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科学发现

人们无法用肉眼看到病毒,然而却能真切地感受到病毒的存在和巨大威胁。例如2020年开始肆虐全球的新型冠状病毒,至今人们依然记忆犹新。

在人类的历史长河中,人们与病毒的斗争从未间断,而且极为惨烈。14世纪,欧洲曾遭“黑死病”侵袭,该病由鼠疫杆菌引发,致使全球约三分之一的人口,约2 500万人失去生命。1918年,西班牙流感大流行席卷全球,战争和流感的双重打击使得全球人口数量大幅下降,商店被迫关闭,交通和物流也受到了严重的干扰,估计死亡人数为5 000万至1亿。此外,19世纪的霍乱、20世纪的艾滋病,以及近年来备受关注的新冠病毒等传染病,均在人类历史上留下了深刻烙印。

历史告诉我们传染病的防治意义重大,不仅关乎我们自身的健康和生命安全,更关乎整个社会的稳定和发展。

在中国的传染病防控领域,有一位举足轻重的人物,他就是为中国生物医学领域的发展和人类健康事业作出了杰出贡献的侯云德院士。

侯云德院士在科研领域取得了丰硕的成果,其中非常引人瞩目的成就便是他成功研发出中国首个拥有自主知识产权的基因工程一类新药——重组人干扰素α1b。

2009年甲型H1N1流感大流行期间,他也曾作为联防联控机制专家委员会主任,与其他科学家并肩作战,首次对流感大流行进行了人为干预,并获得国际公认。

侯云德院士的背后,有着怎样的传奇故事?他又是如何与病毒、传染病斗智斗勇的呢?

经历“小白鼠”事件,一战成名

侯云德出生在江苏省常州市的一个普通家庭。学生时代,侯云德就表现出了出色的聪明才智,成绩优异的他立志学医,考上了同济大学医学院。

20世纪50年代,病毒学还是一门新兴的学科,对于刚刚成立的中华人民共和国而言,急需培养一批具备病毒学研究能力的高级人才,以应对国家面临的重大突发公共卫生事件挑战。1958年,承载着国家的厚望与嘱托,侯云德踏上前往苏联医学科学院伊凡诺夫斯基病毒学研究所的求学之路,攻读副博士学位,以期在这个充满机遇的领域有所作为。在苏联学习的日子里,他全身心地投入,夜以继日地刻苦钻研,实验室和图书馆成为他每天待得最久的地方。

一次意外事件让侯云德出了名。当时,研究所发生了一桩离奇的事件:实验室里的小白鼠一下子全死光了,并且没有征兆!面对小白鼠不明原因的死亡,大家急得团团转,这是怎么回事?致病原因是细菌还是病毒?真正的罪魁祸首究竟是谁呢?

经过对实验室情况的细致勘察,侯云德结合自己多年的知识储备,作出了敏锐的判断。他迅速将焦点锁定在副流感病毒上,并立即着手展开实验。在分离、消毒以及切断传播链等各个环节,侯云德均严谨操作,最终成功找出了致病的真正元凶——仙台病毒。为确保实验室安全,他进行了系统的消毒工作,并让实验室空置两周。自此以后,实验室再也没有发生过动物集体死亡的事件。

这一“战”让侯云德声名大噪。在这次小白鼠异常死亡事件中,他展现出非凡的洞察力和专业素养。他的敏锐预判并非偶然,而是基于长期积累的扎实学识。在深入研究病毒的过程中,侯云德发现,仙台病毒能引发单层细胞融合等独特现象,并成功撰写了关于副流感病毒研究的学位论文。

由于侯云德在病毒研究方面取得了显著的成就,苏联高等教育部破例在1962年直接授予他医学科学博士学位。要知道,此时侯云德还未获得副博士学位,这一殊荣在他所在的研究所几十年的历史中是从未有过的!

在这短短的3年多的研究生生涯里,侯云德发表了数十篇高质量的学术论文,为病毒学领域作出了杰出贡献,赢得了国际社会的广泛赞誉。这是侯云德出色的科研能力的集中体现,也为他今后的病毒研究工作奠定了坚实基础。

发现抗病毒的利器——干扰素

病毒是由核酸分子和蛋白质组合而成的非细胞结构的微生物,依靠寄生活动,是人类最大的敌人之一。瘟疫、鼠疫、麻风等多种病毒病的肆虐,曾给人类带来痛苦和恐慌。

摸清病毒的底细已经是一件不容易的事,然而侯云德的雄心没有仅仅停留在认识病毒的基础研究上,“认识世界的目的在于改造世界”,他更希望找到能对付病毒病的武器,解除全国上千万病毒病患者的痛苦,消灭病毒病。

