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吴三桂占据云南、贵州后，进军湖南，湖南的守军吓得四散逃走。四川巡抚罗森觉得吴三桂兵强马壮，自知不是对手，便主动投降。没过多久，湖南、四川就已经落入吴三桂手中。
另外一位藩王耿精忠镇守福建，他听说吴三桂已经叛变，于是也打出反清复明的旗号，起兵叛变。耿精忠派出三路人马，东路攻打浙江省内的温州、台州，西路攻打江西省内的广信、建昌、饶州，中路攻打浙江省内的金华、衢州。
三位藩王中已经有两位叛变，只有尚可喜按兵不动。吴三桂写信给他，让他一起起兵，结果尚可喜扣留了信使，还把吴三桂的来信递交给朝廷。吴三桂大怒，写信给耿精忠，令他攻击尚可喜。耿精忠于是一边勾结潮州总兵刘进忠进攻广东，一边与台湾的郑经约好，夹击粤海。
各地告急的奏章像雪片一样传到京城，康熙帝赶紧派兵前去救援。就在这时，传来消息，说广西将军孙延龄已经向吴三桂投降。康熙帝叹气道：“不料孙延龄也是这样。”孙延龄镇守广西，地位与三位藩王相差无几。康熙帝立即下旨，封尚可喜为亲王，封尚可喜之子尚之孝为平南大将军，尚之信为讨寇将军，连同广西总督金光祖一起讨伐孙延龄。
南方的叛乱还没平定，陕西的警报又纷纷送达北京。原来，莫洛奉旨到陕西后，自以为身为统帅，管理全省，要摆点威风出来。他的所作所为激怒了提督王辅臣。王辅臣煽动士兵造反，杀掉了莫洛。消息传到北京，康熙帝派王辅臣之子王继贞去劝他投降。
吴三桂派人去京城传信，说愿与朝廷议和，并表示清廷如果肯和他划江而治，不杀吴应熊，他会立即罢兵。
康熙召集文武大臣商议对策，协办大学士明珠上奏道：“吴三桂不除，朝廷永无宁日，还望皇上不要动摇。”康熙帝说：“朕也这么想。”于是一面让人去招募西洋人，制作大炮，一面下令将吴应熊及吴应熊之子吴世霖绞死。
吴三桂到湖南后，部下一直劝他打过长江去，但他按兵不动，一心希望清廷答应他的要求，划江而治，自立为王。后来听到吴应熊被杀的消息，吴三桂勃然大怒，率兵进攻湖北，想与陕西的王辅臣呼应，一起攻打京城。
此时王辅臣已经从陕西杀到了甘肃，接连攻陷平凉、巩昌、秦州等地。甘肃提督张勇赶忙向京城求救，康熙帝任命大学士都统图海为抚远大将军，前往西部救援。图海深谙兵法，是清朝大臣中首屈一指的人物。王辅臣夜袭清军，结果中了图海的埋伏，损失惨重。康熙帝知道王辅臣与莫洛不合，才会起兵叛变，于是派人去劝他投降，保证不会追究。最终王辅臣投降，康熙帝没有追究他的罪责。
吴三桂原本想与王辅臣联手，一起攻打京城，结果消息传来，王辅臣已经投降清朝了，吴三桂脸色大变。这时又有人来报，说留守在湖南的部队遭到清军猛烈攻击，长沙被围困。原来吴三桂的部队离开湖南后，清军从江西攻打长沙，还带来了几十尊西洋大炮，吴三桂的部下抵挡不住，所以赶来求救。吴三桂说：“既然如此，看来只好先回去救湖南，再作打算。”
吴三桂先令胡国柱、马宝火速赶回去，守住长沙，自己走水路，顺流而下。等他到了长沙，马宝已在城外扎营，长沙城四围已经挖掘了不少壕沟。吴三桂见马宝治军严谨，大加奖励，得知夏国相前往醴陵御敌后，又令部下最得力的大将高大节率领四千名精骑前去支援夏国相。