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第六节
治疗手段

乳腺癌采用的是以手术治疗为主的综合治疗策略。早期乳腺癌患者手术治疗是首选。身体状况差、主要脏器有严重病变、年老体弱无法耐受手术者为手术禁忌。

一、手术治疗

(一)保留乳房的乳腺癌切除术

保留乳房的乳腺癌切除术(conservative surgery,以下简称“保乳手术”)是指完整切除肿块的同时,保证标本的边缘无瘤细胞浸润,但术后必须行辅助放射治疗(简称“放疗”)。主要适用于:临床TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期且乳房有适当体积,术后可维持基本外观,以及新辅助化疗后可达到行保乳手术标准的乳腺癌患者。保乳手术的成功与否,主要在于手术切缘是否有肿瘤细胞残留,但在最新的保乳手术指南中,并未对病灶切除范围作常规推荐。

乳腺癌保乳手术具有可以兼顾肿瘤安全性和患者生活质量的优势,最早在20世纪80年代被提出并逐渐发展完善。在中国,从20世纪90年代开始,保乳手术才慢慢作为乳腺癌手术治疗方式被选择与推荐。目前,欧美等发达国家的乳腺癌女性患者行保乳手术的比率可达60%~80%。而最近的一项多中心调查显示,我国女性乳腺癌患者总体保乳手术开展率仅为22%,而早期乳腺癌保乳手术仅占总乳腺癌手术的14.6%,远低于发达国家。所以,我国乳腺癌保乳治疗的普及工作仍然任重道远。

(二)乳房根治术和乳房扩大根治术

乳房根治术(radical mastectomy)指包括对整个乳房,胸大肌,胸小肌,腋窝Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组淋巴结的整块切除术。乳房扩大根治术(extended radical mastectomy)中还须同时摘除胸廓内动静脉及周围肿大淋巴结(即胸骨旁淋巴结)。但此两种术式目前仍较少见于临床。

(三)乳房全切除术

乳房全切除术(total mastectomy)手术范围必须切除整个乳房,包括腋尾部及胸大肌筋膜。该术式适用于原位癌、微小癌及年迈体弱不宜进行根治术者。

(四)乳房改良根治术

乳房改良根治术(modified radical mastectomy)在我国是早期乳腺癌应用最为广泛的乳房根治术方式之一。其切除范围包括:患侧乳房及同侧腋窝淋巴结(保留胸大肌、胸小肌)。主要适用于:①不适宜行保乳手术的早期乳腺癌;②腋窝淋巴结阳性;③临床评价可以行R0切除。

(五)保守性全乳切除术

保守性全乳切除术包括保留乳头乳晕的乳房切除术、保留皮肤的乳房切除术和缩减皮肤的乳房切除术。适用于治疗性和预防性乳腺切除手术,能在一定程度上保留乳房美学相关的重要解剖结构,有助于提高乳房术后的美观度和患者满意度。

(六)乳房重建术

乳房重建最早起源于脂肪重建。1906年,Tanzini第一次用背阔肌进行乳房重建;1963年,Gerow等用硅胶假体进行乳房重建;20世纪80年代初,横形腹直肌肌皮瓣(transverse rectus abdominis myocutaneous flap,TRAM)第一次被用于乳房重建。如今,乳房重建技术在很多欧美国家已广泛开展,而我国乳房重建技术也在日趋成熟。

乳房重建包括假体重建及自体组织重建,自体组织包括带蒂横行腹直肌肌皮瓣、游离横行腹直肌肌皮瓣、大网膜、腹壁下动脉穿支皮瓣、背阔肌肌皮瓣、臀大肌肌皮瓣和臀上动脉穿支皮瓣等。

(七)前哨淋巴结活检术及腋淋巴结清扫术

前哨淋巴结是指乳腺癌病灶引流的第一站淋巴结,可采用示踪剂显示后切除活检,根据前哨淋巴结的病理结果判断腋淋巴结是否有癌细胞转移。临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者可先行前哨淋巴结活检术;而临床腋淋巴结阳性的乳腺癌患者应常规行腋淋巴结清扫术(sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dis section),包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组腋淋巴结。1993年,Krag等首次提出对临床腋淋巴结阴性的乳腺癌患者可先行前哨淋巴结活检术,可豁免部分患者清扫腋窝淋巴结,从而降低上肢功能障碍的发生率,也让乳腺癌精准外科治疗迈上了一个新的台阶。前哨淋巴结示踪方法主要有染料法(包括蓝色染料法和荧光染料法)、纳米碳法、放射性核素法、超顺磁氧化铁及上述染色剂的联合示踪法。

此外,前哨淋巴结的检出率可能与多种因素有关,染色剂的影响是其中一环,仍需更多研究去探索临床相关因素与前哨淋巴结检出率的关系,而不是单纯地将检出率与示踪剂的选择相关联。

关于腋淋巴结清扫术的选择,ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01和EORTC10981-22023 AMAROS等一系列大型研究结果表明:①前哨淋巴结1~2枚阳性、拟接受全乳放疗的保乳术后患者可免除行腋窝淋巴结清扫;②对于临床查体腋窝淋巴结阴性(cN0),但术中前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者,可尝试以腋淋巴结放疗代替腋窝淋巴结清扫;③在低复发风险、全身治疗规范的前提下,仅有前哨淋巴结微转移的患者可以在不必考虑有无术后放疗的前提下,免除行腋窝淋巴结清扫。

