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由于长期受安提柯压制并寄居于托勒密麾下，直到公元前312年，塞琉古一世才返回巴比伦开创自己的基业。因此，他的建城活动也是继业者中起步最晚的一个。一般认为，底格里斯河畔的塞琉西亚（Seleukeia on the Tigris）是塞琉古一世最先建立的城市之一。该城位于两河流域巴比伦尼亚地区北部，国王运河 [70] 与底格里斯河交汇之处。然而，在具体的建城时间、建城背景上，学界尚有争议。
关于塞琉西亚的建城时间，到目前为止，西方学界至少提出了四种推测。
其一，建于公元前311年塞琉古重返巴比伦之后不久。 [71] 此观点没有将塞琉西亚与塞琉古称王联系起来，也没有将它视为都城。
其二，建于安提柯军队撤走之后、塞琉古称王之前，即公元前308—前305年。 [72] 此观点以钱币学者内维尔（Edward T.Newell）和勒里德尔（Georges Le Rider）为代表。他们认为，塞琉古称王之时将包括巴比伦造币场在内的机构迁往新都塞琉西亚，因此，巴比伦尼亚出土的刻有铭文ΒΑΣΙΛΕΩΣ ΣΕΛΕΥΚΟΥ（国王塞琉古）的钱币应尽数归于塞琉西亚造币场之下。 [73] 另一位钱币学者瓦格纳（Nancy Waggoner）虽不认同内维尔对塞琉古一世早期钱币的年代与造币场的鉴定，但认为塞琉西亚最早打造的钱币为“四象战车钱币”（elephant quadriga coinage），造币年代为公元前305年，因此也认为建城年代应早于该年。 [74] 这几位钱币学者的共同点在于，认为造币场投入运营意味着新都的落成，与称王基本同时。
其三，建于塞琉古称王之后、伊普苏斯之战以前，即公元前305—前301年。1909年，克斯特（Julius Kaerst）首先提出该观点， [75] 得到库尔特（Amélie Kuhrt）和舍文—怀特（Susan Sherwin-White）、默克尔摩（Otto Mørkholm）、科恩、卡普德特雷（Laurent Capdetrey）等学者的支持。该观点主张称王是建城的先导，既然塞琉古称王是在公元前305年，建立新都是宣示王权的一种方式，那么建城活动只能发生在此之后。 [76]
其四，建于公元前301年（或公元前300年）之后。理由是，塞琉古只有在伊普苏斯之战后才有余力经营自己的属地，建立新的城市。塞琉西亚的“建立应该不会比安条克建城的时间晚多少”。 [77] 布谢—勒克莱尔（Auguste Bouche-Leclerq）最早提出此观点，但未详论，后得到罗伊特（Oscar Reuther）、哈德利（Robert A.Hadley）和霍顿（Arthur Houghton）的支持。哈德利认为，塞琉古受频繁的军事活动所困，且无法从希腊本土获得移民，建城活动应在公元前300年之后才可进行。 [78] 霍顿则根据塞琉西亚可能在伊普苏斯之战（公元前301年）之后才开始造币，主张建城不会早于公元前300年。 [79]
这些观点倚重的史料和解读的视角各异，但也存在一个基本共识，即塞琉西亚应为塞琉古建国初期所建。希腊化时期，国王通常只是名义上的建城者（κτίστης），是建城的决策者，实际上的主持建城者（οἰκιστής）是国王派出的代表，负责具体的建城事务，著名的阿伊·哈努姆遗址就有为具体的建城主持者基涅阿斯（Kineas）建造的英雄祠。
塞琉西亚开始是作为都城设计建造的， [80] 就城市地理位置而言，也堪称精心之选。它地处水陆交通交叉汇合要道，是波斯御道横渡底格里斯河的渡口，也是一处“十字路口”，从塞琉西亚出发通往三个方向的道路甚为关键。向东北经埃克巴塔纳（Ecbatana）通往伊朗高原和中亚方向，这条道路是联结帝国腹地与“上省”（the Upper Satrapies）最重要的纽带。距离城北不远即是迪亚拉河（Diyala River）汇入底格里斯河之处（今伊拉克首都巴格达南），通往埃克巴塔纳之路正是由此溯迪亚拉河向东北方向爬升，到了埃克巴塔纳之后则继续前行，途径拉盖（Rhagai）、百门城（Hekatompylos），一直通往巴克特里亚（Bactria），是两河流域通向伊朗高原、中亚和印度最便捷易行的通道。
