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在凯瑟琳那个年代，女性怀孕后并不总能马上发觉，尤其在最初几个月更难确认。只有出现胎动，女性才能确定自己怀孕了。在那之前，她们只能依赖某些兆头判断。16世纪某位医生说，女性可能会在同床时感到“瞬间兴奋”；可能会注意到自己“乳房肿胀”或乳头颜色改变。又或者，尽管医生和助产士都知道月经会出于疾病或饥饿等很多原因停止，但若真的停经，就很有可能怀孕了。“如果你没有其他方法来确认女性怀孕，”著名的医生雅克·吉耶莫写道，“就可以观察她的外表。”不过，表象可能会骗人。焦虑的妻子反复摸肚子，希望子宫能给出暗示。
1533—1543年的十年间，凯瑟琳的殷切盼望一直没有结果。她长期不孕的原因仍然是个谜。虽然教会法规允许女孩早在十二岁就结婚，但大多数家长在女孩来月经前都不会催她们与丈夫圆房。有历史学家认为，凯瑟琳发育得晚，但也只是推测。如果当时教皇克雷芒七世和弗朗索瓦一世国王怀疑凯瑟琳还没发育好，他们就不会送婚床给她。然而婚礼之后，季节更替，经年累月，她仍没有怀孕。
这对年轻夫妇新婚时的性生活质量尚不可知。凯瑟琳崇拜亨利。有使节评论，她对自己丈夫的爱超乎想象。威尼斯使节马泰奥·丹多洛声称，凯瑟琳“受到王太子的爱戴和珍惜”，但丹多洛可能把礼貌误认为温情。凯瑟琳的爱没有得到回报。迪亚娜·德·普瓦捷牢牢地控制着亨利。
对亨利来说，情妇和新娘能提供截然不同的性体验。迪亚娜代表激情，代表宫廷诗歌中传唱的、永不被生育拖累的感官享受，迪亚娜煞费苦心才做到这一点。然而凯瑟琳和亨利做爱完全是为了生儿育女。她期待自己怀孕，这是她的任务。在这方面，凯瑟琳可称惨败。
很快事实就证明，这对夫妇无子，问题在于凯瑟琳而不是亨利。
1537年10月初，亨利离开了枫丹白露的宫廷，与阿内·德·蒙莫朗西一起走上战场，开启意大利战争的新阶段。亨利当时十八岁，蒙莫朗西四十四岁且身经百战，是弗朗索瓦一世的骑士团团长。蒙莫朗西已经喜欢上了这位年轻的王子，他意识到和王储搞好关系的益处，于是成了王子的良师益友，扮演王子生活中一直缺少的慈父角色。
这次战役中，亨利第一次走上战场。这个男孩正迅速成长为男人，但他仍然喜欢和朋友们鬼混。有一次，亨利在斗殴中不幸被匕首刺穿了大腿，蒙莫朗西为此感到遗憾。幸运的是，这次意外没有造成永久损伤。王子身边围着一群头脑发热的年轻人，他们初尝云雨并为之陶醉。他有个朋友刚和宫女有了个私生子，而亨利开始和迪亚娜探索新世界。
打仗是件苦差事。亨利和朋友们在田野里无精打采地行进，穿过沼泽。法兰西人放火烧遍皮埃蒙特周边的农田，但有四十多名西班牙士兵躲了起来，逃过一劫。遭遇这些人时，亨利紧张极了。他和同伴杀掉了所有敌人。有位皮埃蒙特乡绅提出要招待亨利和他的朋友们过夜，他们欣然接受了。
那天晚上在乡绅家里发生了什么事？那个时代的所有记录都避开了这段情节。可能是亨利和迪亚娜控制了舆论，但仍有片言只语幸存。乡绅家里住着个名叫菲莉帕·杜奇的年轻女孩，是乡绅的女儿或者姐妹。亨利和菲莉帕之间发生了秘事，但细节已不可考。虽然大多数历史学家说那是“引诱”，但可能只是“强奸”的代名词。