另外,《NCCN乳腺癌临床实践指南》推荐,对于新辅助化疗后的患者,临床查体腋窝淋巴结阴性(cN0)患者在新辅助化疗前后均可接受前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB),但临床查体腋窝淋巴结阳性(cN+)患者的SLNB受限于检测技术,因其存在较高的假阴性率而尚存争议。

二、化学治疗

乳腺癌是实体瘤中应用化学治疗(简称“化疗”)最有效的肿瘤之一,化疗在整个治疗中占有重要地位。辅助化疗的指征有:①浸润性肿瘤直径>2.0 cm;②腋窝淋巴结阳性;③激素受体阴性;④人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)阳性;⑤组织学分级为3级。

目前,对于腋淋巴结阴性者是否应用辅助化疗尚有不同意见。化疗方案的制订应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者身体各方面的评估结果、患者的意愿,以及化疗可能带来的获益或不良反应等。

新辅助化疗是指手术前进行全身药物治疗,主要目的是:①将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌;②将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌;③获得体内药物敏感性的相关信息,从而指导后续治疗,以期改善患者预后。

三、内分泌治疗

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的一种重要的治疗手段。19世纪末期,苏格兰医师Beatson首次对绝经前乳腺癌患者实施双侧卵巢全切手术治疗,并获得30%的临床缓解率。

1963年,他莫昔芬作为避孕药问世,到1983年首次有研究报道称他莫昔芬可改善术后乳腺癌患者的预后,降低复发转移率及死亡风险。至1986年,他莫昔芬获批成为激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的基本药物之一。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体(estrogen receptor,ER)调节剂,其与ER结合,从而有效抑制雌激素诱导的癌细胞DNA合成及肿瘤细胞增殖。

20世纪90年代,随着芳香化酶抑制剂的应用,乳腺癌内分泌治疗又迈上一个新台阶。Mouridsen H、Nabholtz JM、Howell等的研究奠定了芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者内分泌治疗中的基础。

2002年,氟维司群经美国食品药品监督管理局(FDA)批准,率先在美国上市。2016年,Robertson等Ⅲ期临床试验结果的公布,使得FDA批准氟维司群成为初治激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗之选。

近年来,科学家通过不断研究,发现了一些新的治疗激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌治疗靶向,并成功上市了PI3K-AKT-mTOR抑制剂(西达本胺、阿培利司)、CDK4/6抑制剂(哌柏西利、阿贝西利)、HDAC抑制剂(阿培利司)等新型内分泌药物。目前,以上新型内分泌药物在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中均取得良好的临床效果,也标志着内分泌单药时代走向了精准治疗时代。

四、放射治疗

放疗是乳腺癌术后综合治疗的重要方法之一,可降低乳腺癌局部复发风险,并提高患者生存率。其主要适用于:

(1)接受保乳手术的乳腺癌患者。

(2)根治性手术后患者符合以下任一条件的,应考虑给予术后辅助放疗:①原发肿瘤最大直径>5.0 cm,或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁;②腋淋巴结转移≥4枚,或有锁骨上或内乳淋巴结转移;③原发肿瘤分期为T1~T2期,且腋淋巴结转移1~3枚的患者。

(3)局部区域复发后的放疗可根据患者复发部位及既往治疗手段决定,原则上是手术切除肿瘤后进行放疗;若手术无法切除,应先进行放疗,但放疗的具体方案及剂量需由专科医生根据患者情况而定。

五、靶向治疗

靶向治疗是应用于Her-2阳性患者的药物治疗。针对Her-2药物的出现,在乳腺癌治疗史中具有划时代意义。曲妥珠单抗作为全球首个获批上市的抗Her-2乳腺癌靶向药物,其出现极大改善了Her-2阳性乳腺癌患者的转归和预后。

帕妥珠单抗是第二种临床用于治疗HER-2阳性乳腺癌的大分子单克隆抗体药物,机制是阻滞Her-2的异源二聚体化,与曲妥珠单抗具有独特的互补作用。二者联合化疗用于复发高风险的Her-2阳性乳腺癌患者的治疗。

恩美曲妥珠单抗(Tras tuzumabemtansine,TDM1)是一种Her-2靶向的抗体药物结合物,TDM1结合到Her-2受体的第Ⅳ亚区,经过受体介导的内化和随后的溶酶体降解,导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。TDM1因其特殊的化学结构,具有相对较强的抗肿瘤杀伤能力,提供了重要的靶向机制作用,给患者带来了极大的临床获益。

小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)拉帕替尼是首个被批准用于治疗Her-2阳性晚期乳腺癌的药物。与大分子单克隆抗体相比,拉帕替尼具有可通过血脑屏障的优势,可有效治疗脑转移。现获批的TKI还有奈拉替尼、图卡替尼和吡咯替尼等。

随着临床上不断涌现出新的Her-2靶向治疗药物及治疗方案,这也预示着乳腺癌Her-2靶向治疗将会迎来一个百花齐放的盛会。

六、免疫治疗

人体免疫系统与癌细胞之间的相互作用是一个复杂且不断变化的过程。到目前为止,乳腺癌免疫治疗反应的相关预测因子包括程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)状态、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)。虽然,免疫治疗是当今时代的热点话题,但更多的成功数据集中于三阴型乳腺癌,而在其他分型乳腺癌中,免疫治疗的效果有待进一步探索。

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(编者:黄海林 审校:梁忠锃) WOnIKnab0lN2+T9oBWLEaBtibvCEG/kYGZpfQb5ilWpYfnA8NtEfNkdJYPkY4Gyq

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