从毒草到传奇“神药”
——二甲双胍

导语

二甲双胍，在药学界的名声可是响当当的。它不仅是2型糖尿病患者的一线口服降糖药，还被发现有多项其他潜在的临床治疗价值，被药学界当作是一个传奇。然而，二甲双胍这样一个传奇的药物，获得认可之路可谓是历经坎坷。

是敌，是友？

早在中世纪，欧洲大陆的民间传说中就记载，一种叫山羊豆（galega）的牧草可作为治疗口渴和尿频的“偏方”。山羊豆还有一个非常美的名字——法国紫丁香。在欧洲，这种神奇的植物还被发现可以刺激奶牛泌乳，它也因此获得了 Galega officinalis 的名字（该名源自希腊语，“ Gala ”意为“奶”，“-ega”意为“引起”，“Galega”意为“牛奶刺激剂”；officinalis意为“药用”）。

19世纪末，山羊豆因其特别的催乳功效被当作牧草引入美国北方。可好景不长，一位美国农夫发现自家的山羊在食用这种牧草后，产生了肺水肿、神经麻痹甚至死亡的现象。山羊豆随即被美国多个州列为有害杂草。

既生瑜，何生亮

后来，科研人员发现山羊豆富含胍类化合物，而其中一种名为山羊豆碱（galegine）的胍类化合物能剧烈地降低血糖，这也是导致牲畜死亡的罪魁祸首。于是科学家对山羊豆碱的化学结构进行改造，希望能降低它的毒性，保留降血糖的作用。1922年，爱尔兰化学家埃米尔·沃纳（Emil Werner）和詹姆斯·贝尔（James Bell）在爱尔兰都柏林圣三一学院首次合成了二甲双胍。经过动物实验发现，二甲双胍在所有试验过的胍类物质中毒性最低，并且可有效地降低血糖。

就当二甲双胍即将作为药物，向糖尿病的治疗市场进军时，糖尿病药物史上里程碑式的事件发生了。

1923年，胰岛素横空出世，也让人们觉得糖尿病有了“克星”。人们一度认为，胰岛素有“起死回生”之效，是糖尿病的“终结者”。刚刚问世不久的二甲双胍等胍类家族则很快被人们遗忘了。

峰回路转，获得认可

然而，随着胰岛素的推广和运用，科学家们发现被寄予厚望的胰岛素也不可避免地存在着一些缺陷。虽然胰岛素对于1型糖尿病来说非常有效，但是频繁注射胰岛素就意味着难以承受的皮肉之苦。再者，胰岛素使用过量还可能造成低血糖，甚至威胁到患者的生命安全。更为重要的是，胰岛素对于产生胰岛素抵抗的2型糖尿病患者效果甚微。

20世纪50年代，法国医生让·斯特恩（Jean Sterne）通过在几所法国医院开展的临床研究，发现二甲双胍可有效减少成年糖尿病患者的胰岛素用量，但它并不能降低青少年糖尿病患者对胰岛素的需求。他和他的团队还注意到，在未患有糖尿病的个体中使用二甲双胍，几乎不会产生低血糖的副作用。1957年，他们的研究成果在一本摩洛哥期刊上发表。“二甲双胍耐受性良好，即使长期给药，也不会对生物体造成伤害。在低剂量口服给药的情况下，兔、鸡、大鼠、豚鼠、狗、糖尿病患者均呈现出血糖下降的情况。二甲双胍在糖尿病管理中的最终地位有待进一步研究。”鉴于此，斯特恩建议将该药物命名为格华止（glucophage，意为“葡萄糖吞噬者”）。1957年，二甲双胍在法国获得专利并上市，1958年二甲双胍被收录于《英国国家处方集》。

属于二甲双胍的新时代

二甲双胍被发现后，苯乙双胍和丁双胍也陆续登上抗击糖尿病的舞台。起初，由于降糖作用更为显著，苯乙双胍和丁双胍被赋予了更多的期待和厚望。它们一度掩盖了二甲双胍的光芒。20世纪70年代，人们发现苯乙双胍和丁双胍会引起严重的乳酸中毒，使得这两个双胍类化合物逐渐淡出糖尿病药物市场。然而，二甲双胍作为胍类家族的一员，也受到了牵连。

1977年，英国启动“英国前瞻性糖尿病研究”（United Kingdom Prospective Diabetes Study，简称UKPDS），对于二甲双胍等其它多项糖尿病治疗药物手段进行了大样本、多数据的临床研究。这项研究持续时间有20年之久。直至1997年，为期20年的UKPDS终告尾声。1998年，发表在医学权威杂志《柳叶刀》上的研究结果表明，二甲双胍有显著的降糖效果，且并没有明确的会导致乳酸性酸中毒的风险，同时，二甲双胍对于心血管系统也有一定的保护作用。这项研究是循证医学史上的一座丰碑，也是二甲双胍的一个崭新开端。2005年，国际糖尿病联盟（IDF）建议将二甲双胍作为2型糖尿病的初始降糖药物。2011年，二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物标准清单。

作用机制——待揭开的神秘面纱

尽管二甲双胍本领高强，内力深厚，在糖尿病治疗以外的其他多个治疗领域还有诸多功效，但是它的降血糖作用机制仍然没有被揭示，人们至今也没有彻底搞明白它发挥药效的“独门秘籍”。

2022年2月，中国科学院院士、厦门大学生命科学学院林圣彩教授团队和邓贤明教授团队在国际顶级学术刊物《自然》杂志上发表了他们为期7年的科研成果。该成果表明，通过对2000多个潜在靶标“钓鱼竿”式的逐一筛选，中国学者终于找到了属于药物二甲双胍的作用靶标，这是对于二甲双胍降血糖机制研究的一项重大突破。相信在未来，二甲双胍这座富含“健康密码”的宝藏，还值得我们继续去挖掘。