性侵是16世纪生活中绕不开的事实，无论在宫廷还是乡村都是如此。贵族男孩被训练成好斗的战士，而大家都心照不宣的是，王公贵族享有特权。在宫廷中，弗朗索瓦一世好色已不是秘密，这为当时的风气奠定了基调。国王的姐姐玛格丽特·德·纳瓦拉可能对贵族女孩面临的危险有切身体会。她的传记中充斥着强奸和性暴力的故事。不止一位历史学家认为，她可能在少女时期被哥哥最亲密的朋友之一侵犯过。
亨利王子在乡绅家里借宿一夜，第二天早晨就带着蒙莫朗西离开，继续作战。然而几个月后，他回到巴黎不久，就得知菲莉帕怀孕了。这位年轻女子在1538年7月生下一个女孩。亨利把孩子带到法兰西，由迪亚娜·德·普瓦捷照料，后者用自己的名字为女婴命名。最终，亨利于1548年为她赐名“法兰西的迪亚娜”。没人试图隐瞒婴儿的出身，相反，这个孩子能证明亨利的生育能力，还说明如果凯瑟琳不能为亨利生孩子，他当然可以换个女人来生。
那些不能生育的岁月给凯瑟琳造成了无法痊愈的心灵创伤，给她留下了不可磨灭的污点。几十年后，即使是她最狂热的支持者也觉得有必要为此事道歉，应该在描写凯瑟琳的坚毅精神时，指出她一度不孕。皮埃尔·德·布朗托姆说，所有美第奇家族的女性都“怀孕较晚”，而布尔日主教在她的葬礼上说，亨利王子和弗朗索瓦一世都没有放弃对她的爱，“因为她非常有耐心，一直在祈祷”。但布尔日的说法不过是粉饰之词，因为1542年，宫中传说王太子妃会被废掉。
布朗托姆写道：“不少人建议国王和王太子与她断绝关系，好延续法兰西的血脉。”吉斯公爵克劳德就是其中之一。他出身于洛林家族旁支，刚刚崭露头角。1538年，亨利的私生女出生后不久，吉斯公爵就提议把女儿路易丝嫁给王太子。路易丝·德·吉斯年轻且血统高贵，家中不少女性长辈都“好生养”。弗朗索瓦一世怀疑吉斯家族关心的是自家前途，而不是法兰西的福祉，于是拒绝了这个提议。另一方面，国王正在国外秘密调查，寻找合适的王室新娘，打算换掉凯瑟琳。
国王忧心忡忡，他对“法兰西传承”的担忧并非空穴来风。凯瑟琳的不孕微妙地助长了弗朗索瓦一世对自己权威的焦虑。
早在中世纪，法兰西人就相信“君权神授”，认为国王是“半神”。加冕仪式被称为“神化”，表明王权不可侵犯。但是，绝对权力和“君权神授”的观念直到17世纪，即英格兰的詹姆斯一世和法兰西太阳王路易十四统治时期才得到广泛关注。16世纪，王权仍被当作契约，是国王和臣民之间的默契约定。国王的权力受制于支配王国的法律和习俗。王权并不属于国王，换句话说，他不过是借用者。1484年，有位法兰西贵族宣称：“王权尊贵，非王公私产也。”
尽管如此，有些国王更倾向于独裁主义，弗朗索瓦一世就是其中之一。弗朗索瓦一世遵守法律，但只要有可能，他就会让法律为自己服务。他的独裁倾向很可能源于不安全感。弗朗索瓦一世曾被耻辱地监禁在西班牙，之后他再也无法容忍任何冒犯自身权威的行为。
但他也知道继承法等法律神圣不可侵犯。法兰西法律规定，王位必须传给与国王血缘关系最近的男性
