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欧榕琼 檀卫平
（中山大学孙逸仙纪念医院）
皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种由自身免疫紊乱引起的免疫血管炎性疾病，主要累及肌肉和皮肤，临床表现为对称性近端肌无力和特征性皮疹，可伴有其他器官损害，如间质性肺炎、关节炎等。起病年龄＜16岁者，称为幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）。幼年型皮肌炎在儿童中是一种罕见病，发病率为（2～4）/1 000 000，患病率约4/100 000，好发年龄为5～10岁，女孩发病较男孩多见［（2～5）：1］ ［1］ 。所有国家和种族的儿童均可能患幼年型皮肌炎，是儿童和青少年特发性炎性肌病中最常见的一种。
1866年，Virchow最早在某些多发性肌炎（polymyositis，PM）的患者中发现了皮疹和肌无力具有相关性并对其进行了描述。1891年，Unverricht进一步明确皮肌炎为独立于多发性肌炎的新型疾病。经过100余年的发展，从病理特征、与肿瘤的相关性、对糖皮质激素的治疗反应、诊断标准的产生、肌炎特异性自身抗体的发现到诊疗指南的更新迭代，人们对皮肌炎有了更为深刻的认识，皮肌炎患者的预后也得到了明显的改善（图13）。
图13 皮肌炎发展历史
遗传易感性、暴露于环境中的危险因素（如紫外线及感染等）均被认为与皮肌炎发病相关。研究表明有些病原（如病毒和细菌）可能触发免疫系统异常活化。部分JDM患儿有家族史，可能患其他自身免疫性疾病（如糖尿病或关节炎），提示其具有遗传易感性，但患儿家族其他成员发展为皮肌炎的危险性并不增加。
DM的病理特征是血管病变，为以淋巴细胞浸润为主的非化脓性炎症，皮肤和肌肉的小血管均可受累，引起皮炎和肌炎。皮肤血管病变表现为网状青斑、溃疡以及牙龈、甲根皱襞毛细血管扩张，毛细血管的损害程度能够反映疾病的活动度且与内皮细胞损伤有关 ［2］ 。肌肉病理聚焦在肌纤维、炎症、血管、结缔组织4个方面 ［3］ ，其中各类病理表现的提示意义（由弱到强）：肌纤维坏死或重构/毛细血管密度降低/膜攻击复合物（MAC）在毛细血管沉积＜炎性细胞在非坏死性的肌纤维浸润/血管周围炎性细胞浸润/肌束膜炎性细胞浸润＜束周肌纤维萎缩/束周肌纤维坏死/肌纤维周围液泡＜肌束膜碱性磷酸酶阳性。Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）在皮肌炎肌肉中的特征性表达被微阵列证实，IFN-Ⅰ通路基因在DM患者中表达上调，黏病毒抗性蛋白1（myxovirusresistance protein 1，MxA）被认为是最可靠的诊断标记。另外，肌肉的IFN-Ⅰ通路与DM特异性自身抗体（TIF1-γ、MDA5、Mi-2、NXP2和SAE）密切相关，因此有学者建议可将DM归类为Ⅰ型干扰素病。
肌肉表现为对称性四肢近端肌无力和疼痛，主要侵犯肢带肌、腰胯部及肩颈部肌肉。多数患者有典型皮疹。皮疹常常出现在颜面部、眼睑、指间关节、膝关节和肘关节。皮疹和肌无力往往不是同时发生的，皮疹可先于或晚于肌无力出现。少数患者可能出现发生于其他器官的小血管炎。幼年型皮肌炎的特征性临床表现见表16。
表16 幼年型皮肌炎的特征性临床表现 ［2］
特征性皮疹表现：
Heliotrope征（眶周紫红斑）：双上眼睑出现暗紫红色水肿性红斑。
Gottron丘疹：见于掌指关节、近端和远端指间关节的伸面及肘、膝、内外踝等大关节的伸面，为暗紫红色丘疹、斑块或斑疹，表面附着糠状鳞屑，后期可有点状凹陷和萎缩，以及色素沉着、色素减退以及毛细血管扩张。
披肩征（皮肤异色症）：皮肤异色症样皮损，见于患者颈后、上背、肩及上臂外侧，分布区域类似工人干活时使用的披肩形状。
胸前“V”字征（皮肤异色症）：皮肤异色症样皮损，见于皮肌炎患者胸前“V”字区。
钙质沉着：为营养不良性钙质沉着，可表现为浅表性斑块和结节、肿瘤样沉积及筋膜处外骨骼样沉积，发生于关节处可影响关节功能。研究发现钙质沉着与疾病活动相关，需要更加积极的全身治疗。
技工手：双手掌面和侧面皮肤角化、皲裂、粗糙和苔藓化，和技术工人的手相似，JDM患儿少见。
除了特征性皮疹，皮肌炎皮疹多种多样，非特异性皮疹如甲根皱襞僵直性毛细血管扩张、坏死性血管炎、雷诺现象、鳞屑性红斑、脱发、类皮肤淀粉样变等也可见于部分患者。