塞琉西亚还是水运网络的重要枢纽，是底格里斯河北上通航的终点。 [81] 承载货物的商船可自波斯湾溯流而上，抵达塞琉西亚。但由于货物进入内陆必须要转换成其他的运输方式，塞琉西亚因而成为重要的水陆中转站。沿底格里斯河顺流而下，则可达波斯湾和伊朗高原的西南部。阿里安称亚历山大从苏萨沿欧莱乌斯河（The Eulaios）顺流而下到达波斯湾，又沿底格里斯河上行，最终从塞琉西亚的对岸奥皮斯（Opis）上岸。 [82] 可见，水路也是联系塞琉西亚与苏萨的重要途径。此外，国王运河在塞琉西亚附近注入底格里斯河，是底格里斯流域与幼发拉底河流域联系的重要纽带。
都城的地理位置通常可以反映一个国家当时的版图。早期的塞琉古王国局限于巴比伦尼亚以及周边区域，“底格里斯河畔的塞琉西亚”无疑正处于这一区域的核心地区。塞琉古王国版图的大幅扩大，是在伊普苏斯之战击败安提柯之后。此时塞琉古王国几乎占领了亚历山大帝国在亚洲的全部领土，以叙利亚为中心的地区成为该王国新的统治重心，是与埃及的托勒密、希腊本土的卡桑德、德米特里等势力抗衡的前沿，在叙利亚建设新都是新的统治形势和地缘政治的需要。因此，塞琉西亚建城在前，新都安条克建城在后，二者不可能同时进行，应首先排除塞琉西亚建于公元前301年之后的可能。
塞琉古自公元前311年返回巴比伦之后，直至公元前308年前后才最终取得对巴比伦尼亚的控制，奠定王国之基。在此之前，建城条件尚未成熟。贝洛赫、史密斯和马里诺尼等人的“公元前311年之后不久建城说”，显然忽视了当时塞琉古正在承受的巨大军事压力。贝洛赫在构建继业者战争年表之时， [83] 尚无法利用楔形文字泥版文书材料，主要依据狄奥多罗斯的《历史文库》（ Library of History ，也译《历史集成》），并不知楔形文字材料所记的艰苦持久的“巴比伦尼亚战争”。 [84] 此次战争的发生随着《继业者编年纪》的问世，已无疑问。史密斯和马里诺尼写作的年代较晚，对这场战争的基本史实并不陌生，他们将躲避安提柯的袭击视为建城的动机。塞琉古从加沙出发前往巴比伦之时仅有八百步兵和两百骑兵， [85] 即便从两河流域北部的殖民地中征用了老兵，兵力也只有“三千多步兵和四百匹马”。 [86] 即使后来又收编了安提柯驻守在两河流域以及米底、埃兰等地的守军，其兵力仍难以与安提柯、德米特里一方相比。
以上因素决定了塞琉古面临的必然是一场艰苦的持久战。这场巴比伦尼亚战争很可能从公元前310年夏季之前就已开始，
至少到次年Âbu月（公元前309年8月17日—9月15日）未有结束的迹象，可能一直延续到公元前308年。
[87]
在此期间，巴比伦尼亚的控制权在安提柯手中。假如塞琉古在此时建城，有两点不合理之处：一方面，塞琉古军队对于安提柯的进攻招架乏力，不可能有余力建城，即使建立新据点，势必也成为安提柯攻击的对象。另一方面，巴比伦周边一直遭受安提柯的袭击，说明安提柯在占领巴比伦之后确实没有放弃对塞琉古势力的清剿。
在这样生死攸关、大局未定的艰难时刻，塞琉古是否有余力建立新的都城，值得怀疑。那么，公元前311—前308年似乎也不太可能建城。
公元前308年之后，巴比伦尼亚为塞琉古所掌控，政局总体上维持稳定，事实上已经成为一个独立王国，塞琉古有能力在此时建立新城。
[88]
但从钱币材料来看，塞琉古称王之后似乎并没有马上建城。塞琉古一世早期钱币脱胎于亚历山大钱币（Alexander Coinages），以铭文ΒΑΣΙΛΕΩΣ ΣΕΛΕΥΚΟΥ（国王塞琉古）为标志，区别于此前的铭文ΒΑΣΙΛΕΩΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥ（国王亚历山大）。其中一部分钱币除铭文之外，与此前的钱币完全一致，年代最早，应为塞琉古称王之时所造。
[89]