，最好是父死子继。若国王无子，王位就会传给亲戚。弗朗索瓦一世本人就是从堂兄路易十三那里继承了法兰西王位，因为路易十三的妻子只生了几个女儿。
决定下一任君主的是血统和亲属关系，国王也不可能随心所欲。理论上，这种传承秩序能将王位的竞争降到最低，还保护了君主制：大家都知道继承人是谁，王国从来不会没有国王。事实上，在弗朗索瓦一世刚刚即位时，传令官们第一次喊出了口号：“国王死了，国王万岁！”——先王与新王之间，差的也就是那一口气。
亨利从来都不是弗朗索瓦一世最喜欢的儿子。如果局势允许，弗朗索瓦一世很可能会把王位传给幼子夏尔，但法律不容他随便更改。弗朗索瓦一世知道自己需要给亨利成为继承人和建立强大统治的机会。能够生育子嗣并支撑王朝是男子气概、权威和神圣法令的象征，生殖力也是力量的表现。弗朗索瓦一世知道，如果亨利的血脉没有合法继承人，如果他的妻子不能生育，他的权威就会被削弱。王国的贵族们会转而拥护下一个顺位的继承人。
弗朗索瓦一世还意识到，法兰西比以往任何时候都更需要强大的国王。宗教分歧正像楔子一样，逐渐破坏王国之间的政治友谊，还威胁到国内稳定。在寻求与查理五世结盟的过程中，弗朗索瓦一世吃了很多苦头才看清局势。过去，他与异教徒土耳其人结盟（他们喜欢定期沿着多瑙河侵扰皇帝疆域，而法兰西国王乐见其成）；然而现在，他担心与土耳其结盟会把教皇推远。但若与教皇结盟，就可能会惹恼那些给天主教皇帝制造麻烦的信奉新教的德国王公。如果他与英格兰的亨利八世结盟，就有再次冒犯教皇的风险——1533年，英格兰国王与罗马教廷决裂，与安妮·博林结婚，于是教皇视其为粗鲁无礼的异端者。
宗教是外忧，也是内患。弗朗索瓦一世的姐姐玛格丽特·德·纳瓦拉在16世纪20年代和朋友们一起探索的新福音派思想开始萌芽。改革派的思想正在抬头。
继位之初，弗朗索瓦一世对宗教改革还拿不定主意。他爱姐姐，也支持她。他喜欢把自己想象成自由思想家和现代人。艺术、科技和哲学的新浪潮让他兴奋不已。当时印刷机仍然算是新奇发明，让他非常激动。弗朗索瓦一世赞助印刷商以数以百计的规模印书，还为热衷“人文主义”的教授设立大学讲师职位。人文主义是对古代学问的再发现，也重新思考了人与宇宙的关系。弗朗索瓦一世以自己的讲师身份为荣，保护学者不受保守的巴黎最高法院（Parlement of Paris，王国最高法院）和索邦神学院影响——后者认为这些课程是异端邪说的温床。作为前卫思想家，弗朗索瓦一世看出教会需要改革。毕竟呈送教会法庭的关于腐败和神父酗酒的案件数不胜数。
但弗朗索瓦一世的开明仍有限度。他其实非常虔诚。他每天都望弥撒，陶醉于教皇赐下的“信奉基督教最虔诚的国王”称号。弗朗索瓦一世痛恨“路德宗”（Lutherans），即法兰西人所说的“圣礼派”（Sacrementarian），因为他们似乎一心想从圣礼入手，瓦解整个教会制度。在16世纪的法兰西，政治和宗教密不可分。弗朗索瓦一世的加冕仪式让他在教会眼中神圣化，而质疑圣礼本身就有革命的意味。
弗朗索瓦一世看不出叛乱就在自己眼皮底下慢慢成形，也没意识到自己支持的新思想播下的种子最终将摧毁教会的基石，更没想到钟爱的印刷机将成为激进思想冲突的武器。之后，1534年秋天的某个夜晚永远改变了弗朗索瓦一世对宗教改革的看法。
