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根据临床思维习惯，儿科发热待查的病因分为两大类，一类为感染性发热，另一类为非感染性发热，其中非感染性发热又以自身免疫性疾病、自身炎症性疾病及肿瘤性疾病最常见。图1-3-1为儿科发热待查病因分类思维导图。
图1-3-1 儿科发热待查病因分类思维导图
长期以来，感染性发热是儿科发热最常见的原因，但近年来此类疾病在发热待查病例中所占的比例有所下降，尤其是在经济发达地区，其所占比例已降至30%左右。感染性疾病的病因分析应该从感染原及感染灶入手。在感染原方面，发热可由细菌、病毒、真菌、支原体、立克次体、螺旋体、寄生虫、结核分枝杆菌（MTB）或非结核分枝杆菌（NTM）等所致。其中见于儿科的引起长期发热的感染性疾病有：由沙门氏菌引起的伤寒、副伤寒，由布鲁氏菌引起的布鲁氏菌病，由耐药菌株引起的全身性或局部性感染，由EB病毒（EBV）引起的传染性单核细胞增多症或慢性活动性EBV感染，以及由真菌、支原体、立克次体、寄生虫、结核分枝杆菌引起的相关疾病。在感染灶方面，一直以来，儿科医师更多关注呼吸道、消化道、泌尿道这些与外界相通的器官系统，在临床上也应该首先对这些器官系统进行排查。长期发热可见于支原体感染引起的肺部疾病、气道异物引起的慢性呼吸道炎症，也可见于免疫缺陷造成的呼吸道反复感染或肺部肉芽肿形成。临床上也经常见到由耐药粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌造成的泌尿系感染，泌尿道畸形、泌尿道返流或神经源性膀胱导致的反复泌尿系感染等引起的发热。另外，儿科医师需要关注颅内感染、慢性扁桃体炎、鼻窦炎、牙龈炎、感染性心内膜炎（IE）、膈下脓肿、肝部脓肿、腹腔脓肿、肛周脓肿、阑尾脓肿、骨髓炎等局部病灶的感染性疾病及脓毒血症诱发的全身炎症反应综合征等全身性疾病。
经典的自身免疫性疾病的一大发病特征是多与自身抗体有关，包括器官特异性自身抗体与器官非特异性自身抗体两大类，另一特征是有主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子参与发病。由于各种原因导致机体免疫调节功能紊乱，免疫系统无法区别自身特定细胞和组织，即识别自身或非自身的免疫耐受机制被破坏而引起一系列病变。1型糖尿病（T1DM）、类风湿关节炎（RA）［部分幼年特发性关节炎（JIA）不在其中］、部分类型炎症性肠病（IBD）、多发性硬化（MS）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎及系统性红斑狼疮（SLE）等多种疾病均属于自身免疫性疾病范畴。
自身免疫性疾病包括少见的单基因突变及较为多见的多基因突变相关的疾病。单基因突变自身免疫性疾病包括：①自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS），这是典型的遗传性免疫性疾病，该病多在儿童期发病，基因突变影响到细胞表面Fas分子与Fas配体的正常表达，患者出现高免疫球蛋白G（IgG）血症，多种自身抗体导致的溶血性贫血、血小板减少和粒细胞减少症等；②自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅰ型（APS-Ⅰ），该病为常染色体隐性遗传病，与自身免疫调节相关基因的突变有关，儿童期出现多器官功能衰竭，如甲状腺功能减退、艾迪生病及恶性贫血等，免疫学检查可发现多种自身抗体；③X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX），该病已被证实与 FOXP3 基因突变有关，此病婴儿期发病，患者出现皮肤鱼鳞样改变、自身免疫性腹泻、糖尿病、甲状腺炎和溶血性贫血，因该病具有肠壁T淋巴细胞浸润，抗血细胞、胸腺细胞、胰腺细胞抗体阳性等特征而被定性为自身免疫性疾病。T1DM、RA、部分IBD、MS、ANCA相关性小血管炎及SLE等均是多基因异常致病的例证。
自身炎症性疾病的概念最早于1999年被提出，即针对自身组织、器官的炎症性疾病，发病机制为机体固有免疫系统异常反应，导致自身组织的炎症性损伤。参与自身炎症性疾病发病的主要为髓系效应细胞中的巨噬细胞、中性粒细胞或自然杀伤细胞（NK细胞），支持自身炎症性疾病的免疫发病机制的理论是危险信号学说。此学说认为：免疫系统不会过度“关注”自身或非自身抗原的区别，诱发自身炎症性反应的关键因素是机体细胞受损后产生的危险信号，包括外源性及内源性因素损伤细胞释放的刺激信号，这种危险信号通过活化抗原提呈细胞，诱导固有免疫效应细胞增殖并分泌效应因子（如TNF家族和TNF-γ等）。