2022年中国幼年皮肌炎诊断与治疗指南 ［4］ 推荐应用1975年Bohan和Peter制定的JDM标准（简称Bohan和Peter标准） ［5］ 或2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的成人和儿童特发性炎性肌病的分类标准 ［6］ （简称2017年EULAR/ACR标准）。1975年Bohan和Peter标准主要包括：①临床肌力评估；②肌肉活检；③肌电图变化；④肌酶升高；⑤皮疹。确诊：特征性皮疹＋上述3条。疑诊：特征性皮疹＋上述2条。该标准适用于成人及儿童。2017年EULAR/ACR建立了新的特发性炎性肌病（IIM）分类标准，标准对发病年龄、肌无力、皮疹、其他器官受累表现、实验室检查（肌酶、抗Jo-1等自身抗体）及肌肉病理特征等内容进行评分，若患者评分符合IIM（表17），再根据分类树诊断皮肌炎（图14）。2017年EULAR和ACR标准的灵敏度和特异度分别为87%和82%，当存在肌肉活检的情况下，其准确率更高，可达93%和88%。Bohan和Peter标准相比而言灵敏度更高（96%），但特异度相对较低（55%）。
表17 EULAR/ACR提出的成人和儿童IIM分类标准
（续表）
图14 2017年EULAR/ACR关于特发性炎性肌病亚型的分类流程图
但是2017年EULAR/ACR标准没有根据自身抗体定义亚类，因此2018年欧洲神经肌肉中心（European Neuromuscular Centre，ENMC）提出新的皮肌炎分类标准 ［3］ （表18），该分类标准提出根据肌炎特异性抗体（MSAs）定义皮肌炎亚类，一共可分为6个亚类：①抗TIF1-γDM；②抗NXP2 DM；③抗Mi-2 DM；④抗MDA5 DM；⑤抗SAE DM；
⑥自身抗体阴性DM。需要注意的是此分类策略需要标准化的抗体检测方法。而2018日本皮肌炎诊疗指南 ［7］ 肯定了MRI在皮肌炎诊断中的地位，MRI提示肌炎可作为诊断条件之一，关于肌炎特异性自身抗体也没有局限于Jo-1抗体，纳入了抗MDA5、抗Mi-2等，更贴近临床的分类。
表18 ENMC 2018皮肌炎分类标准 ［3］
注：①如果患者无DM的皮肤病变表现则不能诊断为DM。②抗合成酶抗体阳性的患者应诊断为“抗合成酶抗体综合征”而不是DM；抗合成酶抗体综合征患者伴有DM样皮疹应诊断为“抗合成酶综合征伴有DM样皮疹”。③抗HMGCR抗体或抗SRP抗体阳性的患者应诊断为“免疫介导的坏死性病”而不是DM；抗HMGCR抗体阳性伴有DM样皮疹应诊断为“抗HMGCR肌病伴有DM样皮疹”；抗SRP抗体阳性伴有DM样皮疹应诊断为“抗SRP肌病伴有DM样皮疹”。④DM特异性抗体阳性的患者应根据其抗体类型进行进一步的亚型分类（即抗TIF1-γDM，抗NXP2 DM等）。⑤DM特异性抗体阴性的患者应诊断为“自身抗体阴性DM”。⑥掌指关节、近端指间关节和/或远端指间关节伸侧表面的皮肤溃疡（如抗MDA5 DM中所见）应认为临床意义与Gottron丘疹一样。
（1）抗NXP2抗体。在儿童中，NXP2与钙化相关，且肌无力更严重，更难缓解；在成人中，NXP2与肿瘤相关。
（2）抗TIF1-γ抗体。肌肉受累更常见，43%的患者发生吞咽困难。肌肉病理：接近一半的患者有典型的束周萎缩，较少发生间质性肺疾病（ILD）或快速进展性ILD。55%的患者发生肿瘤（基于中国的一个成人皮肌炎队列研究）。
（3）抗Mi-2抗体。其与经典皮肌炎相关，表现为特征性皮疹、表皮生长过度、甲周出血，轻微的肌肉受累，较低ILD及肿瘤风险，预后较好。但法国的一个成人队列研究发现抗Mi-Z抗体与肿瘤有相关性，发生率为22%。
（4）抗SAE抗体。相对少见，发生率为1%～8%，有经典的特征性皮疹（Heliotrope征、Gottron丘疹），皮疹对治疗反应不佳。可以是无肌病性皮肌炎，或是轻微的肌肉损伤，但吞咽困难常见（40%），ILD少见。由于病例数太少，故未评估SAE与肿瘤的相关性。
（5）抗MDA5抗体。最早在日本的无肌病但有ILD的皮肌炎患者中发现。在欧洲和北美洲发病率为4%～7%，在亚洲为15%～20%，女性发病率高（56%～88%）。ILD发生率为50%～100%，发生快速进展的ILD是MDA5阳性皮肌炎的特征，并可能威胁生命，故生存率低（59%～75%），但肌炎症状可以很轻或没有。除皮疹、肌炎、间质性肺炎外，可有发热、关节炎、皮肤溃疡、脱发、技工手等表现。2/3的患者有多关节炎。研究发现，抗MDA5阳性患者血液中的IFN-Ⅰ与其他类型的DM一样高，提示它们有着相同的发病机制。另外，可合并弥漫性肺泡损伤、纵隔气肿、皮下气肿等严重并发症，且MDA5阳性的患者更容易发生感染，包括严重致死性卡氏肺孢子虫感染（普通DM患者感染率为3.4%，MDA5阳性患者感染率为40%），其他如淋巴细胞减少、高血清铁蛋白也常见。中国成人队列研究提示MDA5阳性患者对糖皮质激素治疗反应不佳，需要更加积极的治疗，5年生存率仅50.2%。