10月17日夜间，名叫马库尔的法兰西宗教改革者带领一小队人溜进巴黎各公共广场。第二天早上，巴黎人发现街道上贴满海报，廉价的横幅上印着巨大的哥特字体。开头几行写道：“教皇弥撒中可怕、严重且不堪的滥用行为意在直接违背我们的主、唯一的调停人和唯一的救世主耶稣基督的圣餐观。”改革者们正在攻击弥撒。
城中群情激昂，很快就有人被捕。在奥尔良、图尔、布洛瓦和鲁昂也出现了类似海报的消息迅速传开。对天主教徒来说，这不再是冷静的神学辩论，这是异端邪说。马库尔的标语嘲弄神父和修道士，称他们为“可怜的牺牲者”和“戴兜帽的胖子”，同时猛烈抨击弥撒的核心，即“圣体实在”（Real Presence）概念。天主教徒信奉“圣餐变体论”（transubstantiation），认为圣饼和酒会变成基督的血肉。然而，马库尔认为这是骗局，是教士们在玩弄魔法，愚弄无知平民。对马库尔这样的改革者来说，圣餐仪式不过是象征：真理只存在于上帝之道（Word of God）中。然而马库尔并非和平主义者。他写道，那些墨守成规的人“手中没有真理”。但是上帝的真理“威胁、跟随、追赶他们。最终真理会揭露他们。他们必因此灭亡”。
神学家泰奥多尔·德·贝兹等某些法兰西改革者会为“海报风波”后悔，他希望当时大家都能冷静些。马库尔的主张倾向于暴力威胁，做的事也如此。宫廷里有传言说布洛瓦有张海报被钉在国王房间的门上。
弗朗索瓦一世那天并不在布洛瓦，但这不重要，重要的是居然有异端者敢摸到自己身边，这使国王大为不安。
对弗朗索瓦一世来说，这是异端邪说升级成叛乱和叛国的最好证明。国王现在暂时退居幕后，把舞台让给巴黎高等法院和索邦神学院。逮捕第一批人犯后不久，当局就开始执行火刑。学者和思想家逃离法兰西。国王在全国范围内组织盛大的天主教游行，以表明他对天主教的支持。其中规模最大的一次发生在1535年1月21日的巴黎。法兰西最神圣的圣物，即圣礼拜堂里的荆棘王冠被游行群众举着穿过街道。在游行队伍的中央，王公们把华盖高举在巴黎主教头上。主教坐在垫子上，怀中抱着酒和圣餐。弗朗索瓦一世跟着主教，穿着庄重的黑衣，手持燃烧的蜡烛。每当游行队伍停下来时，弗朗索瓦一世就专注地祈祷。人们痛哭流涕。当天活动以六名异端者被烧死结束。
在16世纪余下的时间里，法兰西的宗教动荡包括散布异端邪说和发动暴乱。海报事件后，弗朗索瓦一世愈加偏执、恐惧。尽管他采取了新的镇压措施，但那只会使法兰西的宗教纠纷恶化。16世纪40年代初，国王明白，路德宗仍将存续。
弗朗索瓦一世之前一直忙于意大利战争，忽视了国内的思想和宗教问题，现在他必须双线作战。还有他那来自美第奇家族的儿媳凯瑟琳，正面临不孕的困境。弗朗索瓦一世几乎不指望有奇迹发生。虽说王室无后同上帝与圣餐的异端邪说无关，但若这个问题无法解决，凯瑟琳的不孕就将暴露君主制、王太子和王室的软肋。凯瑟琳就是个活生生的证据，提醒所有人弗朗索瓦一世与狡猾的美第奇教皇的交易无果而终——弗朗索瓦一世自认为这是一个污点。就算尽力美化，这桩婚姻看起来也像个错误。