此后的一些钱币有所变化，如在赫拉克勒斯/宙斯型钱币上以“带翼的尼科”（Winged Nike）代替宙斯手中所执之鹰，又如在原雅典娜/胜利女神型的反面以犎牛（Humped bull）或大象替代胜利女神尼科，目的是表示对东方的征服。但它们都是在亚历山大钱币基础上的创新，应为塞琉古东征归来所造。
[90]
以上这些钱币都使用花押字
，风格和布局也与塞琉古称王前巴比伦造币场的钱币一致。
[91]
这说明，从塞琉古称王直至东征归来，巴比伦仍是钱币的主要生产地，新都塞琉西亚尚未建成。而明确出自塞琉西亚造币场的钱币中，年代最早的应是“四象战车钱币”，
[92]
反映的应是塞琉古在伊普苏斯之战获胜的时代背景，不可能早于公元前301年。这说明塞琉西亚可能直至伊普苏斯之战前夕才开始发挥都城的作用，建城时间可能略早于此时。
既然塞琉西亚是作为都城设计建造的，称王应是塞琉西亚建城的前提。然而，塞琉古却没有在称王之后立即建城，那么他很有可能是在东征途中称王的，东征影响了其建城决策的实施。关于东征的启程时间，文献并无记载。但由于安提柯是塞琉古最大的军事威胁，他从巴比伦尼亚撤军并忙于东地中海的事务，此时（约公元前308年—前307年）塞琉古军事上最安全，正是其东征的最佳时机。一旦安提柯击败托勒密，就有可能再度对巴比伦尼亚发起攻击，与东征的前景相比，塞琉古自然更忧心其大本营巴比伦尼亚的安全。因此，塞琉古启程东征不太可能在称王之后，而应在安提柯撤军之后不久。至于塞琉古返回巴比伦的时间，目前无法作出精确的推断，但是有以下几点信息可供参考：第一，钱币材料已经证明，东征结束的时间应晚于称王之时（公元前305/前304年）；第二，塞琉古之所以不惜放弃印度西北部的统治权，以获取五百大象与联姻为条件，与事实上已经占据此地的孔雀国王旃陀罗笈多媾和， [93] 很可能是因为在得到安提柯击败托勒密并称王的消息之后，希望尽快结束东征，返回巴比伦尼亚；返抵巴比伦的时间不可能晚于塞琉古出发前往小亚参加伊普苏斯之战的时间（公元前302年冬）。 [94] 综上所述，塞琉古称王时正在东征途中，不可能亲自选址建都，只有在返回巴比伦尼亚之后，他才有可能建立新都、发行东征纪念币，以宣示王权和纪念东征的胜利。因此，建都之年应在公元前304—前302年之间。
关于塞琉古一世在建城中扮演的角色，从阿庇安记录的建城故事中可见一斑：与亚历山大在埃及建立亚历山大里亚一样，塞琉古一世在选址规划中同样事必躬亲，在选定城址之后，参与建城的军队等待当地祭司提供关于吉时的神谕。尽管当地祭司预见到塞琉西亚的建立对巴比伦的威胁，并未将准确的时机及时汇报给国王，军队却在“命定”的时间自发开始了建城的工作。 [95] 尽管这一记载强调了命运的力量强于任何人的意志，但不可否认的是，在建城一事上，塞琉古一世的意志得到了贯彻。希腊化国王在建城活动中的核心作用再一次得到了体现。
除了底格里斯河畔的塞琉西亚之外，文献中未有塞琉古其他建城活动的明确记载。从公元前308年之后，塞琉古与安提柯在两河流域北部对峙的情形来看，塞琉古在当地建立军事重镇的可能性是存在的。然而，目前尚无文献和考古资料可以证实。
公元前301年，在伊普苏斯战役获胜之后，塞琉古与吕西马库斯、卡桑德一起瓜分了安提柯的领土。叙利亚和美索不达米亚归属于塞琉古，与此前塞琉古王国最初的领土（巴比伦尼亚与上省）连成一片。塞琉古一世虽然在伊普苏斯战役中发挥了关键作用，但是更加繁荣的小亚西部地区分给了吕西马库斯，这也为此后吕西马库斯与塞琉古的争夺埋下了祸根。此外，塞琉古曾经的盟友托勒密一世虽然未参与伊普苏斯一役，却占领了腓尼基与巴勒斯坦地区。托勒密王朝势力盘踞在科伊勒—叙利亚（Koile-Syria）与巴勒斯坦地区，成为塞琉古王朝与托勒密王朝之间长达百年的叙利亚战争的根源。 [96] 除此之外，叙利亚的部分地区此时虽然已经为塞琉古所占，但同样为托勒密所觊觎。安提柯在伊普苏斯之战以前已经在此经营多年，基础颇深。安提柯安置在叙利亚的人口有可能仍效忠于其子德米特里；德米特里此时有可能仍然控制着推罗和塞浦路斯的港口，甚至更靠近叙利亚北部的阿拉多斯（Arados）。 [97] 托勒密在南，吕西马库斯在小亚，德米特里领有沿海重镇，卡桑德的兄弟控制着紧邻叙利亚的西里西亚，如何在叙利亚北部立足就成了塞琉古面临的首要难题。