自身炎症性疾病包括：①遗传性周期性发热综合征（HPFS），如高免疫球蛋白D（IgD）伴周期性发热综合征（HIDS）、TNF受体相关周期性发热综合征、冷炎素相关周期性发热综合征（CAPS）［包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）、荨麻疹-耳聋-淀粉样变性病（MWS）、新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）］；②化脓性（非感染性）疾病，如化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征（PAPA综合征）、马吉德综合征（Majeed综合征）；③免疫介导的肉芽肿性疾病，如儿童肉芽肿性关节炎（Blau综合征）、克罗恩病（CD）；④特发性发热综合征，如部分全身型幼年特发性关节炎（SJIA）、白塞综合征等。
自身炎症性疾病多与基因突变相关，与自身免疫性疾病类似，同样也包括单基因突变及多基因突变相关的疾病类型。单基因突变自身炎症性疾病在临床比较多见，如遗传性周期性发热综合征，这是主要在儿童期发病的综合征，现已鉴定出数种HPFS疾病基因类型，这些基因改变使患者固有免疫细胞功能紊乱，产生致炎因子致自身损伤；以多基因突变为主的自身炎症性疾病，如IBD，IBD的典型代表是克罗恩病，该病已被发现与固有免疫系统异常炎症有关，其突变基因为 NOD2 ／ NLRC3 ，新的突变基因被发现与固有免疫炎症性质有关，推翻了过去视克罗恩病为Th1细胞异常的适应性免疫性疾病的观点。另外，溃疡性结肠炎、关节退行性病变（骨关节炎、痛风、自限性关节炎等）均是涉及多基因异常的自身炎症性疾病。
自身免疫是B淋巴细胞或T淋巴细胞对自体抗原的异常免疫反应，自身炎症是免疫反应介导的针对自身组织的炎症，二者既相似又有不同。关于自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的区别及联系，笔者根据既往的文献资料做了一个简单的比较（注：随着科技的进步，对自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的概念和机制的研究也在不断地发展），见图1-3-2。按目前疾病分类标准，自身炎症性疾病属于自身免疫性疾病。不过，应用自身免疫的概念不能完全解释自身炎症性疾病，一些自身炎症性疾病不具备自身免疫性疾病的特点。近年来，随着对自身炎症与自身免疫研究的深入，国外有学者提出免疫性疾病链（IDC）的概念，认为自身炎症性疾病和自身免疫性疾病均为IDC的一部分，二者构成连续、统一且具有一定重叠部分的疾病谱。
引起长期发热的肿瘤性疾病中以白血病最常见，其次为恶性淋巴瘤、成纤维母细胞瘤、肾母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、恶性组织细胞病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症及尤因肉瘤等。
由其他非感染性疾病引起的长期发热的患儿还要考虑是否存在以下几个方面的发热原因。①下丘脑体温调节中枢功能失常：如颅脑损伤、大脑发育不全、中毒性脑病、脑炎后遗症及间脑病变等，这类疾病以中低热为主，但也有患儿出现超高热表现，退热药效果欠佳；②产热过多：如甲状腺功能亢进症、肾上腺皮质功能亢进症等；③散热减少：如中暑、无汗性外胚层发育不良、鱼鳞病等；④高钠血症：如临床比较常见的垂体性或肾性尿崩症、医源性高钠血症等；⑤药物、疫苗引起的炎症反应；⑥内出血、血栓或栓塞、手术、创伤引起的组织损伤与吸收、应激反应等；⑦自主神经功能紊乱：如功能性发热，该病多见于学龄期儿童，与其学习、生活压力有关，无须特殊治疗；⑧伪装热：多见于大龄儿童，必要时对照肛温、腋温有利于疾病判断；⑨其他：长期高蛋白饮食、体温过高及夏季热等。
图1-3-2 自身免疫性疾病与自身炎症性疾病的区别及联系
（沈君 李素云）
［1］李永柏，梁芳芳. 自身炎症性疾病与自身免疫性疾病［J］. 中华实用儿科临床杂志，2013，28（9）：641-643.
［2］李冀，宋红梅. 自身炎症性疾病分类［J］. 协和医学杂志，2014，5（4）：450-454.