第二节　睡眠生物学基础

睡眠与觉醒是一个相辅相成的过程，受昼夜节律和机体内稳态的影响。近年来学者研究发现，睡眠不仅受环境因素的影响，还与体内遗传多态性、神经生物学递质有着密切的关系。研究者将遗传学模型——斑马鱼、果蝇、蠕虫应用于睡眠的生物学研究，试图解释睡眠的分子调节机制。现达成共识的主要有以下几大分子调节机制。

一、神经递质和神经肽系统

在中枢神经系统中，突触传递最为重要的方式就是神经递质的化学传递。人体大脑内的神经递质主要分为氨基酸类、生物原胺类、肽类及其他类。氨基酸类神经递质主要包括酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组胺与乙酰胆碱。生物原胺类主要包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺。肽类神经递质主要包括内源性阿片肽、P物质、胆囊收缩素、神经加压素、血管升压素、生长抑素、缩宫素和神经肽Y等。其他类主要包括核苷酸类、花生酸类及一氧化氮等。睡眠神经递质中较为重要且研究较为热门的主要包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、一氧化氮及组胺等。已有药理学实验证明，侧脑室注射腺苷或腺苷类似物，可以增加睡眠时间、减少觉醒次数。Kalinchuk等发现一氧化氮对睡眠的调节作用也是通过腺苷起作用。研究证实，在果蝇体内大脑背侧神经元释放的章鱼胺有类似去甲肾上腺素的作用，激活章鱼胺受体而起到促觉醒作用。神经肽在调节睡眠过程中起着重要的作用，其中研究最多也较为热门的就是食欲肽。实验证明侧脑室注射食欲肽1或食欲肽2可以增加NREM睡眠，减少REM睡眠和慢波时间。此外，食欲肽系统的损伤可以引起患者出现昏睡综合征，且患者脑内脑脊液食欲肽水平明显降低。另外，神经肽S、神经肽Y、褪黑素等都能对睡眠起到一定的调节作用。

二、细胞内信号因子

细胞内信号因子是调节神经递质的重要下游信号分子，因此在睡眠调节过程起着尤为重要的作用。动物实验证实环磷腺苷效应元件结合蛋白可以促进哺乳动物的觉醒，其作用机制与IL-1、咖啡因、腺苷等睡眠因子关系密切，其中低、中剂量IL-1可以诱导生理睡眠的发生，而高剂量的IL-1有抑制睡眠的作用。另外，IL-1可以调控环磷腺苷效应元件结合蛋白mRNA的含量。因此认为IL-1参与调控睡眠觉醒可能与环磷腺苷效应元件结合蛋白信号通路有关。

三、生物钟基因

生物钟是公认的自然界生物体的时间调节系统机制，具有调节睡眠的作用。在果蝇模型中已经确认的生物钟基因包括period（per）、timeless（tim）、clock（clk）、cycle（cyc）、double-time（dbt）、vrille（vri）和cryptochrome（cry）等。目前经典的果蝇生物钟基因模式主要通过“转录-翻译-逆转录”机制构成的反馈环路调控。

四、免疫调节

近年来不少学者发现，睡眠觉醒与自身免疫能力病理状态有一定的相关性。实验证明，在睡眠剥夺的健康成年人中，促炎性细胞因子、趋化因子（如肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8）的表达均出现上调趋势，并且一定程度上影响突触的可塑性。可以确定的是，IL-1、IL-2、IL-8、干扰素-γ能够诱导或延长动物的睡眠时间，IL-4、IL-10有抑制睡眠的作用。

近年来，对睡眠相关调节机制的研究逐渐成为关注的热点，对其作用机制的进一步深入研究也能够为治疗睡眠障碍提供新思路。 gh0VNdJ/WMUKqkIX2MIdIxz+q8w0Vi96L3UBGN2epdeNHXujdNMQrsB4+8WC/p7x