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随着嬴政的去世，李斯的命运也发生了急剧转变。嬴政驾崩后，赵高企图扶持胡亥即位，以达到自己专权的目的。他深知李斯在朝廷中的地位和影响力，于是积极拉拢李斯参与其阴谋。起初，李斯坚决反对赵高的做法，认为这是违背嬴政遗愿、危害国家的行为。但赵高软硬兼施，一方面以荣华富贵诱惑李斯，另一方面威胁他若不合作，将会祸及家族。在赵高的威逼利诱下，李斯最终动摇了，他与赵高合谋，伪造诏书，赐死扶苏，扶持胡亥登上皇位。
胡亥即位后，在赵高的唆使下，实行残暴统治，大兴土木，百姓苦不堪言。李斯多次进谏，却遭到胡亥的反感和赵高的嫉恨。赵高为了独揽大权，设计陷害李斯，诬告他谋反。胡亥听信了赵高的谗言，将李斯下狱。在狱中，李斯遭受了残酷的刑罚，但他始终不肯承认谋反。然而，在赵高的操纵下，最终李斯被判处腰斩之刑。临刑前，李斯望着一同被押赴刑场的儿子，感慨万千，他对儿子说：“吾欲与若复牵黄犬俱出上蔡东门逐狡兔，岂可得乎！”曾经那个怀揣着远大抱负、协助嬴政一统天下的李斯，如今却落得如此悲惨的下场，实在令人唏嘘。李斯的死，标志着一个时代的结束，也为秦朝的迅速灭亡埋下了伏笔。