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李斯协助嬴政制定了详细的灭国策略，秉持着“先弱后强、远交近攻”的原则。韩国作为六国中实力最为弱小的国家，首当其冲成为秦国的目标。公元前234，秦国以韩国拒绝割让南阳为由，派内史腾率领大军进攻韩国。李斯在此战中，不仅负责后勤调度，确保秦军粮草充足，还利用之前在韩国布下的间谍网络，获取了韩国军队的部署和防御弱点等关键情报。秦军势如破竹，迅速攻克韩国都城新郑，俘虏韩王，韩国宣告灭亡。
灭韩之后，秦国将矛头指向了赵国。赵国虽有廉颇、李牧等名将，但国内政治局势动荡。李斯一方面建议嬴政派人携带重金潜入赵国，贿赂赵国权臣郭开，让其在赵王面前诋毁李牧。郭开收受贿赂后，果然向赵王进谗言，诬陷李牧谋反。赵王昏庸，竟信以为真，下令处死李牧。李牧一死，赵国军队军心大乱。公元前229年，秦国派王翦率大军进攻赵国，秦军一路高歌猛进，次年便攻破邯郸，赵王被俘，赵国大部分领土被秦国占领。
接着，秦军挥师北上，兵临燕国边境。燕国太子丹为挽救国家危亡，派荆轲前往秦国刺杀嬴政。荆轲带着樊於期的首级和燕国督亢的地图前往秦国，在咸阳宫向嬴政献上地图时，图穷匕见，企图刺杀嬴政，但最终失败。嬴政大怒，立即增派军队攻打燕国。公元前226年，秦军攻占燕国都城蓟城，燕王喜被迫逃往辽东。
魏国地处中原，地势平坦，无险可守。公元前225年，王贲建议秦军引黄河、鸿沟之水灌大梁城。大梁城被洪水浸泡数月后，城墙崩塌，魏王假无奈投降，魏国灭亡。至此，秦国已灭掉韩、赵、魏、燕四国，只剩下楚国和齐国。楚国地域辽阔，兵力雄厚。嬴政先派李信率领二十万大军伐楚，结果李信轻敌冒进，被楚军击败。之后，嬴政起用老将王翦，王翦率领六十万大军出征楚国，一举击败楚军，杀死楚将项燕，随后攻占楚国都城寿春，俘虏楚王负刍，楚国灭亡。
齐国长期以来与秦国交好，不修战备。当秦国灭掉其他五国后，齐国才如梦初醒，但此时已无力抵抗。公元前221年，秦国派王贲率领大军从燕国南下攻打齐国，齐国军队几乎未作抵抗，秦军顺利攻入齐都临淄，齐王建投降，齐国灭亡。嬴政仅用了短短十年时间，便先后灭掉六国，完成了统一大业。