因此，伊普苏斯之战结束后，塞琉古一世迫不及待地在叙利亚展开了建城活动。这片区域后来被称为塞琉基斯—叙利亚（Seleukis Syria，即塞琉古的叙利亚）。这不仅是塞琉古根据王朝当时拥有领土的最佳选择，也是他应对小亚的吕西马库斯和进占科伊勒—叙利亚的托勒密势力的必然之举。
首先，塞琉古摧毁了安提柯在这片区域内最有影响力的重镇——奥龙特斯河畔的安提柯尼亚，将其居民迁往别处。这显然表明，塞琉古不仅不愿意沿用带有安提柯之名的统治中心，更不愿意在安提柯王朝势力仍不可小觑的情势下完整地保留对安提柯忠诚的城市社会。摧毁安提柯尼亚，开启了短期内在叙利亚建立一个整体城市网络的序幕。至于其居民究竟迁往何处，不同文献记载不一，学界亦有争议，后文将讨论此问题。
随后，塞琉古在短期内先后建立了皮埃里亚的塞琉西亚（Seleucia in Pieria）与奥龙特斯河畔的安条克（Antiocheia on the Orontes，或称达弗尼附近的安条克，Antiocheia near Daphne）。阿庇安记载了皮埃里亚的塞琉西亚的建城故事：塞琉古正在叙利亚海滨选址之时，天空中出现了雷电，于是就依从宙斯之意，在此建城。事实上，在地中海沿岸出现雷电，尤其是在建城的那段时间（春季）根本不足为怪。塞琉古将这一季节寻常的自然现象解读为吉兆，事实上可能只是为其决策寻求宗教上的支持，以证明其合理性而已。 [98]
关于安条克城的建立，较早的记载来自利巴尼乌斯（Libanius）。他在演说中提到这样一个故事：塞琉古正在安提柯尼亚献祭，宙斯的神圣动物——老鹰飞了过来，抓起祭牲的腿骨飞走了，栖息在亚历山大所建的波提埃亚的宙斯祭坛上。塞琉古之子（有可能是安条克）循着老鹰的飞行轨迹追逐，并将所见情景告知其父。塞琉古领悟出这是宙斯之意，迁移祭牲意味着建立新城、继承亚历山大未竟事业的必要性。 [99] 这一建城传说很有可能经过塞琉古王朝官方的美化修饰，直至利巴尼乌斯所在的公元4世纪中叶仍广泛流传。
有关塞琉古在公元前301—前299年之间活动最详尽的记载，主要来自公元6世纪安条克当地的编年史家马拉拉斯：
塞琉古首先到了皮埃里亚的塞琉西亚的城址，于克桑提克斯月（Χanthikos）23日（公元前300年4月）向卡西乌斯山的宙斯献祭之后，在衔肉之鹰的指引下建立了塞琉西亚；一个月后（阿尔特弥西奥斯月［Artemisios］22日），他又在鹰的指引下建立了奥龙特斯河畔的安条克。 [100]
可见，老鹰参与建城的故事在利巴尼乌斯之后两个世纪再次出现。马拉拉斯记载的真实性历来为学界所诟病，然而，抛开其中富有传奇色彩的描写，马拉拉斯是安条克本地人，应熟谙当地的建城崇拜及建城节庆，他提供的建城顺序与具体时间应是较可信的。
至于以上两座城市究竟何者地位更重要，学界争议较多。不少学者主张皮埃里亚的塞琉西亚为新建立的都城，理由有以下几点：第一，该城与先其建立的底格里斯河畔的塞琉西亚一样，都以国王塞琉古本人的名字命名，也与当时其他继业者纷纷建立以本人名字命名的城市为都的惯例一致；第二，塞琉古一世死后，其子安条克一世在该城而不是后来的都城安条克城，建了一座“胜利者英雄祠”（Nikatoreion），将塞琉古葬于其中； [101] 第三，从安提柯尼亚迁出的造币场先迁往此地，而非安条克，而且在塞琉古一世时期，此地出产的钱币式样也更丰富。 [102] 然而，也有学者主张安条克都城说，这主要是着眼于该城后来的发展，尤其鉴于它在控制商路上得天独厚的作用。 [103]
除了皮埃里亚的塞琉西亚和奥龙特斯河畔的安条克之外，塞琉古一世在此后不久还建立了海滨的劳狄西亚（Laodikeia on the sea）和奥龙特斯河畔的阿帕米亚（Apameia on the Orontes，或称Apamea on the Axios）。
以上四座城市共同组成了塞琉古王朝新的统治核心，即四城之城（tetrapolis）。
