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我是一名临床药剂师，在女性健康倡议项目发布试验报告之前就开始了我的职业生涯。当时，医生拒绝为女性患者使用激素替代疗法，或者把正在使用中的药物停掉。那时的患者都在呼吁“别想夺走我的激素！”我当时无法理解她们为什么这么强烈地反对停止激素替代疗法。如今我明白了。我了解到，我在40多岁的围绝经期时出现的种种我无法解释的小毛病都与激素有关。我感受到远远超出预料的焦虑和烦躁。我连续数月出现潮热、盗汗和失眠，从不间断，这使我每天凌晨3～5点都会醒来，从而导致疲劳、白天烦躁不安、脑雾（我需要为我的患者的护理做出关键决定！）。我经历了关节疼痛、心悸、（穿着实验室外套时）汗水浸透衣服，并且始终感到燥热！我上一次去妇产科就诊时，已经做好了要求激素替代疗法的准备。当听到医生说“让我来帮助你”时，我松了口气。我需要更多剂量，但也的的确确看到了改善。谁都别想夺走我的激素替代疗法！
——凯蒂·G.
女性健康倡议项目的激素疗法试验于1998年首次启动，当时我正在路易斯安那州立大学医学中心就读医学院的最后一年。2002年研究停止，并发布了初步结果，那时我在得克萨斯大学医学分部的妇产科住院医师培训只剩下最后几个月了。我清楚地记得消息传出时的情景：我正在大查房，听到教授们低声却热烈地讨论着“乳腺癌风险”“患者疯了一样打电话”。这些研究结果在发表之前，已经通过美国国家新闻媒体发布。患者都十分关注这些报告，发布后立刻打电话联系医生。几乎一夜之间，美国80%的激素替代疗法处方都停止了。从那时起，几乎没有新患者选择激素替代疗法来缓解更年期症状。当时，我并不知道这个难忘而重要的时刻会在多年后给我的职业生涯带来新的热情和目标。
在女性健康倡议项目针对激素替代疗法的使用进行研究之前，人们对此还是较为乐观的。众所周知，激素疗法可以缓解某些症状，例如潮热、盗汗，并且可以预防骨质疏松症和阴道萎缩，这些症状都是绝经泌尿生殖综合征的一部分。多项观察性研究表明，接受激素疗法的女性患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险较低，患痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性变性疾病的风险也较低。许多人认为，这项研究提供了客观证据，证明激素疗法确实是绝经后骨骼、心脏和精神健康预防护理的标准做法。
我敢肯定，这项研究即将开展这一事实鼓舞了很多人。上年纪的女性终于受到关注了！还得到了研究经费和时间的投入！研究人员仅仅招募参与者就花了5年时间，后来又在这项更年期女性的研究中投入了更多的时间和资金。仅仅是站在起跑线上，就让人感觉像是获得了一次巨大的胜利。
为了确保读者了解项目的背景，让我们先来看一下项目起始的一些细节。研究中都有谁？为什么选择她们？了解如何设计这项研究的一些关键点，将有助于我们更好地理解研究结果。
研究目的：女性健康倡议项目的激素疗法试验旨在揭示采用激素替代疗法的更年期女性在预防心血管疾病和癌症等慢性疾病方面的风险和疗效。
受试对象：参与者被分为两组，第一组由16608名有子宫的女性组成，第二组由10739名没有子宫的女性（子宫切除术）组成。
干预措施：第一组服用雌激素和孕激素的组合（以保护子宫内膜免受癌症侵害）或者安慰剂。第二组仅服用雌激素（也称为无拮抗的雌激素）或者安慰剂。
持续时间：研究人员计划跟踪受试者8.5年。
结果：2002年7月，对第一组人员的随访显示乳腺癌的风险略有增加。这一组还显示出结肠癌和骨质疏松相关骨折的发病率降低，但乳腺癌的风险被优先考虑，研究中涉及雌激素和孕激素的部分提前结束。
仅仅几年后，对第二组（成员仅服用雌激素或安慰剂）的研究也因卒中风险略有增加而提前结束。值得注意的是，该组参与者患乳腺癌或心脏病的风险并未增加，而且骨折和结肠癌的发生率也较低。
从表面上看，这似乎是一个情节简单却有着意想不到的戏剧性结局的故事，但更深入的观察表明，它实际上非常复杂（而且没有那么夸张）。遗憾的是，当时公众得到的只是不准确的报道和令人震惊的头条新闻，全世界都将其简化为“雌激素导致乳腺癌”。
