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窝阔台汗于1241年去世后，经过皇后马乃真氏几年的摄政，1246年，窝阔台汗的长子贵由继承汗位，历史上称元定宗。1248年3月贵由病逝。由于王位继承产生了纷争，便暂时由贵由之弟阔出的幼子失烈门听政，贵由的妻子斡兀立海迷失摄政。1251年夏，蒙古诸王贵族召开大会，共推窝阔台汗之弟拖雷的长子蒙哥继承汗位，历史上称元宪宗。从此，蒙古国的汗位便由窝阔台系子孙继承转到拖雷系子孙继承。
蒙古大汗权力的转移，并没有影响青藏高原在汗国中的地位。就在蒙哥汗继承王位的同一年，长期镇守西南边陲，为蒙古汗国的统一立下汗马功劳的阔端因长年患病而病逝于凉州，吐蕃高僧萨班·贡噶坚赞不久也卒于凉州。这两位重要人物的逝世，引起了蒙古汗国的高度重视。为了表明高原藏地在蒙古汗国中的重要地位，这一年，奉蒙哥汗之命南征云南的忽必烈在南征途中邀请萨班·贡噶坚赞的两个侄子八思巴和恰那多吉前往会晤。八思巴和恰那多吉从凉州东行，一路长途跋涉来到六盘山。在这里，蒙古汗国的领袖人物、未来的大汗、元代的开国皇帝忽必烈与西藏高僧八思巴友好恳谈。他们共商蒙藏修好大业，共同探讨佛教的真谛，共同憧憬蒙古汗国的未来。六盘山会晤，确立了蒙藏的友好关系，也揭开了忽必烈与八思巴友好关系的序幕。待到忽必烈继承蒙古大汗后，即尊崇八思巴为国师，并给予了他很高的荣誉和地位。这样，蒙古大汗忽必烈和西藏萨迦派领袖八思巴，在政治理想一致的前提下，结成了越来越密切的政治联盟，二人的联盟在政治上保障了西藏归入元中央王朝，加强了多民族国家的统一，同时发展了蒙藏两民族间的经济联系和文化交流。这两位领袖人物在阔端和萨班·贡噶坚赞开创的蒙藏关系的基础上，密切合作，齐心协力，将蒙藏友好关系又推向了一个新的高度。这一会晤，翻开了蒙藏关系史上又一新的篇章。
八思巴与忽必烈的亲密关系也成为后世传诵的佳话和效仿的楷模。到了明隆庆五年（1571年），在西海蒙古与西藏格鲁派上层于美丽的青海湖畔举行的仰华寺大法会上，蒙古的俺答汗与三世达赖喇嘛索南嘉措就分别以忽必烈和八思巴自居，成就了蒙藏再次结盟的历史佳话。
蒙哥继承汗位后，将管理漠南汉族地区军政事宜和经营西南地区的重任交由他的大弟忽必烈料理。这样，管理青海、西藏等地的权力便由阔端转到了忽必烈及其以后诸王手中。1252年，蒙哥汗在派兵西征的同时，命令忽必烈向西南进军征讨大理，而后“次临洮……欲为取蜀之计”。
这年8月，忽必烈进兵临洮，第二年取“忒拉”（今甘肃省甘南藏族自治州拉布楞以南地区）。1253年，忽必烈于河州（今甘肃临夏）置“吐蕃宣慰使司都元帅府”，行使管理安多地区藏族各部的权力，同时为南征提供巩固的后方供应基地。到了元初以后，改“吐蕃宣慰使司都元帅府”为“吐蕃等处宣慰使司都元帅府”，当时的贵德州曾一度受“吐蕃等处宣慰使司都元帅府”管辖，而在贵德州以东的积石州元帅府也属“吐蕃等处宣慰使司都元帅府”管辖，现今青海循化一带就在积石州属下。
1253年秋，忽必烈征讨云南的蒙古军到达四川松藩，之后兵分三路向南进发。兀良哈台取道西下，抄合与也只烈取东路，忽必烈亲自率中路大军，翻过白雪皑皑的大雪山，渡过滔滔天险大渡河，行程两千余里抵达金沙江。蒙古大军乘皮筏渡过金沙江后长驱直入，于1254年初围攻大理。骁勇善战的蒙古兵历经千难险阻，经过长途跋涉仍然锐气十足，在忽必烈大军的强烈猛攻下，大理国宣告灭亡。随后，由兀良哈台留部镇守云南，忽必烈率师北返并招降了喀木地区（四川康区）吐蕃诸部。
在此次征讨战役中，蒙古土默特达吾尔部奉调随征，后在卓格浪地区（黄河河曲地区，即今甘肃省玛曲县、青海省河南蒙古族自治县和四川若尔盖县一带）设立马场和驿站，负责保证前方士兵的后续供给。大理之战后，达吾尔部一部分军士因留恋这块水草丰美的土地，没有随大部队而去，而是留居在河曲地带。这部分达吾尔部蒙古人便成为最早入居现今青海黄南州河南蒙古族自治县的蒙古人。留居此地的蒙古人随后大部分融入藏族，只有极少数保留其祖先部分特点。留居川西北的蒙古人后裔也被逐渐融入藏族，明末四川的白利土司顿月多杰等即是蒙古人的后裔。