四城之中，建城之初皮埃里亚的塞琉西亚占地面积最大，达300公顷，但其城址位于山区，可有效利用的土地有限。奥龙特斯河畔的安条克城大约150公顷（未计不确定最初建城时是否已包括在内的斯特拉波所谓的第二区，占地75公顷），奥龙特斯河畔的阿帕米亚205公顷，劳狄西亚约220公顷。 [104] 从各城市的规模可以看出，塞琉古王朝本来最青睐皮埃里亚的塞琉西亚，以王朝奠基者塞琉古一世本人的名字命名，并将原安提柯尼亚的造币场迁于此地。 [105] 安条克城的规模原本并不突出。塞琉古王朝后来的局势变化才决定了政治中心的迁移。
公元前246年，托勒密三世占领了塞琉西亚等叙利亚地区的城市，安条克城可能也曾短暂沦陷，但塞琉西亚长期处于托勒密王朝的控制之下，与叙利亚腹地之间的山脉阻隔使托勒密王朝抵御了塞琉古王朝从内陆发起的反攻，控制这座城市达27年之久。 [106] 正是由于皮埃里亚的塞琉西亚被托勒密王朝长期占领，安条克城才成为塞琉古王朝重点发展的城市，安条克城腹地相对开阔、物产更丰富的优势这时也凸显出来。相比塞琉西亚山地较多、物资严重依赖海上，安条克所在的河谷地带的供应更适合长远的发展。
内忧外患之下，塞琉古二世在位期间（公元前246—公元前226年）对帝国的核心区作了重新的规划，第一次大规模扩建安条克城，将奥龙特斯河中的岛屿并入城中。有可能从那时起就在岛上修建王宫，以协助防范驻扎在塞琉西亚的托勒密王朝军队。 [107] 公元前190/前189年，安条克三世在马革尼西亚战役战败之后，势力收缩回叙利亚地区，将更多精力投入到叙利亚的经营开发中，安条克城自然成为其重点关注的城市。他引入了克里特（Crete）人、优卑亚（Euboea）人和埃托利亚（Aetolia）人等族群作为新的殖民者，其中应有不少被安置在安条克城。 [108] 安条克城人口迅速增长，促使安条克四世对城市再次扩建，新加的城区以安条克四世的称号“神显者”（epiphanes）命名为埃皮法尼亚（Epiphaneia）。 [109] 自此之后，安条克城在叙利亚地区的首城地位最终确立，在近东地区也堪与埃及的亚历山大里亚匹敌。
位于奥龙特斯河上游的阿帕米亚是塞琉古王朝最重要的军事基地，曾有力地抵御了托勒密王朝从海岸向内陆的进犯。但在公元前198年，安条克三世占领腓尼基和巴勒斯坦，将前线推进到加沙附近之后，阿帕米亚不再发挥军事中枢的作用，城市规模也基本定型。 [110] 至于劳狄西亚，因其位于海滨，与塞琉西亚情形相近，很有可能也被托勒密王朝长期占领。该地附近留下了不少托勒密驻军的痕迹和宗教崇拜影响。 [111] 由此可见，托勒密王朝的军事占领很可能也限制了该城的发展。
除此之外，叙利亚以及两河流域北部还有一些城市遗址，规模上虽不及四城之城，但被国王赋予城市（polis）的地位。这些城市大多拥有源自马其顿和希腊本土的地名，前文在介绍“独眼”安提柯的建城活动时已经指出，这些城镇或殖民地很有可能是由安提柯创建的。然而，阿庇安之所以将其归于塞琉古， [112] 也说明了它们应是在塞琉古王朝统治时期才发展成熟，有可能是由原来的小型军事据点发展成为真正的polis。这些城市拥有完备的城市制度和公共建筑，占地面积在60—80公顷左右，通常是所在区域的中心城市。库罗斯（Kyrrhos，位于阿勒颇西北70公里的叙利亚—土耳其边界）约65公顷，卡尔基斯（Chalcis ad Belum，今叙利亚金纳斯林，Qinnasrin）约75公顷，贝罗伊亚（Beroia）约80公顷，塞琉西亚—宙格玛约61公顷，幼发拉底河畔的阿帕米亚（今土耳其提尔穆萨，Tilmusa）60公顷。 [113] 有学者认为，塞琉古一世通过在叙利亚及其周边的建城活动，建立了“城市—殖民地—哨所”（polis-katoikia-phrourion）的三级体系，将帝国统治传递到基层，这对于控制疆土、推行国王崇拜均有明显的助益。 [114]