媒体如此反复强调这一信息，以至于女性健康倡议项目的研究成为2002年最热门的医学新闻。结果，正如我在前面提到的：世界各地的女性突然停止了激素疗法，一直在服用激素的女性中有70%～80%的比例不再继续她们的治疗。这意味着，数以百万计的女性无法从更年期症状中得到缓解，还有更多的女性无法获得激素替代疗法的预防效果。
我知道你此刻正在思考这样的问题：癌症风险如何呢？好吧，这正是问题的复杂之处，我会尽量以最清晰的方式来回答，因为我知道这项研究涉及的风险是真实存在的（我也知道激素疗法与癌症之间的普遍联系，就像更年期女性下巴上长出的汗毛一样顽固）。
关于女性健康倡议项目的研究结果，首先要了解的是，虽然存在乳腺癌和卒中的风险，但它们并不像最初报道的那么显著或严重，而且肯定被高估了，并且媒体过度强调了这种风险。在过去的20年里，女性健康倡议项目的研究人员及其他学者公开澄清了有关癌症风险的数据点。2018年，医学博士艾夫鲁姆·布卢明和卡罗尔·塔夫里斯出版了《雌激素很重要》一书，成为关注女性健康倡议项目，以及数据误读引发错误报道——雌激素会导致乳腺癌——的重要书籍之一。尽管信息得到更新，但它并没有得到多少关注，公众对激素替代疗法和重大健康风险的看法基本上没有变化。所以我认为，是时候让这些细节得到应有的重视。并不是每个人都想阅读我下面将要详细介绍的内容。但我每天都会被患者问到有关激素替代疗法和癌症风险的问题，我也借此机会对最初在人们脑海中植入这种联系的科学进行全面阐述。需要明确的是，我并不是要说服你去接受激素疗法——这是个人的决定，我们将在第7章详细介绍——而是为了让你更清楚地知道你的决定是基于事实，而不是基于恐惧。
以下是女性健康倡议项目研究中值得仔细研究的一些关键因素。
风险类型
女性健康倡议项目研究报告的重点是风险，如“使用激素替代疗法的女性患乳腺癌的风险增加”。只是媒体从未提及用来支持这一信息的风险类型，尽管风险类型非常重要——事实上，它完全改变了女性健康倡议项目研究的局面。
媒体经常根据所谓的相对风险而不是绝对风险来报道头条新闻，但后者更能代表真实的风险。为了对激素疗法的真实风险得出更准确的结论，我们必须考虑绝对值。
在女性健康倡议项目研究中，服用安慰剂的女性患乳腺癌的概率为每年4‰。而服用雌激素和孕激素的组合时，这个风险增长至每年5‰。如果按相对风险计算，增幅为25%。但当按绝对风险计算时，增幅为0.08%。这明显是一个很大的区别。25%的增长具有破坏性，它会引起人们的议论。那增长0.08%呢？这么说吧，在2002年那个决定性的日子里，这个数字是不会让我的指导教授们惊慌失措地窃窃私语的。
我想在此指出，与激素替代疗法相关的风险类型的思考并不是一个边缘化问题，事实远非如此。2022年，更年期协会关于激素疗法的声明指出：“绝对风险更有助于在临床环境中传达风险和疗效。”他们还强调，更年期护理的医疗保健专业人员需要“了解相对风险和绝对风险的基本概念，以传达激素替代疗法和其他疗法的潜在疗效和风险”。
但事实上，根据我在社交媒体上收到的评论和投诉的数量，我告诉你，大多数医生，包括那些为更年期女性提供医疗保健的医生，都没有得到这一信息。如果他们接收到这一信息，就不会因为激素替代疗法与癌症的相对风险关系而断然拒绝为患者提供激素替代疗法了。
同样重要的是，无论是哪一组接受药物治疗的研究参与者，在研究开始的前5年内，患乳腺癌的风险都没有增加。
这对你意味着什么：自2002年以来，有数百项发表的研究对于女性健康倡议项目实验数据进行重新分析，其中许多研究承认这项研究并不全面，以及初步审查中高估了相关风险。然而，这些研究中没有一项获得了像原始报告那么多的关注度，因此公众和医学专业人士对激素替代疗法的看法在20多年来几乎没有变化。我们必须为患者及医生重新定义与激素替代疗法相关的风险认知。在很多情况下，它所带来的疗效可能要大于风险，而每位女性都应该有讨论的权利。
药物配方
女性健康倡议项目研究的重大缺陷之一是使用了单一的激素替代疗法配方。你可能还记得，第一组（与癌症风险增加相关联的组）服用了雌激素和孕激素的组合。具体来说，这个配方是妊马雌酮和醋酸甲羟孕酮（一种人工合成的孕酮）的组合。而第二组仅服用妊马雌酮，并且没有发现癌症风险增加。
