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郑晓虹 蒋小云
（中山大学附属第一医院）
IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病之一，是一组病理特征以肾小球系膜区IgA沉积为主的临床综合征。IgAN的临床表现类型多样，以发作性肉眼血尿及持续性镜下血尿最为常见，常伴有不同程度的蛋白尿，部分患儿表现为肾病综合征、急性肾炎综合征，甚至急进性肾炎综合征，可合并高血压及肾功能不全。IgAN在儿童中的发病率高，病程迁延反复，部分患儿最终进展至终末期肾病（ESRD），需要肾脏替代治疗，患儿的生活质量及生命质量将遭受严重的威胁。然而目前的治疗手段相对较少，且治疗效果有限。近年来，许多研究针对其发病机制中重要的信号通路及关键分子进行不断的探索，其中部分初期研究结果显示一些药物有较好的临床效果。本文介绍儿童IgAN的治疗进展，旨在为临床医生提供更好的治疗选择。
IgAN是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，其特征性的改变是在肾小球系膜区存在以免疫球蛋白IgA沉积为主、伴有或不伴有其他免疫球蛋白（如IgG、IgM等）的沉积，常伴系膜细胞增生和基质增多 ［1］ 。IgAN全球的发病率至少为每年2.5/100 000，但IgAN发病率在不同种族中差别很大，其在东亚黄种人中发病率最高，其次是白种人，在非裔黑种人中比较罕见 ［2］ 。
IgAN是一种进展性疾病，病程迁延反复，25%～30%的成人IgAN患者在20～25年内出现肾功能恶化并最终进展至ESRD ［3］ 。对儿童期起病的患者长期随访20年，有约30%最终进展至ESRD ［4］ 。IgAN是导致成人慢性肾功能衰竭的最常见原因之一，也是维持性血液透析最常见的原发病之一，这不仅会给患者的生活带来极大的痛苦、对患者的生命造成严重的威胁，同时也给其家庭和社会增添无比沉重的经济负担。
IgAN是一种自身免疫性疾病，其发病机制目前较为公认的是“四重打击学说”：第一重打击为黏膜免疫中B淋巴细胞异常活化导致Gd-IgA1生成增多；第二重打击为循环中Gd-IgA1相关免疫复合物生成；第三重打击为免疫复合物在肾小球系膜区沉积；第四重打击为系膜细胞活化增殖、补体系统和炎症因子激活，最终导致肾脏的炎症损伤和纤维化 ［5］ 。
目前儿童IgAN尚无特效方案，中华医学会儿科学分会肾脏学组在《原发性IgA肾病诊治循证指南（2016）》 ［6］ 中指出，儿童IgAN采用多药联合、低毒性、长疗程（一般1年以上）的治疗原则，主要药物包括糖皮质激素和多种免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、鱼油和抗凝药物等；对于持续镜下血尿2周以上者，建议采用甲泼尼龙冲击治疗1～2周；对于24 h尿蛋白定量＞50 mg/kg，或中度以上系膜增生者，建议采用长程激素联合免疫抑制剂治疗（首选环磷酰胺）。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）在2021年发布的肾小球肾炎指南 ［7］ 中指出，IgAN的治疗应以支持性治疗为主，即使用足量或耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi），控制血压、使心血管风险最小化、调整生活方式，对于儿童患者，若尿蛋白＞1 g/d或尿蛋白肌酐比（urine protein creatinine ratio，UPCR）＞1 g/g或系膜细胞增多，考虑使用糖皮质激素治疗。随着对IgAN发病机制的深入研究，其发病机制中的关键分子逐渐成为未来治疗的潜在靶点。
有证据表明，回肠末端派尔集合淋巴结（Peyer’s patch）是IgA类别转换黏膜B淋巴细胞的关键来源，黏膜B淋巴细胞经血清B淋巴细胞激活因子、T细胞依赖等途径活化，类别转换为分泌IgA的浆细胞。既往研究表明，肠道黏膜免疫激活与IgAN发病密切相关。在微生物或食物抗原的作用下，肠道黏膜免疫中回肠末端派尔集合淋巴结异常增殖与活化，类别转换黏膜B淋巴细胞增多，从而导致Gd-IgA1生成增多，这是IgAN发病机制的源头 ［8］ 。
靶向释放布地奈德胶囊——耐赋康（Nefecon）是全球首个被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）两大权威药监机构批准用于IgAN对因治疗的药物，耐赋康是一种靶向迟释的布地奈德胶囊，可靶向释放于回肠末端的黏膜B淋巴细胞（包括派尔集合淋巴结），在局部发挥药理作用，旨在抑制回肠派尔集合淋巴结中B淋巴细胞增殖、IgA类别转换重组和B淋巴细胞成熟，以及抑制回肠固有层浆细胞分泌Gd IgA1，进而减少循环中Gd-IgA1和肾脏免疫复合物沉积，从发病机制源头上对IgAN进行干预 ［9］ 。耐赋康经过门静脉循环时基本无活性，故而能最大限度地减少全身糖皮质激素相关的副作用风险 ［10］ 。