新联姻会搞定一切。亨利的第二位新娘可能会缔结新联盟，能帮弗朗索瓦一世与查理五世周旋，并巩固他在国内的权威。国王只需要一个充分的理由来废黜凯瑟琳。
在全欧洲，抛弃不孕妻子的先例屡见不鲜。法兰西国王路易十二想娶富有的女继承人布列塔尼的安妮，就以不孕为由宣布自己与结发妻子瓦卢瓦的若昂的婚姻无效。英格兰的亨利八世采取的是更为迂回复杂的手段。他声称妻子没有生育能力。可以肯定的是，她经历了几次怀孕、流产和死产，只有女儿玛丽·都铎幸存。亨利八世想要儿子来延续都铎王朝，于是宣布与阿拉贡的凯瑟琳的婚姻在上帝眼中是非法的，而流产和死胎就表示上帝对这桩婚事不满。教皇克雷芒七世拒绝支持其离婚，但亨利八世我行我素，于1533年举办秘密仪式，与安妮·博林成婚。
婚誓也抵不过国王的野心。凯瑟琳的不孕给了弗朗索瓦一世机会。如果她已经有了孩子，弗朗索瓦一世就很难宣布婚姻无效。但凯瑟琳无出，这就是另一回事了。
对弗朗索瓦一世来说，凯瑟琳的去留由政治形势决定；而对凯瑟琳来说，无论什么后果，她都得以身承受。我们不知她什么时候看到局势不妙，也不知她是否意识到自己的身体机能与法兰西政治和宗教动荡间的微妙联系。当然，她没有意识到宗教改革的最初主张会发展到何种程度——没人能真正预见。1534年海报风波发生时，凯瑟琳刚嫁到法兰西，结婚才一年，还是国王次子的王妃。虽然她盼着生个孩子，但人们对她还没寄予那么高的期望。十五岁时，她忙于熟悉新生活、交新朋友，可能没有太多时间思考撼动欧洲的宗教风暴。她早已习惯了天主教的生活方式，还把它从佛罗伦萨带到法兰西。钟声响起，她开始祈祷。神父用熟悉的拉丁语吟诵，她低下头，咽下圣饼。她的宗教信仰不是她能选择的：它就是这个样子。
然而亨利成了王太子，凯瑟琳的地位也随之上升。快二十岁时，少女风韵从她身上完全消失了。凯瑟琳必须面对不孕的严峻现实。她来法兰西时，弗朗索瓦一世对她寄予了政治期望，认为她能带来意大利的宝贵土地作为自己的战利品。一旦这个可能性消失，她对法兰西君主制的唯一价值就只剩为瓦卢瓦王朝生孩子了。现在连这种可能都岌岌可危。然后会怎样？她再也不会有翻身的机会。不孕对年轻女人来说是最长久的噩梦。她不可能再婚，最光明的前景也不过是在修道院隐居。被休弃只会带来耻辱。
她需要争取时间，静待那个“可能”出现。凯瑟琳又一次要为生存而战。
历史在此出现奇怪的转折，促使弗朗索瓦一世废黜凯瑟琳的那位英格兰国王可能间接帮她保住了地位。
1541年，弗朗索瓦一世派人赴英格兰秘密调查亨利八世的女儿伊丽莎白·都铎。她会成为合适的王太子妃吗？不知为何，弗朗索瓦一世并没有意识到，亨利八世处决了伊丽莎白的母亲安妮·博林，已经在法律上把她变成了私生女。尴尬的诺福克公爵不得不就此说明。“两个（都铎家族的）女孩中，年纪小的那个不合适，”他告诉法兰西使节，“毕竟她才七岁，再加上她母亲安妮王后的（糟糕）情况，议会法已认定她为私生女。”弗朗索瓦一世犹豫了。第二年，他向伊丽莎白同父异母的姐姐玛丽·都铎请求联姻，但当得知亨利八世也拒绝承认其大女儿的合法身份时，他撤回了联姻的请求。