英国JDM队列和生物标志物研究（UK Juvenile DM Cohort and Biomarker Study，JDCBS）提示65%的JDM患者有肌炎特异性抗体（MSAs）。JDM肌炎特异性抗体的发生率和成人DM不同，TIF1-γ（20%～25%）和NXP2（18%～20%）在儿童中较常见，Jo-1、MDA5和Mi-2在儿童中相对少见。临床特点方面，Mi-2阳性患者有经典严重的病理特征，MDA5阳性患者病理改变轻微，而TIF1-γ和NXP2阳性患者病理表现多样。因为MSAs在儿童系统性红斑狼疮和幼年特发性关节炎患者中没有被发现，所以检测MSAs对于JDM早期诊断很重要。由于特发性免疫性肌病患者对自身抗原产生的特异性免疫反应会随着年龄的变化而不同，所以相同的MSAs亚类在儿童和成人中会有不同的特征。
（1）幼年低肌病性皮肌炎（juvenile hypomyopathic dermatomyositis，JHDM）。临床表现有皮肌炎典型皮疹而无肌炎，但辅助检查提示亚临床肌炎。
（2）幼年无肌病性皮肌炎（juvenile amyopathic dermatomyositis，JADM）。临床表现有皮肌炎典型皮疹而无肌炎相关的临床及实验室证据。
（3）临床无肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）。将出现皮肌炎典型皮疹后超过6个月无临床肌炎表现，伴或不伴电生理、组织病理和/或影像学等方面的亚临床肌炎证据的皮肌炎，即HDM和ADM统称为CADM。
成人DM患者发生肿瘤的风险增高，肿瘤一般发生在肌炎发病后的前3年，以下因素和肿瘤发病相关：肌炎发病年龄大，男性，严重的皮肤受累，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）/红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高；而合并ILD、关节炎、雷诺现象则肿瘤发生风险降低。TIf1-γ及NXP2与肿瘤发生强相关，比值比（OR）为3.78（95%置信区间 1.33～10.8），但JDM患者很少发生肿瘤。
药物和锻炼相结合。
一线方案：糖皮质激素联合氨甲蝶呤（MTX）或硫唑嘌呤（AZA）。
二线方案：霉酚酸酯（MMF）、他克莫司（TAC）/环孢素（CsA），或联用MTX与AZA。
三线方案：利妥昔单抗、依那西普、贝利尤单抗、环磷酰胺（CTX）、促皮质素等。大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（1～2 g/kg）可以单独作为一线、二线、三线治疗，有临床对照研究显示连用3个月大剂量IVIG有利于疾病缓解。
针对皮肤病变，可加强保湿、防晒，外用糖皮质激素、他克莫司软膏，口服羟氯喹；针对钙质沉积，可予双膦酸盐、钙通道阻滞剂治疗。
2018日本皮肌炎诊疗指南对皮肌炎的治疗策略有比较明确的指引，对临床诊疗有一定的指导意义 ［7］ 。JDM的治疗流程如图15所示。
图15 JDM的治疗流程
注：CNI为钙调神经磷酸酶抑制剂；GC为糖皮质激素；IVCYC为静脉注射环磷酰胺；IVIG为静脉注射免疫球蛋白；mPSL为甲泼尼龙；PE为血浆置换；RTX为利妥昔单抗。
（1）病程。
单周期性JDM：只有一次发病，且在发病两年之内缓解（没有疾病活动），没有复发。
多周期性JDM：其特征为长期缓解和复发交替发生，在停药或减药后病情复发。
慢性活动性JDM：指尽管已给予治疗，疾病仍呈进行性活动（慢性间歇性疾病过程）。
（2）预后。
在早期未使用糖皮质激素年代：1/3患儿完全缓解，1/3患儿慢性持续，1/3患儿死亡；使用糖皮质激素、免疫抑制剂、IVIG及生物制剂后，发病率为（2～4）/1 000 000，死亡率＜5%，JDM一般不会进展为恶性肿瘤。
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