NEFIGAN是一项评价口服耐赋康治疗原发性IgAN的安全性和有效性的Ⅱb期临床试验，研究结果显示：耐赋康（16 mg/d）治疗组UPCR平均降低27.3%，而安慰剂组升高2.7%；耐赋康治疗组估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定，而安慰剂组eGFR在治疗期间降低9.8%；耐赋康治疗组总体耐受性良好 ［11］ 。近日，全球性Ⅲ期临床试验NefIgArd的完整研究结果公布，NefIgArd是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入364例具有进展至ESRD风险的原发性IgAN患者，在目前标准的支持治疗基础上联合口服耐赋康（16 mg/d）或安慰剂治疗9个月后，停药随访15个月，结果表明，耐赋康治疗可保护IgAN患者的肾功能、延缓eGFR下降达50%，降低蛋白尿（最大降幅51%，停药随访期平均降幅41%）、降低血尿风险达60%，且在亚洲人群中保护肾功能的作用同样显著持久 ［12］ 。
IgAN患者体内Gd-IgA1由B细胞产生，这一过程由T细胞依赖的或非T细胞依赖的机制诱导。T细胞依赖途径中，Th细胞亚群失衡参与IgAN的发生发展；非T细胞依赖途径中，B细胞通过如Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）等多种天然免疫信号途径被激活。此外，B淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）［也称为B淋巴细胞活化因子（B-cell activating factor of the TNF family，BAFF）］和增殖诱导配体（a proliferation inducing ligand，APRIL）是导致IgAN的重要细胞因子，二者均承接了B细胞的成熟、增殖和分化，承担了浆细胞的转化和存活，是IgAN中重要的干预靶点。目前多项研究证明了BLyS过表达能够促进IgA异常糖基化和肾脏免疫复合物沉积，且APRIL的表达能够诱导Gd-IgA1产生 ［13-14］ 。APRIL和BLyS共享跨膜激活剂和钙调节剂，即亲环素配体相互作用因子（transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor，TACI）和B细胞成熟抗原这两个受体，另外BAFF还有一个独特的受体，即BAFF受体。
（1）TACI-Ig融合蛋白。泰它西普作为一种TACI-Ig融合蛋白，能够同时靶向BLyS和APRIL，实现多阶段抑制B细胞成熟和分化，从IgAN发病上游阻断疾病发生发展。2023年，泰它西普的Ⅱ期临床研究结果公布，该研究纳入了国内25家医院共44例高进展风险IgAN患者，结果显示泰它西普能够显著改善IgAN患者尿蛋白，同时，泰它西普治疗期间治疗组eGFR基本保持稳定 ［15］ ，提示泰它西普具有良好的IgAN治疗效果与安全性。目前，泰它西普已启动Ⅲ期临床研究，以证明其临床治疗IgAN的可行性。
（2）TLR拮抗剂。羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）作为TLR拮抗剂，通过抑制抗原对TLR的激活，减少α干扰素（INF-α）、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子的产生，从而抑制T、B淋巴细胞的激活。我国一项随机对照试验研究结果显示，同安慰剂组相比，在使用大剂量RAAS抑制剂治疗的IgAN患者中，HCQ可有效降低患者的蛋白尿水平，而对eGFR无影响，且无严重不良事件发生 ［16］ 。基于此，2021版KDIGO肾小球肾炎指南 ［7］ 中已将HCQ推荐用于已经使用最佳支持治疗后仍处于高风险进展的中国IgAN成人患者。
（3）抗CD20单抗。利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20单抗，可靶向杀伤CD20＋B淋巴细胞。近年来利妥昔单抗在肾脏疾病中的应用越来越广泛，包括原发性肾小球疾病及继发性免疫性肾脏疾病，如难治性肾病综合征、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性肾炎、狼疮性肾炎、特发性膜性肾病等，具有较好的尿蛋白缓解率且有良好的安全性 ［7］ 。目前对于利妥昔单抗在治疗IgAN中的效果及安全性没有统一意见 ［17-18］ ，尚需要大型临床研究数据证明。但对于高剂量激素、其他免疫抑制剂不能耐受或依赖的难治性IgAN患者，利妥昔单抗可能成为一种新的治疗手段。