英格兰的枢密院想必会反唇相讥：难道玛丽的王室血统不如美第奇教皇的侄女凯瑟琳尊贵吗？
确实不如，弗朗索瓦一世说（考虑到凯瑟琳在他眼中价值已缩水，他这么说很令人吃惊）。即便如此，“法兰西王太子哪怕娶出身清白却地位较低的贵女，也比娶出身不明而地位较高的更体面”。尽管他那来自美第奇家族的儿媳既无生育能力，血统又不尊贵，但他的骑士精神几乎达到荒谬和骄傲的程度。弗朗索瓦一世决定任她留在那个位子上——至少要等到更好的替代者出现。
最后，弗朗索瓦一世因政治因素和凯瑟琳的个人决心而改变主意。事发后大约十年，即1551年，威尼斯使节孔塔里尼讲述了凯瑟琳自救的故事。凯瑟琳一听到自己将被废黜，便泪流满面地去找弗朗索瓦一世。“她说，因为上帝没赐给她孩子，国王就打算为她的丈夫另找一个妻子，”孔塔里尼写道，“如果陛下您不愿再拖，那么就必须考虑这么大一个国家继承人的问题。她十分感激国王屈尊接受自己为儿媳，她宁愿忍受（被废黜的）巨大痛苦，也不愿冒犯他。因此她准备进修道院，或者更确切地说，如果国王愿意的话，她可以侍奉那位即将嫁给她丈夫的幸运女士。”
历史学家早就注意到凯瑟琳有能力看穿周围人的心思并投其所好地讲话。她还对“做戏”情有独钟。这不是她第一次用言语和眼泪来软化人心，但此时的恐惧和羞耻是发自内心的。
弗朗索瓦一世心软了。“我的女儿，”他回答，“别再怀疑了。既然上帝希望你做我的儿媳和王太子妃，我也不会有别的想法。也许上帝会赐给我们想要的男孩。”尽管弗朗索瓦一世说一不二，凯瑟琳却抓住了他的弱点。他判了她缓刑，但凯瑟琳知道时间不多了。
当时也有求子的办法。她可以向帕多瓦求子十分灵验的圣安东尼祈祷，或者向锡耶纳的圣凯瑟琳祈祷避免流产。她可以用特殊的石头摩擦肚脐、用草药汁泡澡，或者把药草叶子编成带子束在腰上。有偏方说，每月喝一剂驴尿有利生育，同时警告女性别骑骡子，以免感染骡子的不孕症。
凯瑟琳一一试过所有已知的方法。她向圣徒们祈祷，并恳求勒穆拉特修道院的修女为她祈祷。威尼斯使节马泰奥·丹多洛写道，她每天都要吃下助孕的补品和药物，“任何可能有帮助的药”，感觉她绝望到令人心碎。丹多洛写道：“我相信没人不愿意为她流血，帮她生个儿子。”
其中一个方子是亨利的朋友兼良师阿内·德·蒙莫朗西给的。蒙莫朗西担心新王妃的家族会控制王太子，如果他想继续受王太子喜爱，最好还是让凯瑟琳留在宫中。“上帝保佑，如果有效的话，这将是我所知道的最大恩惠。”凯瑟琳回信给蒙莫朗西，感激的口吻中带着绝望。
更出乎意料的是，迪亚娜·德·普瓦捷也试图帮助凯瑟琳。将近十年来，凯瑟琳一直容忍迪亚娜的存在，但换一位王妃可能就不会这么宽容了。在这种情况下，妻子与情妇利益一致。很可能是迪亚娜说服亨利去找那位德高望重的内科医生让·费尔内看病的。费尔内认为凯瑟琳的子宫和阴道过于干燥，又发现亨利患有尿道下裂——这是阴茎畸形的一种症状，会阻碍精液流动。费尔内让亨利服用没药，并推荐某些性交姿势来补救。从那以后，迪亚娜更频繁地敦促亨利与年轻的妻子同房。
可能这位情妇猜测，夫妇二人没有孩子的真正原因仅仅是同房次数太少。