1962年,侯云德学成回国后,立即着手开展呼吸道病毒感染的研究。1972年,他投入到一项新的工作中,那就是普通感冒的防治。侯云德有一个想法:中药材是我国的瑰宝,能不能从中找到对付病毒的突破口呢?在翻阅了大量资料、做了大量研究后,他发现传统中药材黄芪具备抑制特定病毒繁殖的潜力,它能诱导机体产生一种名为干扰素的抗病毒物质。这一发现令侯云德倍感振奋,于是,他决定以干扰素作为攻克病毒性疾病的主要切入点。

干扰素

干扰素是一种特殊的蛋白质,存在于我们的身体中。当我们的身体被病毒感染时,病毒就会接管人体细胞内的“化学工厂”,并使用细胞内产生的物质来进行自我繁殖,使细胞无法正常生长。

而干扰素是天然的抗病毒物质,它的任务就是告诉身体的其他细胞:“有病毒来了,大家快做好防护!”一旦它与细胞膜结合,就像一把神奇的钥匙,激活细胞内的抗病毒蛋白质,让细胞免疫力量倍增,筑起一道坚不可摧的防线,有效抵御病毒的侵袭。

干扰素能激活抗病毒蛋白质,抵御病毒

然而,在20世纪70年代,干扰素这样神奇的“病毒克星”一度难以得到普及。那时,我国的干扰素还依赖进口,极度稀缺,一支干扰素需要300元,一个疗程就要花掉两三万元,价格高昂。这使得很多病人望而却步,只能“望药兴叹”。侯云德也倍感苦闷:“中国人能不能做出自己的干扰素?”

制造出能让中国人都用得起的干扰素药物,成为侯云德每天都在思考的事情。起初,他采用人脐血白细胞诱导产生干扰素的方法,然而经过深入研究和计算,他发现8 000毫升的人血仅能制备出1毫克的干扰素。在当时,换算成临床使用的剂量,每支干扰素的生产成本已高达100多元。面对如此高昂的成本,侯云德不禁陷入深思,如何才能在拥有近十亿人口的国家推广这款药物的应用呢?真的没有可行的解决方案了吗?

拉开中国基因工程药物时代的序幕

20世纪60年代,来自美国约翰斯·霍普金斯大学的微生物学家史密斯和他的同事发现了可以切割DNA(脱氧核糖核酸)的限制性内切酶。随后,其他科学家也开始做相关研究,并将这种酶当作“剪刀”,用于基因编辑。1972年,美国斯坦福大学的保罗·伯格使用这种限制酶将一种病毒的DNA切了下来,然后用一种结合酶把这个DNA与另一种病毒的DNA结合起来,首次制造了同时包含两个物种的遗传物质的一段DNA。很快,当时的发达国家开始采用基因重组技术来替代传统的天然提取胰岛素的方法。

时刻关注国际生物技术发展动态的侯云德,马上想到了开发重组人干扰素。他大胆设想:既然干扰素的本质是蛋白质,能不能用基因工程的办法,使细菌拥有能够制造这种蛋白质的基因,利用其繁殖极快的特性,使其成为“超级工厂”,来大量生产干扰素呢?要想让“超级工厂”工作,首先,科学家们需要找到制造干扰素的“设计图”,也就是干扰素的基因;然后,把这个“设计图”放入微生物的身体中,让微生物按照“设计图”来帮忙制造干扰素;最后,通过一系列工序,从微生物中提取我们需要的干扰素。

这个看似简单的想法,却需要科学家们跨越重重的困难。当时我国的生命科学技术水平与发达国家存在较大差距,科研条件落后,绝大多数人连“基因工程”的概念都没有听过,更不用说操作实践了。基因的获取需要最原始的克隆技术,20余步的设计和操作不能有丝毫差池,技术难度极大。但是,侯云德和他的团队并没有被困难打败。

1979年,侯云德研究团队借助病毒的诱导作用,成功从大量人血白细胞中提取出了携带干扰素遗传信息的mRNA(信使核糖核酸)。为了对这种遗传信息的载体进行精确测定,团队原本计划使用非洲爪蟾的卵母细胞,可是获取这种细胞非常困难。但他们并未放弃,而是坚持不懈地进行了多次尝试,并积极寻求各方面的支持与合作。最终,他们在北京郊区的一个饲养场找到了一种非洲鲫鱼的卵母细胞作为替代,成功建立了干扰素mRNA在非洲鲫鱼卵母细胞中的翻译系统。这一“土方法”看似简单,却颇有创新,充分展示了侯云德及其团队成员在科研领域的卓越能力。

功夫不负有心人。1981年,在当时科研条件不足的情况下,侯云德及其团队经过无数次的尝试和不懈的努力,终于首次从健康中国人的脐带血白细胞中成功克隆出α1型干扰素的基因,并于次年公开发表论文。该干扰素亚型随后被国际干扰素命名委员会正式命名为α1 b。这篇论文也成为中国基因工程研究的里程碑式文献之一,在后续的研究中展现出其深远的意义。

20世纪90年代,侯云德在指导学生做实验

你知道吗?

