第二节
发病机制

在外界环境温度适宜以及适当的保温条件下，人的正常体温恒定在37 ℃左右。这是由于位于下丘脑的体温调节中枢能接受来自身体周围的冷、热神经感受器的信息，并感受进入下丘脑的血液循环的温度。处理这些信息后，下丘脑能调节身体的产热及散热过程并使其保持动态平衡。在正常情况下，下丘脑将体温调定点设立为37 ℃，使核心体温维持正常。

发热过程一般包括以下几个阶段：外源性致热原进入机体，作用于免疫活性细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等，产生内源性致热原，这些致热原直接或间接通过中枢介质作用于体温调节中枢，使体温调定点上移，引起产热增加，散热减少，体温即在一个新的调定点上达到平衡，发热机制详见图1-2-1。通常情况下，将各种病原体及其代谢产物（脂多糖或毒素）、疫苗等致热物质称为外源性致热原，其可诱导宿主细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、α干扰素（IFN-α）、β干扰素（IFN-β）、γ干扰素（IFN-γ）、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）等内源性致热原。

外源性致热原

在发热研究中最常用的外源性致热原是来自革兰氏阴性菌细胞壁中的内毒素——脂多糖（LPS）。利用放射性标记的LPS进行研究，认识了多种但不明确的受体候选者和结合蛋白。Beutler等通过点突变对抗LPS的基因定位克隆技术，确定了与LPS具有高亲和力的蛋白，该基因编码单个跨膜结构域受体，此受体属于Toll样受体（TLR）家族，并被命名为TLR4。LPS致病作用的关键在于其通过激活TLR4跨膜信号通路，并受脂多糖结合蛋白（LBP）、CD14、髓样分化蛋白-2（MD-2）和TLR4等多种信号蛋白/受体的调控。这一发现迅速推动了其他TLR的确定，它们分别与细菌、病毒的其他成分（如DNA和RNA）结合。TLR能激活巨噬细胞和其他免疫感受态细胞的信号转导瀑布，导致核因子κB（NF-κB）依赖的细胞因子（如IL-1和TNF）以及合成前列腺素E ₂ （PGE ₂ ）的限速酶——环氧合酶-2（COX-2）的合成（图1-2-2）。

内源性致热原

在内源性致热原研究中，有关IL-1、IL-6和TNF-α的研究最多。其中，在内源性致热原和淋巴细胞刺激因子的平行研究中发现，淋巴细胞刺激因子本质上就是细胞因子IL-1。在免疫系统细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞之间，IL-1是一种重要的细胞内信使，同时也是促进COX-2合成的刺激物。未感染或炎症缺失期间几乎很难在血液中测到IL-1，只有在细菌或病毒感染激活TLR之后的30～90 min，血液中的IL-1才迅速增加到原来的20～100倍。因此，发热是一种经IL-1介导而产生的具有感染特征性的反应。IL-1系统由两种激动剂配体组成，即膜结合的IL-lα和IL-1β，它们均由胱天蛋白酶1水解其前体物质形成。除了IL-lα和IL-1β，IL-1系统还有3种亚型，其中两种存在于细胞内，另一种为分泌型，是IL-1受体的拮抗剂（IL-1Ra）。这些配体可与异源二聚体——细胞表面受体［由IL-1受体（IL-1R）和IL-l受体辅助蛋白（IL-1RAcP）组成］结合。IL-1R和IL-1RAcP是Toll样受体家族成员，因为在它们细胞内部表达一种蛋白-蛋白相互作用结构域，该结构域被称为Toll样受体结构域（TLR结构域）。因此，IL-l如同外源性致热原，也通过激活TLR跨膜信号通路促进细胞因子和炎症介质（IL-Iα、IL-1β、IL-6、TNF-α）释放。这表明在感染早期，外源性致热原激活Toll样受体，这个受体与内源性致热原协同促进了由外源性致热原引起的最初的发热过程。只有当外源性致热原被免疫系统清除，内源性退热剂合成和释放并与内源性致热原竞争，发热才得以平息。

TNF-α是另外一种由内毒素激活的巨噬细胞和淋巴细胞等分泌的多活性细胞因子。它是机体感染后产生最快、到达高峰时间最早的炎症介质，经特定的细胞膜受体发挥致热作用。然而，根据实验条件的不同，TNF-α也可发挥解热作用。另外，这些内源性致热原可互相调节彼此的产生，如IL-1β是TNF和IL-1Ra的最强诱导剂之一，而TNF又可促进IL-1β的产生，最后IL-1β和TNF均可加强IL-6的产生。

致热原的相互作用

外源性致热原激活Toll样受体，诱导内源性致热原的产生，而内、外源性致热原均能刺激前列腺素（PG）的合成。PG尤其是PGE ₂ 在介导发热中的作用已被证实。PGE ₂ 是目前研究最多的体温正调节介质。PGE ₂ 受体亚型至少有4种，即EP ₁ 、EP ₂ 、EP ₃ 、EP ₄ ，发挥关键作用的是EP ₃ 受体，PGE ₂ 与下丘脑视前区核中部的EP ₃ 受体结合导致发热。但也有研究表明，PGE ₂ 不能对抗MIP-1所致发热，说明有些致热物质并非由PGE ₂ 介导。

在体温负调节介质中，精氨酸升压素（AVP）是由下丘脑神经元合成的肽类激素，目前研究表明，其作为一种中枢性内源解热神经肽可以在腹中膈和杏仁核中发挥解热作用。研究还认为，腹中膈AVP的解热作用是由升压素V1受体亚型激活介导的。经大鼠实验发现，大鼠腹中膈被给予V1受体拮抗剂时会导致发热温度升高，发热时间延长；但向腹中膈注射V1受体拮抗剂并不能完全逆转室旁核精氨酸细胞体电刺激的解热作用。这表明刺激下丘脑室旁核一定激活了不止一种（精氨酸升压素）解热通路。

总之，发热不是疾病，而是机体对抗疾病的一种复杂生理学反应，涉及细胞因子介导的体温升高、急性期反应物的生成、内分泌和免疫系统的激活。外源性致热原作用于机体导致内源性致热原产生，内源性致热原进入大脑内的体温调节中枢，激活中枢内的正、负体温调节介质，从而引起调节性体温升高。内源性致热原与众多体温调节介质一起构成了一个复杂的体温调节网络，负责机体的体温调节平衡。

（沈君 范文康）

参考文献

［1］廖清奎. 儿科症状鉴别诊断学［M］. 3版. 北京：人民卫生出版社，2015.

［2］江载芳，申昆玲，沈颖. 诸福棠实用儿科学［M］. 8版. 北京：人民卫生出版社，2014. wVe23tcGXNvnHur94moz2+0NYOEj5shrfbFjHQj/jQYcbQ1oSpemkpUyW5Jlab7c