（4）BLyS抑制剂和APRIL抑制剂。贝利尤单抗为重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体，是首个作用于BLyS的抑制剂，可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性，从而抑制B淋巴细胞的成熟、增殖与活化。Blisibimod也是一种BLyS抑制剂，BRIGHT-SC研究是一项探索Blisibimod治疗IgAN患者疗效与安全性的国际多中心、随机、双盲Ⅱ/Ⅲ期临床试验，中期结果显示皮下注射Blisibimod可减少IgAN患者的蛋白尿。
VIS649和BION1301分别是一种抑制APRIL的人源化IgG2λ单克隆抗体和人源化IgG4单克隆抗体，其治疗IgAN的临床试验均在进行中。
IgAN发病机制的“四重打击学说”中的第四重打击，即免疫复合物沉积于肾脏后补体系统的激活，是IgAN发病的重要一环 ［5］ 。研究表明，IgAN患者肾组织中C3、C4d、甘露糖结合凝集素（mannose binding lectin，MBL）和C5b-9沉积，而C1q缺失，提示补体旁路途径和凝集素途径在IgAN的发病中发挥重要作用 ［19-20］ 。
（1）C5/C5R抑制剂。依库珠单抗是一种针对补体C5的重组人源化单克隆抗体，其通过与补体C5结合，抑制末端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的产生。目前有个别依库珠单抗治疗IgAN患者的病例报道 ［21-22］ ，但治疗效果不一。此外，有关C5单克隆抗体Ravulizumab、C5aR抑制剂Avacopan、抑制C5的小干扰RNA药物Cemdisiran、C3激活抑制剂的衍生物APL-2等治疗IgAN的临床试验均正在进行中。
（2）B因子抑制剂。Iptacopan（LNP023）是一种高选择性的小分子可逆性B因子抑制剂，可阻断补体旁路途径。2020年Iptacopan已被EMA批准作为治疗IgAN的孤儿药资格。Iptacopan的Ⅱ期临床试验评估了该抑制剂治疗原发性IgAN的有效性和安全性，中期分析结果显示，Iptacopan最高剂量200 mg每日2次治疗90 d后患者的蛋白尿减少23%，而eGFR几乎没有改变，提示Iptacopan对IgAN的疗效良好且相对安全，目前其Ⅲ期临床试验也正在进行中。
（3）MBL相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）抑制剂。MASP-2是凝集素途径中的关键效应酶，可促进C3转化酶的形成及其下游炎症因子的产生。Narsoplimab是MASP-2的人源型IgG4单克隆抗体，其Ⅲ期临床试验中期结果表明，Narsoplimab可显著降低高风险IgAN患者的蛋白尿，稳定肾功能水平 ［23］ ，有望成为IgAN治疗的新药物。
（1）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂。达格列净是一种SGLT-2抑制剂，可减少肾脏近曲小管的葡萄糖重吸收，从而增强尿葡萄糖排泄 ［24］ 。研究者发现，SGLT-2抑制剂可减缓eGFR的下降速率并降低蛋白尿 ［25］ 。一项多国多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验（DAPA-CKD试验）评估了达格列净对IgAN患者的疗效与安全性，结果发现在使用ACEI/ARB治疗的IgAN患者中，达格列净可以显著降低慢性肾脏病（CKD）进展的风险，并具有良好的安全性 ［26］ 。
（2）内皮素-血管紧张素受体拮抗剂。Sparsentan是一种非免疫抑制性单分子、双重内皮素和血管紧张素受体拮抗剂，已获得美国FDA批准，用于有高危进展风险的成年IgAN患者，以减少蛋白尿。PROTECT是一项国际、双盲、随机对照研究，旨在评估Sparsentan治疗成人IgAN患者的疗效和安全性，2023年的中期研究结果显示，治疗36周后，Sparsentan 治疗组蛋白尿较基线平均值下降 49.8%，且耐受性良好 ［27］ 。该临床研究仍在进行中，以探讨Sparsentan的长期疗效和安全性。
（3）菌群移植。越来越多的证据表明，肠道菌群失调在IgAN的发病中发挥重要作用。我国首次报道两例采用菌群移植治疗难治性IgAN的病例，结果显示该两例患者均达到部分缓解，且耐受性良好 ［28］ ，未发生严重不良事件，提示菌群移植可为难治性IgAN治疗提供新方向，未来仍需进一步进行大规模研究。
目前，新型生物制剂和靶向药物在IgAN中的高质量研究正在开展和进行，但是儿童IgAN的临床试验相对匮乏，未来仍需儿童多中心、大样本的随机对照试验，为IgAN患儿提供更多精准治疗的选择与临床获益。
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