源自中国人基因的干扰素α1b,被证实为中国人最主要的抗病毒型别。大量临床实践表明,干扰素α1b对乙型肝炎、丙型肝炎、毛细胞性白血病等病症具有显著的治疗效果,且相较于国外同类产品,其副作用更小。这一发现不仅为中国的抗病毒治疗提供了有力武器,也为全球干扰素研究与应用领域带来了新的突破。

侯云德教授团队经过基因重组技术研制出的干扰素α1b,是全球范围内首个由中国独立研发并拥有自主知识产权的基因工程一类药物。这一突破性的进展,标志着中国在基因工程药物领域实现了从无到有的历史性跨越,我国基因工程药物时代的序幕从此拉开。

临床应用,让科研成果造福人类

侯云德一直坚信,科研成果不应该只是躺在实验室里的“睡美人”,而应该穿上“舞鞋”,跳出实验室,在现实社会中大放异彩。只有当科研成果变成实实在在的药品,并应用于临床治疗时,才能对人民群众的健康与安全产生实质性的帮助和促进作用。

20世纪90年代,我国乙肝病毒携带者一度超过1亿人。面对这一公共卫生挑战,侯云德率先开展采用运德素(重组人干扰素α1b的商品名称)治疗我国慢性乙型肝炎的临床研究,为我国肝炎治疗领域提供了优质的治疗药物。2006年的研究数据显示,我国乙肝病毒表面抗原携带率大幅降低,全国减少了3 000万病例,这一成果标志着我国在肝炎治疗领域取得了重要突破。

此外,侯云德还组织全国多个临床领域的专家,完成了在近10种重大病毒性疾病和肿瘤中应用重组人干扰素α1b的临床开发。经过多年的努力,侯云德团队成功完成了多项多中心Ⅲ期临床试验,涉及慢性丙肝、慢性粒细胞白血病、带状疱疹、口腔颌面部肿瘤等多个病种。临床研究结果表明,重组人干扰素α1b对这些疾病具有较好的疗效,且不良反应较小。

面对2020年初的新冠疫情,在缺乏特效药与疫苗的情况下,侯云德参与研发的α-干扰素喷雾剂被国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》推荐为抗病毒治疗的试用药物,为全国疫情防控作出了重要贡献。

此后短短数年间,侯云德带领团队又相继研制出1种国家Ⅰ类新药(重组人γ干扰素)和6种国家Ⅱ类基因工程新药。中国疾病预防控制中心研究员武桂珍曾赞叹:如果将病毒比作魔鬼,侯云德就是魔窟的看门人,盯着不让病毒跑出来,他一生都在做这件事情。

构建传染病防控体系

2003年,SARS病毒横扫全球,这场犹如猛虎般肆虐的严重急性呼吸道综合征平均致死率高达10.8%。拥有丰富传染病防治经验的侯云德认为,对病毒的研究不足,是导致防控体系极为脆弱的原因,我们绝不能低估传染病防控的重要性。未来如果再有类似SARS这样的传染病疫情,人类该如何构建防控体系,才能在“虎口”之下保护亿万民众免受其害?

2008年,年逾古稀的侯云德被委以重任,担任“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项的技术总师。在本该安享晚年的年纪,他再次投入忙碌的工作。侯云德倡导“举国体制,协同创新”的防控策略,带领专家团队前瞻性地构思了我国降低“三病两率”以及应对重大突发疫情的综合性预防控制体系。

知识拓展
传染病是如何流行的?

传染源、传播途径和易感人群,是传染病流行的3个环节。传染源通常是指被感染的动物或人,包括病人、病毒携带者、受病毒感染的动物等。传播途径指的是传染病传播的多种方式,如通过空气中的飞沫传播,通过性接触或者血液的方式传播等。易感人群就是容易被病毒侵袭的人群,通常是由于体内缺乏某种病原体的抗体,而且自身的免疫力较弱,容易导致病毒入侵,被感染的概率也会明显增高。

如果能将这3个环节中的任何一个切断,就能控制住传染病的流行。控制传染源、切断传播途径,就不会传染给易感人群;保护好了易感人群,即便有传染源,疾病也不会大规模暴发流行。要控制传染病流行,需要同时注意这3个环节,但由于不同的传染病有不同的特点,在实际操作中也会有所侧重。

传染病流行的3个环节

侯云德精准把握了传染病防控链条的战略要点,着重安排了一系列关键任务:迅速进行病原体的筛查与识别,监测五大症候群,以及构建网络化的实验室体系。在战术层面,他提倡将传统医学技术与最新的基因组学、生物信息学、蛋白质组学等前沿科学进行跨学科融合,从而逐步打造出一张全面覆盖中国所有省份的“应对新发和突发传染病的综合防控网络体系”大网。

想象一下,如果我们的城市有一张大大的保护网,无论从哪里进来的病毒,这张网都能第一时间将其捕捉并发出警报,让网内的各个部门做好准备,这样病毒还能扩散吗?