这个事实很重要，原因如下。第一，正如报告中所说，研究中使用的孕激素的类型或许与癌症风险相关，而不是报道中所说的雌激素。再次强调，在仅服用雌激素的参与者中并没有发现乳腺癌风险的增加；事实上，她们的风险与同组安慰剂服用者相比，还要低30%。这表明，单独使用雌激素不仅不会导致癌症，反而可以预防癌症——这完全颠覆了此前的说法！
考虑药物配方的另一个重要原因是，一种配方并不能代表所有的激素替代疗法，并且其中某一些治疗方法可能比其他配方更安全。妊马雌酮和醋酸甲羟孕酮都是激素疗法，不同于当今更常见的现代生物同质性激素疗法。如今，醋酸甲羟孕酮在激素替代疗法中很少使用，因为大多数对此有广泛了解的医生更倾向于使用孕酮，例如医生所熟知的微粒化孕酮胶囊（普美孕酮）。
这对你意味着什么：并非所有激素疗法的配方都是相同的。如果你正在考虑使用激素替代疗法，请参阅第7章了解不同的类型（包括我所说的生物同质性疗法）、用药途径上的差别［例如，通过皮肤（体外经皮给药）、口服等］、如何生产，以及表明其安全性和有效性的证据等。
使用激素替代疗法的年龄（时机假说/健康细胞假说）
后续对女性健康倡议项目数据的分析还揭示了一条关键信息：研究参与者的平均年龄为63岁，远高于更年期的平均年龄51岁。仅仅这一个因素就很有可能对实验结果产生负面影响。无论是否使用激素疗法或其他药物，老年人的疾病发病率（如乳腺癌和心脏病等）都可能有所增长。而更年轻、年龄距离绝经更近的女性最有可能得到激素替代疗法对心脏保护、神经保护和肌肉骨骼方面的助益，但这些女性并不是女性健康倡议项目研究的主要对象。
后来，这种认识发展成为现在科学界所说的“时机假说”或“健康细胞假说”。该理论认为存在一个关键的治疗窗口期，在这期间使用激素替代疗法对于心血管和全身健康的疗效是最优的。现在认为，患心血管疾病的主要机会窗口期是绝经后的10年内，这意味着如果你在最后一次月经后的10年内开始使用激素替代疗法，将得到最大的潜在益处。它能带来很多好处：减少任何原因导致的死亡，心脏病和心肌梗死的发生率也会降低。总的来说，健康细胞假说得出的理论是雌激素的存在使细胞保持更健康的状态，而缺乏雌激素会导致细胞不健康——这表明雌激素可能更多地起到预防而不是治疗的作用。你将在本书中看到这样的例子。
当然，女性健康倡议项目研究的目的是证明激素替代疗法是否可以预防心脏病的发展。虽然对数据的初步分析表明这种疗效并不明显，但时机假说让我们看到，如果治疗的时机合适，它将具有巨大的潜力。
例如，在女性健康倡议项目研究的50～59岁的组别中，使用雌激素疗法的女性患心肌梗死（心脏病发作）的风险比使用安慰剂的女性低40%。另一方面，绝经10年或更久的女性开始进行激素替代疗法会导致心血管疾病的风险略有增加，但从统计学意义上来看这种增加并不显著，而在绝经20年以后开始进行激素替代疗法时，这一风险的增加才开始变得显著。这表明，雌激素疗法可能会（通过形成一氧化氮）使先前存在的冠状动脉粥样硬化性心脏病恶化。我们从美国心脏协会（AHA）的研究中了解到，雌激素在预防冠状动脉粥样硬化性心脏病方面比在疾病开始后再去阻止它更有效（正如健康细胞假说所说）。
我们需要非常认真地对待心脏和女性健康问题。即使在诊断出乳腺癌后，心脏病仍然是女性的头号杀手，更年期雌激素的流失可能会导致标志着心脏健康状况下降的迹象出现，例如血脂异常和动脉斑块增加等。雌激素的丧失也标志着丧失了对这些疾病的抵抗力。根据美国心脏协会2020年发布的一份开创性声明，绝经过渡期比衰老更容易引发“血脂增加、代谢综合征风险和血管重塑（这可能并非一种好的重塑）”。我们应该利用绝经年龄来辅助确定激素疗法的另一个原因是：当涉及心脏健康和激素替代疗法时，留给我们的时间不多了。
在同一份声明中，美国心脏协会引用了几项研究，进一步证明了绝经早期的女性可以从激素替代疗法中获得显著的预防效果。例如，研究人员分析了19项随机对照试验的结果，发现60岁左右（绝经后10年内）开始接受激素疗法的女性，患心血管疾病的风险降低50%。
这对你意味着什么：如果你有机会接受激素疗法，越来越多的科学表明，在绝经后10年内开始激素替代疗法可能带来最佳的预防效果。这意味着记录你的绝经年龄很重要，与了解这些信息的医务人员探讨激素替代疗法也很重要（有关如何找到这类医务人员的信息，请参阅第8章）。不要等——如果你怀疑自己可能处于围绝经期，那么现在开始收集信息并不算早。请参阅附录B中的更年期相关症状评分表，判断你的症状是否与更年期有关。
