“安定”
——地西泮

导语

说到地西泮这个名字，你可能有些许陌生。但如若提到它的另一个名字 —— 安定，你一定很熟悉。安定，顾名思义，有安神定心之效。地西泮（安定）是一种镇静催眠药，可用于焦虑症、失眠症的短期治疗，缓解焦虑型失眠症的紧张状态，起到安眠作用；也可以用于控制、缓解肌肉痉挛，辅助治疗某些惊厥或癫痫症状。它是历史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹级”药物，在药物发现史上具有举足轻重的地位。

焦虑无处不在

我们都曾经历过焦虑。考试前，我们可能会因害怕出错或失败而寝食不安。上台演讲前一夜我们甚至还会紧张到辗转反侧，难以入睡。这些都是我们所经历过的日常焦虑。适当的焦虑会促使我们做好准备，迎接挑战。然而，频繁过度的焦虑则会给人们的身心造成巨大伤害。焦虑症就是一种严重的焦虑形式，干扰人们的日常生活。患有焦虑症的人时常被持续又极端的焦虑感所折磨，为深深的恐惧或担忧所吞噬，沉浸于焦虑而无法自拔，这时候可能需要遵医嘱采用相应的药物进行治疗。

根据2019年世界卫生组织发布的第十一版《国际疾病分类》（ICD-11）可知，焦虑症有多种类型。其中，我们所熟知的社交恐惧症，属于“社交焦虑障碍”。而有的人害怕乘坐飞机，有的人一到医院甚至看到白大褂就会产生恐惧，这就属于“广场恐惧症”，又称“场所恐惧症”，是指在某种特定场景下的恐惧。

历史上的抗焦虑药物

“何以解忧？唯有杜康。”古时，人们认为酒可以让人心情放松，缓解忧愁。诗仙李白在《将进酒》中有云：“呼儿将出换美酒，与尔同销万古愁”。但是借酒消愁愁更愁，酒醒时分，忧愁又会再次涌上心头。

19世纪70年代，溴化物被当作镇静剂广泛应用。溴化物可使患者镇静和昏昏欲睡。但如想达到即刻致眠的效果，只能加大剂量。这种剂量往往接近中毒量，稍有不慎，便会导致患者死亡。且溴化物半衰期长达12天左右，需经肾脏排泄，若长期连续服用，可出现蓄积中毒。后续研发的主要功能为催眠的镇静剂水合氯醛或巴比妥类药物，镇静催眠作用较强，但副作用较大。

从信心满满到陷入绝境

20世纪50年代，随着神经科学和精神病学的快速发展，许多药企开始关注神经精神类药物。1952年氯丙嗪的出现，为精神分裂症提供了有效的治疗方法，开启了精神药理学“革命”，激励广大制药公司寻求治疗精神疾病的新药。1955年，甲丙氨酯作为抗焦虑药物被推向市场，商品名“眠尔通”，又将这一革命推向了新的发展阶段。甲丙氨酯（眠尔通）和吩噻嗪类药物的成瘾性都较低，但吩噻嗪类药物副作用太多，甲丙氨酯的药效又太弱。因此，市场非常需要一种强效且副作用低的镇静催眠和抗焦虑药物。自此，全球药企嗅到了精神类药物的巨大商机，纷纷投身于此类药物的研发。

当时，关于镇静药物领域研究的药理学和病理学资料寥寥无几，人们只能通过经验主义来筛选镇静剂和抗焦虑药物。此刻，摆在药物学家们面前的路只有两条：一是通过稍加修饰甲丙氨酯的化学结构，以一种稳妥的方式来开发药物；二则是踏足新的领域，努力去合成一种具有全新结构的化合物。

罗氏公司的里奥·斯特恩巴赫（Leo Sternbach）博士选择了后者。1954年，担任罗氏制药公司药物化学部主任的斯特恩巴赫带领团队开始了镇静药的研究与开发工作。他所在的研究团队开始研究高度成瘾的巴比妥类药物的潜在替代品。斯特恩巴赫团队以他在博士后助理期间研究的一类化合物为起始点，合成了一系列的化合物并进行药效研究。但是5年过去了，项目始终没有取得突破性进展，罗氏制药公司的高层决定暂时将工作重心转移至别的项目，斯特恩巴赫的团队被迫解散并被安排专注于其他项目。他的实验室陷入了他所说的“绝望的境地”——“实验室长凳上堆满了盘子、烧瓶和烧杯——这些容器中都装有各类样品和母液。工作区域几乎被缩小到零。”

峰回路转，“安定”问世

在清理实验室时，他们收拾出两瓶之前合成，但是没有送去做药效试验的化合物。斯特恩巴赫抱着死马当作活马医的心态，将这两瓶化合物送去进行药效测试。不久，反馈回来一系列令人振奋的消息：其中的一个编号为“Ro-50690”的化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上现有的药物效果都要好，于是罗氏制药公司决定对其做进一步的深入研究。斯特恩巴赫对这个化合物的结构进行重新确证后发现，这个化合物的化学结构在长时间放置后发生了变化，形成了一种新的结构，这种新的结构被称为“苯二氮艹卓”。随后，斯特恩巴赫团队对Ro-50690进行了一定的结构改造，形成了活性更强、副作用更小的化合物氯氮艹卓。氯氮艹卓可显著缓解患者的紧张和焦虑情绪，且不会造成意识模糊或智力障碍。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名患者，效果显著。1960年2月，美国食品药品管理局（FDA）批准了新药以“利眠宁”（Librium，拉丁语意为“获得自由”）作为商品名在市场上销售，用于治疗焦虑、失眠、肌肉痉挛和酗酒症状。在罗氏制药公司发布的利眠宁广告中，该药物在狮子、老虎、豹子身上均有显著的效果，品牌形象深入人心。

接下来的三年，斯特恩巴赫带领团队以这种新结构为基础进行进一步优化，从中获得了“地西泮”（diazepam）——它的镇静效力要比利眠宁强5~10倍，而且不像原来那么苦，因此更容易被接受。1963年12月，地西泮以“安定”（Valium，拉丁语意为“健康”）的商品名开始在市场上销售，它是药物史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹级”的药物，也是抗焦虑药物活性评价的“金标准”。

地西泮出现后，氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、氯硝西泮也相继出现。这些“西泮”类药物，都是以地西泮为基础发明而来的。20世纪70年代中后期，苯二氮艹卓类药物在所有处方药中大放异彩。