“扑热息痛”良药
——对乙酰氨基酚

导语

翻开家中的小药箱，总能在常备药的盒子上找到对乙酰氨基酚的踪影。对乙酰氨基酚，可谓是家中必备的常用药品之一。对乙酰氨基酚还曾经用过另外一个名字 —— 扑热息痛，这个名字是从它的英文名“paracetamol”音译而来的，同时也刚好非常巧妙地揭示了其在解热镇痛方面的特效。百年来，它一直是成人和儿童发热和疼痛的一线用药，堪称世界上应用最广泛的“明星药物”之一，甚至与大名鼎鼎的阿司匹林不分伯仲。同许多药物一样，它的发现历程也是跌宕起伏的。

阴差阳错的收获

在中世纪，退热剂主要来源于两块神奇的树皮——柳树皮和金鸡纳树皮。从柳树皮中可提取一种名为水杨酸的化学物质，水杨酸可用于制备阿司匹林；而从金鸡纳树皮中可提取获得奎宁。19世纪80年代，金鸡纳树日益稀缺，人们开始寻找奎宁的替代品。受第二次工业革命的影响，医药行业的研究人员也热衷于研究从煤焦油中提取可能作为药物的成分。

1886年，法国斯特拉斯堡大学的库斯摩尔（Adolf Kussmaul）教授带领着他的两个年轻助手卡恩（Arnold Cahn）和赫普（Paul Hepp）研究萘等煤焦油产品在治疗肠道蠕虫疾病中的潜在作用。一天，用于实验的试剂瓶空空如也，两个助手随即在当地的药房配制了新一批“萘”。当这一批“萘”被用于治疗一位发热的蠕虫病患者时，出人意料的一幕出现了：患者的蠕虫病并未有改观，但其发热症状却有了显著的改善。因此，当时他们认为“萘”似乎具有令人惊讶的解热作用，这在之前从未被报道过。

当他们欣喜地准备把“萘”作为治疗发热的特效药时，他们注意到瓶子里的白色物质似乎没有任何气味。可是萘应该具有强烈的樟脑丸气味。这就很令人费解了。赫普怀疑试剂瓶可能贴错了标签，于是将试剂瓶寄给了他的一位在当地染料厂工作的表弟来进行进一步分析。果不其然，这个化合物根本不是萘，而是乙酰苯胺，一种结晶外观几乎与萘完全相同的固体。卡恩和赫普在期刊上发表了他们的发现，将这次发现归因于“一次幸运的事故”。他们还在兔子和狗身上测试了乙酰苯胺，均观察到乙酰苯胺具有可靠的退热作用，虽然作用时间不长。后来，他们又在24名患者中尝试使用乙酰苯胺，所有受试者均表现出明显的退热迹象。乙酰苯胺因其具有止痛和退热的特性，很快以专有名称退热冰（Antifebrin）上市。

冷板凳冤案

虽然退热冰因解热和镇痛作用而广受赞誉，但越来越多的患者在使用后出现了皮肤变蓝的发绀现象。后来经过证实，这是由苯胺类药物引起的高铁血红蛋白血症。这一不良反应促使人们寻找毒性较小的苯胺衍生物。在研究乙酰苯胺代谢的过程中，科学家们发现了同样具有解热镇痛效果的对氨基苯酚，但毒性仍较强。

在对苯胺进行改造而获得的衍生物中，非那西丁和对乙酰氨基酚效果最优。早在1878年，美国化学家莫尔斯（Harmon Northrop Morse）就已经在约翰斯·霍普金斯大学的实验室里，用简单的合成方法制备得到了对乙酰氨基酚。但当时，并没有人注意到对乙酰氨基酚的药物属性。直到1887年，临床药理学家梅林（Joseph von Mering）才在临床上试验了对乙酰氨基酚。

1893年，梅林发表了一篇论文，这篇论文是对乙酰氨基酚的重大转折点。文中，他比较了对乙酰氨基酚与非那西丁的临床效果，声称对乙酰氨基酚的疗效并不优于非那西丁，甚至还可能会导致轻微的高铁血红蛋白血症（后来发现，这一不良反应很可能是由杂质造成的）。这一论文的发表对于对乙酰氨基酚的研究造成了毁灭性的打击。对乙酰氨基酚很快被打入冷宫，而非那西丁则成为众星捧月的对象。

是金子总会发光的

直至20世纪40年代，退热药物市场一直是非那西丁的天下。1946年，纽约卫生局的布罗迪（Bernard Brodie）和他的学生爱梭罗德（Julius Axelrod）应邀研究非阿司匹林类退热剂诱发高铁血红蛋白血症的原因。他们的这项研究工作为对乙酰氨基酚洗去了冤屈。

1948年，他们发现退热冰的重要代谢产物对乙酰氨基酚才是退热的幕后功臣。与梅林之前相持的观点相悖，对乙酰氨基酚毒性较弱，相较于非那西丁更为安全。在后续的研究中，他们发现非那西丁之所以有效，也正是因为其代谢产物中有对乙酰氨基酚，而高铁血红蛋白血症主要是由另一种代谢物苯羟胺导致的。他们的“新发现”可谓是给予了对乙酰氨基酚一次新的生命。

1955年，美国强生公司以泰诺（Tylenol）为商品名开始销售对乙酰氨基酚。当时的营销策略是告知医药人士阿司匹林可能会有胃肠道副作用，并让他们向易受胃肠道不良反应影响的患者推荐泰诺。在这一策略下，泰诺的销量飙升。几乎同一时期，葛兰素史克公司以必理通（Panadol）的商品名在英国也上市了对乙酰氨基酚。1963年，对乙酰氨基酚被列入《英国药典》。

20世纪80年代，随着关于非那西丁在肾和血液等方面毒副作用的报道越来越多，非那西丁的销量一蹶不振，而对乙酰氨基酚则取而代之，一跃成为解热镇痛界备受欢迎的新星。对乙酰氨基酚在英国等国家或地区的销量甚至超过了阿司匹林。