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几天之后，皇上降下谕旨，重惩鳌拜一干人等，刑部立即照办。文武百官这才知道康熙帝英明，再不敢肆无忌惮了。凑巧，镇守广东的平南王尚可喜奏请皇上回辽东养老，留下儿子镇守广东。恰逢这时康熙帝除了鳌拜，正痛恨权臣，认为藩王也是威胁，于是想撤藩，这让镇守云南的吴三桂十分不安。
吴三桂在云南天天打探朝廷的消息。他的儿子吴应熊被招为驸马，在京供职，随时随刻向他汇报国事。为了试探康熙帝的态度，吴三桂会同福建靖南王耿精忠一起上奏，要求撤兵回京。康熙帝说：“朕观看前朝历史，藩王手握兵权，免不了会闯出祸来，朕以为还是早些撤掉的好。”于是准奏。吴三桂得到消息后，大吃一惊，心道：“我上奏请示撤藩，是说客气话，不料他竟当真了。”吴三桂秘密与部下商议，部下都建议他抓紧练兵，自立门户。
不久，朝廷派来的钦使到了，要与吴三桂交接兵权。吴三桂表面上好好招待，十分配合。这天，吴三桂将手下的将士们集合在府堂，令家人搬出金银珠宝、绸缎衣服，摆列桌前。随后对众将士说道：“诸位跟着本藩南征北战几十年，经历了无数的艰辛才有今天的局面。本藩刚想与诸位同享安乐，没想到朝廷叫本藩移镇山海关。此去未知凶吉，看来是要与诸位长别了。这是本藩多年的积蓄，今天与诸位长别，请诸位分取一点儿，留个纪念。他日本藩如有不测，诸位见到这些东西就如同见到本藩！”众将士都哭着说：“我们受王爷的厚恩，愿生死相随。”吴三桂见众将士已被煽动，随即说：“钦使已限定行期，不久我就要启程。君要臣死，臣不得不死。”
又过了几天，两位钦差派人来催促吴三桂启程。吴三桂的女婿胡国柱一气之下砍了来使，又带人去砍了巡抚朱国治的首级来见吴三桂。吴三桂假装痛苦了一番，对众将士说：“你们这可叫我怎么办？”众将士齐声回答：“请王爷做主子，杀回北京，我们愿为王爷效命！”吴三桂的目的终于达到了。
陈圆圆知道吴三桂要叛变，俯首长叹。吴三桂问道：“爱妃认为此举不妥吗？”陈圆圆回答：“世事难料，妾已享尽荣华富贵。希望王爷赐我一间干净屋子，吃斋念佛，终了此生。”吴三桂说：“我还想当皇帝，让你当皇后呢，你却想着要吃斋念佛，我不明白。”陈圆圆说：“从古到今，为了一个帝位，扰得民不聊生。就算是做了皇帝，日理万机，也没什么趣味。妾从前常有非分之想，如今反觉得俗不可耐。王爷不如交出兵权，和我退隐山林，不是也很快乐吗？”吴三桂沉默不语。陈圆圆知道无可挽回，随即在城外找了间干净房子，吃斋念佛。陈圆圆毕竟有福，在吴三桂兵败之前病逝。吴三桂将她厚葬。
吴三桂背叛清朝后，贵州巡抚曹申吉、提督李本深、云南提督张国柱纷纷起兵响应。消息传到京城，康熙帝问众大臣：“这事应如何办理？”大学士索额图说：“奴才之前曾担心撤藩太快的话，会引发叛变。现在事已至此，只好安抚吴三桂，令他镇守云南。”康熙帝问道：“吴三桂已经叛变，难道还肯听命吗？”索额图说：“吴三桂如果不肯听命，就将主张撤藩的人治罪。”康熙帝道：“胡说！撤藩是朕的意思，难道要先治朕的罪，来平定这叛贼？”索额图连忙跪伏，自称不知忌讳，该死该死。
康熙帝斥退索额图后下令：都统巴尔布率三千满洲精骑由荆州赶赴常德镇守；都统珠满率三千名士兵由武昌赶赴岳州镇守；都督尼雅翰、赫叶、席布、根特、穆占、修国瑶等人，分别赶赴西安、汉中、安庆、兖州、郧阳、汝宁、南昌等要地，听候调遣；封顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，统率大军抗敌。勒尔锦遵旨谢恩。康熙帝又对莫洛说：“命你为经略大臣，督管陕西军务！”莫洛也遵旨谢恩。康熙帝又令明珠写出吴三桂的罪状，削除官爵，颁布内外，并令锦衣卫将吴三桂的儿子抓进监狱。明珠上奏问：“福建、广东两地的藩王如何处置，请圣上明示！”康熙帝说：“他们就先不要撤藩了，先对付吴三桂。”