当我们考虑时机假说时，一个关键问题出现了：年龄超过60岁（或者如果绝经时间超过10年）开始激素疗法是否弊大于利？我知道，如果你或你所爱的人符合这一条件，那么这个问题尤其重要。
我的回答是，这要视情况而定。如果一位女性从更年期早期就开始接受激素替代疗法，并且没有新增任何可导致心血管疾病的危险因素（例如冠状动脉钙化积分升高、载脂蛋白B升高和/或未控制的高血压等），并且她想继续使用这个疗法，我就会允许她继续接受治疗，但我仍然认为这个领域需要更多的研究才能更广泛地应用。如果一个人的年龄超过60岁或绝经超过10年，并且之前从未使用激素疗法，那么是否要开始采用激素疗法的问题就非常微妙了，需要详细评估潜在的益处和风险。潜在的益处包括保护骨骼、减少泌尿生殖系统症状以及潮热、盗汗等。在风险方面，如果一个人患有冠状动脉粥样硬化性心脏病或患有痴呆，激素疗法可能会导致这些疾病的进展，而不是预防。
如果我的患者年龄超过60岁或处于绝经后期，从未使用过激素替代疗法，并且冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险因素增加，我会对她进行冠状动脉钙化积分测试（关于这项测试的具体内容和相应患者情况，请见后文）、检查阿尔茨海默病或痴呆的家族史，并评估一般健康状况。如果测试结果是低风险，且不存在其他显著的心血管疾病危险因素，没有神经退行性变性疾病的家族史，整体健康状况良好，我们才能考虑激素疗法。
既然有这么多的科学分析支持激素替代疗法，那么我们有理由质疑，为什么许多医生仍然因为癌症风险而不提供这种疗法。正如我之前提到，医学是一艘缓慢行驶的大船，需要漫长的时间才能纠正航向，而这种由理论见解向现实生活应用的转变总是要花费一些时间。
有关女性健康倡议项目研究的消息让许多女性不敢使用她们一直赖以缓解更年期症状的治疗方法，转而寻找替代方案。谁能责怪她们呢？即使首选治疗方案已被取消，她们的症状仍然存在，她们需要帮助。对替代方案的需求为没有证据支持的治疗方法打开了市场，即将到来的是一个把有问题的，甚至是危险的方案作为更年期“疗法”推广的时代。
在社交媒体出现之前，你只能想尽办法寻找替代方法。而社交媒体出现之后……你的身边充斥着承诺用维生素就能减肥30～40磅
、治愈性欲问题或消除脑雾的广告。我几乎每天都会收到关注者给我发的信息，向我提问：“这个是真的吗？”女性非常渴望找到解决方案，她们几乎愿意尝试任何东西，尤其是当她们无法从医生那里得到支持时。
许多产品宣称可治疗更年期症状，却没有证据支持。后文将介绍有证据支持的更年期症状的管理方法。
这个问题中的一个重要部分是，在行医执照的更新考核中，并未纳入对于更年期领域的持续教育。医学委员会的重新认证需要审查并证明医生接受和理解了最新的培训内容，但那些关注更年期的培训根本没有被优先考虑，即使是在妇产科这一专注于女性生殖系统的医学专业领域。对此我有很多话要说，但这些话不适合出版。
由于绝大多数正在进行的医学教育项目并没有要求医生阅读这些文章，因此想要了解更年期知识的医生不得不自行寻找和解读最新研究。他们只能在连轴转的诊疗间隙抽空儿学习，同时还要完成医院保险文件的填写要求，在人员配备日益缩减的情况下还要负责接生工作，通宵待命。（如今当病人不容易，但当医生也很艰难。）
当然，在我还是一名执业妇产科医生时，这就是我的生活。我尽力遵守所有与更年期相关的指南，但市场对更年期护理的需求却持续增长。最终，我必须做出选择：继续做一名全面型妇产科医生（小儿妇科、产科、妇科手术、妇科肿瘤学和更年期健康），还是专注于女性生育后期阶段的健康管理？不论是过去还是现在，这个系统都不支持医生在女性健康的所有子领域取得成功。
最后，任何想要成为女性保健专科医生的人都应该知道如何就更年期话题讨论。不能准确描述激素替代疗法利弊的讨论是一种无效讨论，女性应该享有更好的待遇。但医生也需要得到支持，美国妇产科委员会提供更多的继续教育机会，加强相关科学研究，更多地关注更年期医学健康。
好消息是，当今的医学实习生将成为第一代被告知激素替代疗法是安全的且应该进行讨论的住院医师。由于这种理念的推广可能需要一代人的时间，我鼓励你成为一名积极主动的患者。说不定你有机会成为知识的传播者，谁知道呢？你可以上网找出讨论激素替代疗法安全性的最新医学期刊文章，把它们打印出来，与你的医生分享。