先天性心脏病相关肺动脉高压诊治进展

潘宝全 霍煜惠
（澳门镜湖医院）

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指海平面、静息状态下，经右心导管检查测定肺动脉平均压≥25 mmHg ^［1］ ，或运动状态下肺动脉平均压＞30 mmHg。肺动脉高压可分为五大类，包括动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病相关肺动脉高压、肺部疾病肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、其他不明原因的肺动脉高压 ^［2］ 。

先天性心脏病相关性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension associated congenital heart disease，PAH-CHD）是动脉型肺动脉高压的亚分类，是由各种左向右（体循环-肺循环）分流型先天性心脏病（我国肺动脉高压最常见的原因）引起的肺动脉高压。研究显示，3%～10%先天性心脏病患者会发生肺动脉高压 ^［3-4］ 。PAH-CHD患者由于体-肺分流引起的血流量及压力增加，持续暴露于肺血管，可能导致肺阻塞性动脉病变，进而导致肺血管阻力增加、肺血管重构，当肺血管阻力接近或超过体循环阻力时，将出现双向或右向左分流（艾森门格综合征） ^［5］ ，从而丧失手术的机会。

随着对肺动脉高压的深入研究和各种诊疗技术的改进，PAH-CHD的诊治取得了长足进展，本文结合近年来PAH-CHD的诊治进展，对该类疾病的诊治进行综述，旨在为PAH-CHD的诊治提供参考。

1 诊断与评估

PH起病隐匿，患者一般表现为劳力性呼吸困难、疲劳、心悸、晕厥、胸痛等非特异性症状。随着病情进展，上述症状可在静息时或轻微活动后出现。常见的体征包括第二心音亢进、颈静脉怒张，随着右心室功能下降，可出现下肢水肿、腹胀和腹水。当怀疑存在PH时，需详细采集患者病史并对患者进行体格检查，完善实验室检查、胸片、心电图、超声心动图、胸部计算机体层血管成像（CT angiography，CTA）、心导管等检查，以排除其他原因导致的PH（如左心疾病、肺部疾病、肺动脉阻塞性病变、特发性肺动脉高压等）来明确诊断，如图5所示。

1.1 超声心动图

超声心动图是PH诊断的一线检查，操作简便，可根据静息状态下超声心动图测量的三尖瓣反流峰值流速（tricuspid regurgitation peak velocity，TRV）和其他指标评估诊断PH的可能性（表5、表6） ^［7-8］ 。

1.2 右心导管检查

右心导管检查（right heart catheterization，RHC）是确诊PAH CHD的金标准，也是判断患者能否手术治疗和预后的最重要检查方法。其可直接测量心脏各腔室和大血管腔内压力，获取血标本以测量血氧含量，通过计算肺循环血流量与体循环血流量比值（Qp/Qs）、肺血管阻力（PVR）、肺血管阻力与体循环阻力比值（Rp/Rs）等指标来判断PAH严重程度（表7），并衡量手术指征。

根据体-肺分流程度，可将PAH-CHD分为动力型和阻力型两期。①动力型PAH期：患者存在PAH，但肺血管尚未发生严重病变，关闭缺损之后肺动脉压力可降至正常。②阻力型PAH期：肺血管已发生不可逆病变，关闭缺损后肺动脉压力不能降至正常甚至反而升高。根据《2015年先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治中国专家共识》，以Qp/Qs作为区分动力型和阻力型PAH的标准，即Qp/Qs＞1.5时提示患者进入动力型PAH期，Qp/Qs≤1.5时提示患者已进入阻力型PAH期。当PVR明显增高（＞8 WU），即使Qp/Qs＞1.5，也不排除阻力型PAH的可能，建议行急性肺血管扩张试验（acute pulmonary vasodilator test，AVT）判断患者是否尚处于动力型PAH期 ^［9］ 。

1.3 急性肺血管扩张试验

该试验通过吸入特异性肺血管扩张剂来评价肺血管反应性和病变严重程度，包括吸氧试验和扩张血管药物试验。目前国内用于急性肺血管扩张试验的药物包括一氧化氮（nitric oxide，NO）、伊洛前列素、依前列醇和腺苷（表8）。其中静脉用腺苷患者耐受性差，已很少使用。

2 治疗

2.1 手术治疗

对于动力型PAH患者，关闭缺损是解决PAH的根本方法，应进行缺损的修补或介入封堵治疗。目前对于缺损手术指征尚无统一标准，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）联合推出的指南认为PVR＜2.3 WU或肺血管阻力指数（PVRI）＜4.6 WU·m ² 为手术指征，而PVR＞4.6 WU或PVRI＞8 WU·m ² 则为手术禁忌。Lopes等 ^［10］ 专家则认为PVRI＜6 WU·m ² 且Rp/Rs＜0.3是良好的手术适应证，未达到以上标准者建议进行AVT判断肺血管反应，当PVRI下降20%，Rp/Rs下降20%，或者试验后PVRI＜6 WU·m ² 或Rp/Rs＜0.3，也可以考虑封堵或修补缺损。

2.2 药物治疗

药物治疗主要针对不能进行手术治疗的阻力型PAH患者或直接关闭缺损危险性大的PAH-CHD患者。既往常规肺动脉高压治疗包括洋地黄类（地高辛）药物、利尿剂、抗凝、氧疗治疗等。但研究显示接受常规肺动脉高压治疗的儿童患者生存率很低：治疗1年仅有45%的儿童患者存活，治疗2年生存率降至34%，治疗4年生存率仅29% ^［11］ 。随着PAH发病分子机制研究的进展，多种靶向治疗药物相继问世，研究表明靶向药物在患者中具有较好的安全性和有效性 ^［12-13］ 。目前已获批的PAH治疗药物包括 ^［14］ ：

（1）5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）。5型磷酸二酯酶抑制剂主要包括西地那非、伐地那非和他达拉非，其可通过抑制5型磷酸二酯酶，减少环磷酸鸟苷的降解，从而引起肺血管扩张。研究显示，西地那非可改善患者的6 min步行试验结果、世界卫生组织（WHO）心功能分级和肺动脉平均压。

（2）可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激动剂。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（如利奥西呱）能启动鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而引起血管扩张。利奥西呱和PDE5i可导致严重低血压，应避免同时使用。

（3）内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）。内皮素1是一种内源性血管收缩调节因子，PAH患者的肺血管中存在内皮素1过度表达。内皮素受体拮抗剂（如波生坦、安立生坦、马昔腾坦）可通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、推迟疾病进展。

（4）前列环素（prostaglandin I2，PGI2）类药物。前列环素是一种由内皮细胞产生的内源性血管舒张因子，人工合成的前列环素类似物，如依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素，可舒张血管。研究证实，依前列醇可降低患者死亡率。此外，司来帕格是一种口服、选择性前列环素受体激动剂，可推迟疾病进展。

靶向药物使用前需对患者进行风险分层评估（表9），对于低风险患者，首选ERA或PDE5i单药治疗，中风险患者则推荐使用联合药物治疗，对于高风险患者，推荐使用包含静脉用前列环素类似物的联合用药方案。靶向药物治疗3～6个月后再行右心导管检查来观察血流动力学变化，以确定是否调整治疗方案。

口服联合用药方案包括：①ERA＋PDE5i；②ERA＋PGI2类似物；③PGI2类似物＋PDE5i；④ERA＋sGC激动剂；⑤PGI2类似物＋sGC激动剂 ^［15］ 。对于在使用最大限度的药物治疗后病情仍然恶化的患儿，则考虑行房间隔造口术、Potts分流术或肺/心肺移植术。

参考文献

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