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经过大半年的准备，高宗八年（657年）闰正月，唐廷三征阿史那贺鲁。
大帅是谁呢？正是在鹰娑川之战中再露头角的苏定方。有人说了，苏定方太老了，又是伪夏旧将，政治立场估计不稳。高宗不接受，只要有才华，朕不问出身。
老将军苏定方终于等来了人生的高光时刻。他之所以能有出头之日，除了个人能力极其突出，还有两个外部原因：第一，王文度的打压对他其实是好事，没有王文度瞎整，他也不会受到高宗瞩目。第二，李
的韬光养晦也帮了他的忙，如果李
现在还活跃着，苏定方绝无出头的机会。
事有再一再二，没有再三再四。高宗决心一战定乾坤，彻底消灭贺鲁。为保万全，他准备了软硬两手：软的方面，以太宗时降唐的西突厥酋长阿史那步真、阿史那弥射（族兄弟）二人为流沙安抚大使，安抚南疆（新疆天山以南），招徕沿线西突厥各部；硬的方面，以苏定方为伊丽道行军总管，率燕然都护任雅相、副都护萧嗣业、回纥酋长婆闰等，进军北疆（新疆天山以北），讨伐阿史那贺鲁。
除了苏定方，高宗还打算让薛仁贵历练历练。
东征之役，薛仁贵精心策划，闪亮登场，成功吸引到了太宗的注意，并被面授为游击将军。太宗对他寄予厚望，曾在回军途中对他说过：“朕诸将皆老，思得新进骁勇者将之，无如卿者；朕不喜得辽东，喜得卿也。”朕的将帅们都老了，朕一直想培养个新生代，观察了一圈，没有一个比得上小薛你的。此次出征，朕最高兴的不是得了辽东，而是得到你呀！这领导嘴真甜，真会套路人！
随后，太宗便提拔薛仁贵为右领军中郎将，镇守宫城北门玄武门。可是太宗不几年就没了，新上台的高宗哪会想着薛仁贵这个看门的呢？但一个人如果官运当头，那是谁都拦不住的。
高宗五年五月，高宗巡幸万年宫，薛仁贵护驾从行。闰五月初三夜里，天降大雨，引发山洪，大水冲至万年宫北门（也称玄武门）。生死关头，谁还在乎皇帝老儿的性命，戍军都各自逃命去了。但薛仁贵在乎，怒吼道：“安有宿卫之士，天子有急而敢畏死乎！”他不顾个人安危，跳到城门的横木上，扒着门缝向宫里头大喊：“陛下，发大水了，快避难啊！”后宫的高宗听到声音，赶紧登高避险。得亏躲得及时，不一会儿洪水就席卷了他的寝殿，淹死禁军将士和麟游县百姓三千余人。
我们觉着这件事儿不大，和李靖击破东突厥、李
消灭薛延陀这样的大胜相比，毛毛雨啦！但事情大不大，当事人说了才算，在高宗看来，薛仁贵于他有救命之恩，没有薛仁贵，他早就喂了鱼虾。这样的纯臣得用起来啊！
于是，此次西征高宗点名薛仁贵随军出征。领导的意图很明显，给你个大任务，甭管有没有功劳，一说参与了，回来后提拔你就有说辞了。
当年底，苏定方率大军进至阿尔泰山以北，一战击降西突厥处木昆部酋长懒独禄。苏定方对懒独禄百般抚慰，并征发处木昆部数千骑兵随军出征。唐军在战斗中还俘获了阿悉结泥孰部酋长的妻儿。薛仁贵奏请高宗：“泥孰部素不伏贺鲁，为贺鲁所破，虏其妻子。今唐兵有破贺鲁诸部得泥孰妻子者，宜归之，仍加赐赉，使彼明知贺鲁为贼而大唐为之父母，则人致其死，不遗力矣。”“上从之”。
这事儿的要害不在事情本身，而在于程序。苏定方是全军主帅，薛仁贵作为配属将领，有建议应该直接向苏定方请示，可他却向远在大后方的最高领导上折子。这说明什么？这起码说明两点：第一，薛仁贵和大领导高宗关系不一般，别看是属将，人家可以直接向大领导做汇报；第二，招降这种事儿其实是讲究时效性的，最便宜的办法就是薛仁贵跟苏定方说，苏定方拍板儿，然后马上落实。苏定方不仅对薛仁贵越级上报不恼火，还静静等候高宗的指示来到，然后才落实相关事宜。这说明，苏定方也是有意在捧薛仁贵的场，就是要给他个露脸的机会。
随后，唐军归还了阿悉结泥孰部酋长的妻儿。酋长大喜，请求参加讨伐阿史那贺鲁。
贺鲁沉不住气了，尽起十万大军来敌苏定方。两军遭遇于曳咥河（今新疆北部额尔齐斯河上游）。突厥十万人马列阵于东岸，唐军与处木昆、阿悉结泥孰、回纥人马列阵于西岸。继牢山、鹰娑川两战之后，唐军终于碰到了阿史那贺鲁亲自率领的西突厥主力。
贺鲁轻视唐军人少，刚一开战就大军压上。好个苏定方，不慌不忙，一面将步兵集结于山丘之上，横槊向外，呈环形防守阵形；一面亲率骑兵于平原处列阵。西突厥军首先发动了对唐军步兵的冲击，但接连三次冲锋均不能破阵。苏定方趁机率骑兵进击。西突厥军大溃，死伤数万。唐军追奔三十里，仅酋长以上权贵就击毙了二百余人。
十箭本来就是个“塑料”联盟，危机之下，顿时分崩离析。右厢五弩失毕举众来降。左厢五咄陆稍微硬气点，没有向苏定方投降，却向南去降了阿史那步真。
贺鲁众叛亲离，率残部向西逃窜。苏定方率军追击，行至今伊犁河西的邪罗斯川时，他们遇到了恶劣天气，天降大雪，“平地二尺”。将士们连日赶路，疲惫万分，请求稍事休息。战机稍纵即逝，苏定方不同意：“下了这么大的雪，敌人一定以为我们没法再继续前进，他们就不会急着逃窜了，肯定会找个地方休整。所以，我们正应该快速追击，如果追得慢了，就让他们逃脱了！”
唐军不顾疲劳，踏雪进发，终于赶到了贺鲁的汗庭——双河，与阿史那步真、阿史那弥射胜利会师。唐代边塞诗人卢纶为此专门写了一首《塞下曲》：
月黑雁飞高，单于夜遁逃。
欲将轻骑逐，大雪满弓刀。
诗里面的“单于”就是指阿史那贺鲁。
唐军进得快，贺鲁跑得更快，已经跑到了二百里外的地方。他觉得这个距离足够安全了，居然还打起了猎。不承想苏定方昼夜兼程，急行军二百里，杀了他一个措手不及。西突厥军大败，被“斩获数万人”，连贺鲁的可汗鼓纛都被唐军没收了。但贺鲁还是逃脱了，向昭武九姓中的石国（今乌兹别克斯坦塔什干一带）奔去。
苏定方不肯罢休，命萧嗣业继续追击，他本人则留在了当地。这是对的，毕竟是刚刚征服的地方，如果太过深入，万一后方降胡截断大军退路，后果不堪设想。所以，苏定方把主要精力放在稳固大后方上，“通道路，置邮驿，掩骸骨，问疾苦，画疆场，复生业”，迅速安抚了十姓降众。