人认为是洪都保卫战，有些人认为是鄱阳湖之战，而这两场恶战面对的对手都是陈友谅，并且严格来说，洪都保卫战也算是鄱阳湖之战的一部分，纵观元末的天下形势，从淮河中游的濠州、定远一带崛起，在长江中下游应天一带为根据地立足的朱元璋势力，相对于元廷以及张士诚、陈友谅两大军阀来说，在战略局势上是最劣势的一方。
首先来说，朱元璋的地盘位于其他几大势力包围的中心：他的西边是兵强马壮气势汹汹的陈友谅，他的东边是富足的张士诚；他的北边是北方红巾军，以及垂死挣扎仍不可小觑的元廷，他的南边是张士诚、陈友谅、方国珍三路军阀交叉形成的更复杂敌情，其次来说，朱元璋的地盘大部分都处于平原地带，无险可守。长江虽然是天险，可是在没有消灭陈友谅之前，朱元璋的地盘在长江南北两岸各占一半，这就相当于说，长江天险对朱元璋的防守意义减弱了一大半。
面对这样一种情况，朱元璋在很长时间内都没有很好的解决办法，自从打下应天府后数年内就再没有能够进行大范围扩张，直到刘伯温投靠到朱元璋麾下后，经过刘伯温的一番透彻分析，才促使朱元璋力排众议，定下了“向南发展、先强后弱”的战略发展方针，所谓“向南发展、先强后弱”是指：暂时不要急于北伐元廷，先把战略重心放在平定长江以南地区。而对长江以南地区的几大敌人，则采取先对付最强大的陈友谅势力，等打败陈友谅，其他实力不强的中小军阀就会不攻自破。
在刘伯温的谋划下，朱元璋先是对陈友谅策划了一场诱敌深入的歼灭战。授意康茂才假意投靠陈友谅，意欲将陈友谅诱至采石矶这处有利地形，然后突然对其发动伏击。当陈友谅刚刚进入伏击圈立刻发现端倪，果断想要退走，这时伏兵四起，陈友谅损兵折将无数好在自己全身而退。此战过后，陈友谅明白了朱元璋已经自己当做了主要对手，于是也开始厉兵秣马准备与其决战。
朱元璋、陈友谅两方势力的交界，大致就位于鄱阳湖东西两侧。朱元璋取得第一场大胜后，又果断带兵越过鄱阳湖，占领了鄱阳湖西南侧的战略重地洪都城，给陈友谅埋了一颗钉子，就在朱元璋、陈友谅打得不可开交的时候，北方红巾军因为内部分裂遭遇大败，另一大军阀张士诚趁机行动，攻占了北方红巾军的地盘，朱元璋虽然是独立军阀，但是在名义上宣称服从北方红巾军领导，两方关系一直比较和睦。可张士诚占了北方红巾军地盘后，直接威胁到了朱元璋的后方，朱元璋可就不踏实了，他只在洪都城留下四万守军，自己亲自率领二十万大军北上，救出北方红巾军残余势力，又把张士诚侵占北方红巾军的地盘给夺了回来。
这一来一去用了八十五天，好在镇守洪都的守将朱文正够争气，硬是率领四万部众硬抗了陈友谅几十万大军八十五天，并最终等来了朱元璋再次挥师南下，与陈友谅在鄱阳湖展开决战，在鄱阳湖水战中，朱元璋有实打实的二十万兵马。陈友谅宣称自己六十万兵马但实际约有三十万人左右，看似敌众我寡，但朱元璋这边众志成城，陈友谅由于是弑主篡权上位他手下兵马人心不齐。最终经过三十六天的艰难苦战，朱元璋最终击败陈友谅，取得胜利，陈友谅也死于乱战之中，此战过后，朱元璋成为了长江以南的最强势力，扫平长江以南对他而言也只是时间问题。