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明洪武元年（1368年）明军攻占了元大都（北京），由一代枭雄成吉思汗一手缔造的蒙古草原帝国就此结束其辉煌，退出了历史舞台。明初，朱元璋虽然取得了中央统治政权，但退居于漠北的蒙古贵族及其部属仍与明朝形成对峙之势，而散居于边地的蒙古残余势力也仍不断与明军产生纷争。明军于洪武二年（1369年）春起定陇右、克秦州、徇临洮、降兰州，并使元豫王阿纳忒纳失里由固原退守至河州，至这年五月，明朝大将军徐达率军出萧关、克平凉、降庆阳，终使陇右平。洪武三年（1370年），退居肃北鸣沙的元河南王扩廓帖木儿乘大将军徐达平定陇右凯旋南还之机纠众反攻，于这年正月围攻兰州，“欲结连青海，扰乱西北”，一度竟使明指挥使张温固守兰州待援，镇守巩昌的指挥使于光在救援兰州时兵败战死，就连节制西北诸军驻扎在庆阳的大将冯胜也因兵力不济而无可奈何。明廷又任命徐达为征虏大将军，李文忠为左副将军、冯胜为右副将军、邓愈为左副副将军、汤和为右副副将军，兵分东西两路，于洪武三、四年间再次举兵西讨，对西北地区进行经略。东路军由李文忠率领，“自居庸，出东道，绝大漠，追元嗣主”，在应昌（今内蒙古克什克腾旗）击败了刚刚登上北元主宝座的必力克图汗，使必力克图汗败走和林（今蒙古人民共和国哈尔和林）。西路军在冯胜、邓愈的率领下与扩廓帖木儿在定西沈儿峪（今甘肃定西市北）激烈交战，扩廓帖木儿惨败，明军擒获故元诸王、国公等各级官吏1 865人，俘获将士84 500余人，战马15 200余匹。扩廓帖木儿于乱军中携妻小数人乘机仓皇逃跑，跑到黄河边后，一时又找不到船只，情急中用河中漂浮的横木漂流渡过黄河，奔往和林。
经过东西两路军的合力进剿，故元的军事力量基本被摧毁，他们再也没有能力组织起大规模的反抗之战。由此明军乘胜分兵甘青各地，即由汤和率军奔赴宁夏，邓愈前往河州及黄河以南地区，冯胜据守河西等地，以经略散居于这些边地的蒙古残余势力。
洪武三年（1370年）五月，邓愈自临洮直趋元“吐蕃等处宣慰使司都元帅府”所在地河州（今甘肃临夏）。故元豫王阿纳忒纳失里和镇西武靖王卜纳剌及宣慰使吐蕃人何琐南普联合起来据城抵抗。双方经过激战，明军最终攻克河州。邓愈攻取河州后，为了取得当地少数民族的信任，对蒙古、吐蕃各部均既往不咎，施以招抚。在他的感召下，先是故元宣慰使何琐南普率部众纳印请降，而豫王阿纳忒纳失里则拒不投降，率部众向西逃窜，邓愈一直追到了西黄河，在黑松林大获全胜。在明军的武力震慑和邓愈的抚慰下，河州以西朵甘、乌思藏诸部都归附了明王朝。
同年六月二十八日，镇西武靖王卜纳剌也在现今青海黄南州境内举部归降。据说现在黄南州同仁市隆务河两岸的藏族和土族群众于每年夏天六月十九日至二十五日举行的盛大歌舞祭神“六月鲁热”，就是对当时镇西武靖王率部归降这一明智之举的纪念活动。根据传说，这项活动就是起源于元末明初的蒙古军。当时的镇西武靖王从河州守城失利后，一直兵退河南，他所率领的蒙古军队经过连连战事疲惫不堪，而当地群众也是惊恐不安。卜纳剌经过再三斟酌，便顺应军心民意，毅然将全部武器就地销毁，向明军邓愈归降。当地群众有感于卜纳剌这一深得民心的义举，便每年举行一次歌舞祭祀活动以表示对镇西武靖王卜纳剌和蒙古军的敬仰。
镇西武靖王“以吐蕃诸部来降”后，于洪武四年（1371年）三月被召进京（南京），并安置于京城，授予“武靖卫指挥同知”，同时给予了很优厚的生活待遇。从此，青海东部黄河以南的蒙古军或被收编、或被遣散，当地蒙古族群众大部北迁。蒙古人再次来到这里，则是百余年后明朝中期以后的事情了。
明初，西宁一带在冯胜及其部下耿炳文的招抚下，基本上没有费一兵一卒便传檄而定、不战而下。早在洪武元年（1368年），明军分兵略地打击元朝在各地武装力量的时候，蒙古人祁贡哥星吉（元时为甘肃理问所官）便响应明朝檄谕，举起反元旗帜，举部归附，成为青海境内响应明朝檄谕举部归附的第一位地方首领。之后，祁贡哥星吉跟随左将军韦正（也称宁正）的军前，洪武五年（1372年）调往藏族聚居的地方，洪武六年（1373年）授千户，挂武略将军印，守御碾伯，成为后来西祁土司的始祖。洪武三年（1370年）六月，镇守西宁的故元宁濮郡王管辖的吐蕃诸部悉数归降。同年，故元甘肃行省右丞、蒙古人朵儿只失结率2 000余众在冯胜的劝降下也率部归降。明朝任命他为宣武将军、西宁卫指挥佥事，并率所部跟从冯胜征战甘肃，成为后来东祁土司的始祖。洪武四年（1371年），元西宁州同知李南哥以西宁州归附，并辅佐长信侯耿炳文经略西宁等地，成为后来民和李土司始祖。
在明朝既定天下的大格局下，西宁等地的地方首领纷纷归附了明朝，唯独元时镇守西宁地区的蒙古贵族、岐王朵儿只班拒不归降，据守于西宁息利思沟闪古儿之地（今青海互助县境）。洪武五年（1372年）九月，故元甘肃行省右丞朵儿只失结会同河州卫指挥使徐景等将朵儿只班一举攻破，缴获岐王金印、司徒银印和兵士马匹而还。朵儿只班率部退入北大通山中（祁连山），后又北退至居延海。朵儿只班自此隐匿逃亡而不知所终。这样，湟水流域一带的蒙古人除部分归附明朝外，其余全部迁往他处。