如前所述，伊苏斯湾的亚历山大里亚（Alexandreia kat’isson，今伊斯肯德伦，Iskenderun）虽然不太可能为亚历山大亲自所建，但因其位于伊苏斯湾东南岸的战略要冲，且有纪念战胜波斯帝国的宣传作用，自然会为后世国王所重视。塞琉古在伊普苏斯之战获胜之后，与吕西马库斯一样，在发行钱币和建城活动中，利用亚历山大相关主题宣传自己的统治合法性，因此，他在伊苏斯湾建立亚历山大里亚的可能性最大。此外，位于伊苏斯湾北岸的埃盖因其以马其顿旧都命名，与伊苏斯的亚历山大里亚一样都邻近伊苏斯战场，也声称亚历山大为其建城者。但从命名上看，该城与叙利亚众多以马其顿和希腊本土地名命名的城市一致，可能属于安提柯安置马其顿和希腊人的产物，但其城市建设主要应归功于塞琉古王朝早期国王。
叙利亚及其周边区域是塞琉古王朝建城最集中的地区，塞琉古一世从伊普苏斯战场归来后，虽有意尽快占领叙利亚北部等地区，但要推广一个大规模的建城计划，在战事尚未完全结束的情况下并不现实。事实上，在塞琉古在此立足近一个世纪之后，叙利亚地区的希腊化城市发展才逐渐定型。
在塞琉古王朝征服的区域中，一些城市起初是在当地城市的基础上建立的，后来被赋予建立polis的权力。这些地方的城市类型本与希腊城市比较接近，比如叙利亚的自治城邦阿拉多斯、腓尼基各城邦、卡里亚（Caria）和西里西亚的城市。他们迅速采纳了polis模式，在政治上、管理上和文化上都以希腊为范，甚至比不少新建的希腊化城市更早融入到希腊人世界中去。这些城市大多相当于王国二级城市的规模。
如上所述，伊普苏斯之战以后，塞琉古王朝已经形成了一个以“叙利亚—两河流域”二元为核心的王国。国王本人主要驻跸叙利亚地区，指派共治王长期驻跸底格里斯河畔的塞琉西亚，以加强对帝国东部的控制，尤其是对上省的控制。 [115] 根据阿庇安的记载，塞琉古一世“将更广阔的疆土交给其子，自己则只统治从大海（指地中海）到幼发拉底河之间的地方”。 [116]
为了维持叙利亚与巴比伦尼亚两片核心区域的联系，塞琉古王国自然重视这两片区域之间的过渡地带——两河流域北部的经营。两河流域北部被视为叙利亚的延伸，不仅有以王室成员之名命名的城市，还有不少移植自马其顿本土的地名，这片区域也被称为米格多尼亚（Mygdonia），同样得名自马其顿的区域名。 [117] 为了控制这片区域，保持道路通达，塞琉古王朝早期在道路沿线建立了若干军镇。
安菲波利斯（Amphipolis，今杰贝尔·卡利德，Jebel Khaled），得名自马其顿本土附近的希腊城邦，占地约57公顷，有完备的城防设施。通过与其他城市遗址的比较研究，可以判断该城建于公元前280年左右，街区呈网格状，说明该城可能有过希波达姆斯式的城市布局。这座城市可能在公元前2世纪中晚期之后废弃，此后再未作为城市。 [118]
一些据点被赋予马其顿本土的地名，国王应有意在这些地方建立城市，但从目前对遗址的考古调查与发掘中，几乎看不到任何属于希腊化时期的城市建设遗迹，在文献中也难觅痕迹。
幼发拉底河畔的安条克城（Antiocheia on the Euphrates），又名乌里玛（Ourima），在今霍鲁姆·许于克（Horum Hüyük）附近。建城者不明，既可能是某位塞琉古王朝国王，也有可能是科马根尼（Commagene）国王。 [119] 从遗址上看，此地在希腊化时期至多为殖民地，并无城防，占地约21公顷。 [120] 尼凯佛里昂（Nikephorion，位于今叙利亚北部重镇拉卡），占地约55公顷，其地名源于希腊语，但几乎看不到希腊化时期的任何城市建筑遗迹，仅能见塞维鲁（Severus Alexander，公元222—235年在位）与萨珊建国时期（始于224年）之后的遗存，有可能在整个塞琉古王朝时期其规模仅仅相当于村落。 [121]
欧罗普斯—卡尔凯米什（Europos Karchemish）和阿瑞图萨（Arethusa）虽然可以确定为希腊化城市遗址，但在整个希腊化时期基本没有扩建。卡尔凯米什在赫梯人统治时期就已经是一座占地110公顷的城市，希腊化时期留下的遗存非常有限，几乎仅集中在卫城。除一小段城墙和城门等城防工事能追溯赫梯时代以及罗马帝国统治时期的痕迹之外，几乎找不到希腊化时期对防御工事的改造。卫城上的希腊化遗存也遭到了覆盖其上的科马根尼神庙的严重破坏。 [122] 由此可见，希腊化时期塞琉古王朝在这座城市只有极其有限的驻军。阿瑞图萨虽然未被系统发掘过，但根据考古调查，其希腊化时期的规模仅与贝罗伊亚（Beroia）的四分之一相当（约20公顷），且从希腊化时期到罗马帝国时期，城墙位置保持不变，城市规模似乎丝毫未扩大。 [123]