“应对新发和突发传染病的综合防控网络体系”就是这样一张保护网,它由众多医院、科研机构以及公共卫生部门组成,他们互相协作,分享信息。当新的病毒出现时,首先阻止病毒进入国内,在口岸加强检疫,快速识别。即使病毒进来了,人们也能在哨点医院迅速作出反应,快速发现病毒并将它控制住,不至于形成大规模扩散。

侯云德带领团队在一次次突发传染病事件中,用科学和技术为国家逐步建立并完善了一个快速发现和应对各种新出现的病毒、保护人民身体健康的强大的防病毒保护屏障。这一保护系统的有效性,10余年来在多次国内外重大传染病疫情的成功应对中得到了验证。

小故事
“我要快,要救人!”

2009年,甲型H1N1流感(下称“甲流”)汹涌而至。在没有诊断试剂、没有疫苗的情况下,经验丰富的侯云德协调综合多学科的研究,带领我国专家团队不眠不休,通过千余次的筛选实验,成功验证了一种能够快速、灵敏地检测甲型H1N1流感病毒的方法——能够与17种不同的流感病毒亚型产生交叉反应,仅在72小时内,便开发出了诊断试剂,实现了全国快速分发。侯云德还以其远见卓识指出,应优先对来自南美洲和美国等地区的航班乘客进行检测,一旦发现阳性病例,立即采取隔离措施。这一策略有效遏制了疫情的进一步扩散。

当时,全世界科学家都在与病毒赛跑,早一天研制出疫苗,便能挽救数以万计的生命。传统的疫苗研发投产少则半年,多则十年,需要先进行临床试验,再进行试验药与对照药的安全性疗效比较等步骤。研究疫苗时,有个问题困扰着大家:如果只打一针,整个流程所需的时间较短,可以加快疫苗的上市,但国际上惯用的做法是打两针。那现在到底是打一针还是两针?研究员们都犯难了。

侯云德深知单剂疫苗的推广能显著降低疫苗使用的成本,使更多人得以接种。基于早期研究成果和自己的判断,他毅然拍板:单剂接种便足够产生效果!他召集了国内多家制药公司的负责人,要求他们按照他的决定,以最快的速度开始生产疫苗。面对一些企业负责人的犹豫不决,年近八旬的侯云德情绪激昂,直拍桌子:“这是做疫苗,我不要锦上添花,我要快,要救人!”

侯云德和团队加班加点研发疫苗,在疫情发生的87天后,新型甲流疫苗被研制成功,在甲流大规模暴发前上市使用,创造了世界纪录。这在全球尚属首次,以往没有任何一种流感疫苗能在流感大流行期间研制成功。

在侯云德的领导下,我国不仅取得了8项世界首创的研究成果,还首次证明了新疫苗无须加强剂,只需要单剂注射就能达到87.3%的保护效果,这一成果颠覆了世界卫生组织专家认为的需要两剂注射的共识。在甲型H1N1流感流行期间,许多国家和地区都经历了两个自然流行高峰,而我国却呈现出独特的单峰现象,这正是成功干预的成果。

清华大学的评估结果显示,我国针对甲型H1N1流感的应对措施大幅度降低了发病率和病死率,减少了2.5亿次发病和7万人次住院。与国际平均水平相比,我国的病死率大大降低。

在侯云德等众多专家和医务人员多年的努力下,庞大的综合防控网络体系覆盖了全国的医疗网络,包括100%的县级以上医院和94%的乡镇卫生医院。在防控体系的监测下,我们能够在48小时内检测出已知的传染病病原体,在72小时内弄清楚未知的、新发的传染病病原体,并能实时监测、报告法定的39种传染病病例,为疾控中心提供重要的信息支撑。由于在突发疫情处置中“一锤定音”,全面提升了我国新发突发传染病的防控能力,侯云德和他的团队于2014年获得了国家科学技术进步奖一等奖。

“认识世界的目的在于改造世界”,这是侯云德推崇的马克思主义哲学中的核心理念。侯云德用毕生的精力与智慧构筑了我国现代传染病防控技术体系,守护了十几亿百姓的幸福安康,为我国的公共卫生事业作出了重大贡献。 meKFXh6rNsunXHyFELuvv5rHIDRoH06yokOS5i0m5Td3jL9BHLn2POm5ENU7GgQu

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