据中世纪叙利亚作家“希伯来人之子”巴尔（Bar Hebraeus）和米哈伊尔（Michael Syrus）的记载，奇尔凯西昂（Kirkesion，今阿尔—布塞拉，Al-Bousayra）为塞琉古二世所建，但并无其他材料佐证这一说法。 [124] 根据目前对遗址的调查，塞维鲁—萨珊时期所建之城最初仅占地约21公顷，此前年代的遗迹还有待考证，但至少不会超过其规模。 [125] 但除地名之外，希腊化时期相关的文献与考古证据的隐身，反而证明了这一据点并没有受到重视，可能一直停留在殖民地或哨所的层次。
从占地面积看，宙格玛双子城——幼发拉底河畔的塞琉西亚（Seleukeia on the Euphrates或Seleukeia-Zeugma）和阿帕米亚（Apamea-Zeugma）、安菲波利斯、欧罗普斯/耶拉布鲁斯（Europos/Jerablous）都是希腊化时期的中心城市。根据阿庇安的记载，均由塞琉古一世所建。宙格玛双子城在其中规模最大。
波里比乌斯最先提及此城，称其为“宙格玛的塞琉西亚”（Seleukeia-Zeugmatos）。
[126]
宙格玛（Zeugma）即希腊语“桥”之意，此地是穿越幼发拉底河必经之要塞。
如何沟通叙利亚地区和帝国第一座都城底格里斯河畔的塞琉西亚，是塞琉古一世建都之后亟待落实的问题。宙格玛位于幼发拉底河畔，这片区域在伊普苏斯之战以后才开始归属塞琉古王朝。因此，塞琉古在此建城显然有凭此控制交通之意。宙格玛双子城——塞琉西亚和阿帕米亚，扼守塞琉古王朝从叙利亚到巴比伦尼亚的要道，被赋予王室成员之名，战略地位十分重要。但从占地面积看，这两座隔河相望的城市与叙利亚的四城之城相比，均仅相当于第二等级城市的规模，这说明在建城者眼中，这两座城市的军事意义大于殖民和商业价值。关于宙格玛双子城的具体建城时间，目前并没有明确的文献和考古的证据佐证。塞琉西—宙格玛遗址目前并未发现属于公元前3世纪的遗迹，难以判断塞琉古王朝初期该城的规模与地位。其主要的城市建设集中在公元前2世纪塞琉古统治后期以及科马根尼、罗马人统治时期。 [127] 从公元前3世纪开始至公元前2世纪末，阿帕米亚一直是该地区规模最大且防御设施完备的城市，公元前2世纪末出现了明显的居民紧急撤离的迹象，在居民区遗址可见大量的物资遗存。 [128] 不难推测，撤离的应该是希腊—马其顿裔的族群，这很可能意味着塞琉古王朝在当地统治的终结。
根据现存文献的记载，过宙格玛双子城，沿幼发拉底河南下，在通往底格里斯河畔的塞琉西亚之路上，至少还有尼凯弗里翁和杜拉·欧罗普斯（Dura Europos）有可能为塞琉古一世所建。关于杜拉·欧罗普斯建城的唯一明确记载，是卡拉克斯的伊西多尔的《帕提亚驿程志》：
然后就来到了杜拉，尼卡诺尔（Nikanor）之城，马其顿人所建，希腊人称之为欧罗普斯。 [129]
那么，这位建城者尼卡诺尔究竟是谁呢？此名字在继业者战争的时代颇为常见。通常认为主要有三种可能：独眼的安提柯任命的米底行省总督，塞琉古一世的侄子（？）以及塞琉古一世本人。第一位尼卡诺尔曾被独眼的安提柯任命为卡帕多西亚（Kappadokia）行省总督，后来又担任米底将军，公元前311年被塞琉古击败。假如他战败后生还，可能在伊普苏斯之战以后继续在安提柯之子德米特里麾下任职。如果这位尼卡诺尔建立了杜拉·欧罗普斯，那么，当公元前301年塞琉古溯幼发拉底河北上赶往伊普苏斯时，此地早已建立，应成为安提柯抗击塞琉古的要塞。然而，没有任何史料可以证明此尼卡诺尔曾活跃于叙利亚附近地区。 [130] 罗斯托夫采夫认为塞琉古于公元前302年左右建立了包括尼凯弗里翁和杜拉·欧罗普斯在内的几座城市，作为抵御安提柯威胁的前哨。 [131] 然而，一般认为，安提柯虽然放弃了巴比伦尼亚，但在与塞琉古的交锋中一直占据明显的优势，没有任何证据表明在此之前塞琉古有能力在这片区域建城。直到伊普苏斯之战以后，塞琉古分得了美索不达米亚，才真正将势力拓展到两河流域北部。此时塞琉古有可能在此战略要地建城，至于建城者究竟是塞琉古一世的侄子还是塞琉古本人，史无记载，不可考。
近年来考古学界通过对幼发拉底河中游地区的希腊化遗址进行调查，认为塞琉古王朝在杜拉·欧罗普斯建城的时间不早于公元前2世纪中叶。塞琉古一世最初可能在杜拉·欧罗普斯修建了哨所，公元前2世纪中叶它才最终发展为城市。
除了幼发拉底河谷之外，塞琉古王朝在两河之间的奥斯罗伊奈（Osrhoene）、索菲奈（Sophene）、科尔狄埃奈（Kordyene）等地区也建立了一些城市作为区域统治中心。主要有米格多尼亚的安条克城（Antiocheia in Mygdonia，原名尼西比斯，Nisibis）、埃德萨/卡利罗伊河畔的安条克城（Edessa或Antiocheia on the Callirhoe）、阿米达（Amida）等。
从塞琉古一世在幼发拉底河和底格里斯河中游的建城活动可以看出，他已经控制了从叙利亚到巴比伦尼亚之间的交通要道。
在伊普苏斯之战以前，巴比伦尼亚和伊朗高原西部就是塞琉古王国的核心地带。希腊化时期，连接这两片区域主要有两条通道：其一，从塞琉西亚沿今迪亚拉河谷上溯，通往埃克巴坦那；其二，沿底格里斯河南下，经苏萨，通往波西斯。这些主干道沿线地区的控制和开发自然为国王们所重视。
第一条是从两河流域出发通往中亚地区的主要通道，沿途也是塞琉古王国殖民建城最集中的地区之一。普林尼提到一座位于底格里斯河和托尔纳多图斯河之间的安条克城（Antiochia inter duo flumina Tigrim et Tornadotum），但关于这座城市的建城者和建城时间的信息不详。 [132] 普林尼所谓的托尔纳多图斯河未见于其他记载，但根据其描述，很有可能指的就是迪亚拉河。沿迪亚拉河谷再上溯，根据卡拉克斯的伊西多尔的记载，在阿波罗尼阿提斯（Apolloniatis）有一座希腊城市阿尔特米塔（Artemita），距离塞琉西亚15斯科伊努斯（15 Schoinoi，约90公里）。 [133] 在埃克巴坦那以南约65公里处（今尼哈万德，Nihavand），还有一座名为劳狄西亚的城市，古典文献中未见其记载，其名见于尼哈万德出土的一篇铭文书信中（公元前193年），信中提到该城有执政官，是一座polis。 [134] 这座城市很有可能正是公元前3世纪末波西斯的安条克（Antiochia in Persis）在法令末尾提到的那座劳狄西亚， [135] 也可能就是斯特拉波提到的马其顿人在米底建立的劳狄西亚。 [136]
第二条是联系塞琉西亚和苏萨之间的主要陆路通道，
沿途很可能有一座（或两座）名为阿帕米亚的城市。据普林尼，美塞尼（Mesene）的底格里斯河畔有一座阿帕米亚，为安条克所建，得名自其母之名。
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此建城者安条克很可能是曾在东部任共治者的安条克一世。斯泰凡诺斯的记载则与普林尼基本一致，称阿帕米亚位于美塞尼的土地上（ἐν τῇ Μεσηνῶν γῇ），还称底格里斯河在此分流，其中右面的支流是塞拉斯河（Potamos Sellas）。
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这个阿帕米亚与上述的波西斯的安条克城法令铭文末尾提到的另一座名为塞莱斯河畔的阿帕米亚（Apameia on the Seleis），以及巴比伦天文日志中提到的希尔胡河畔的塞琉西亚（
uru
A-pa-am-a šá ana muḫ-ḫ i
id
Ṣ i-il-ḫ u
），很有可能是同一座城市。
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