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得到秦王嬴政的重用之后，李斯深知六国绝不会轻易屈服于秦国的铁蹄之下。经过深思熟虑，他向嬴政献上了一条极具谋略的“离间”之计。他神色凝重地对嬴分析道：“六国虽国力不及秦国，但倘若他们摒弃前嫌，联合起来，凭借广袤的土地、众多的人口和雄厚的兵力，仍会对秦国构成巨大的威胁。所以，当下之计，秦国应派遣大批智谋之士，携带巨额重金，潜入六国。以钱财为诱饵，贿赂各国的权臣显贵，从其内部制造矛盾冲突，破坏六国之间的合纵联盟。一旦联盟瓦解，六国便如一盘散沙，秦国便可各个击破。”嬴政听完，眼中闪过一丝赞赏，当即批准了李斯的计划。
李斯深知此计的关键在于选人，他亲自在秦国众多谋士中精心挑选。那些被选中的谋士，个个口才出众、能言善辩，且心思缜密、机智灵活。李斯为他们筹备了充足的资金，郑重地叮嘱他们，此去任务艰巨，关乎秦国大业，务必小心行事。随后，这批谋士怀揣着使命，如同一群隐秘的刺客，悄然潜入六国。
在赵国，秦国谋士将目标锁定在了赵王的宠臣郭开身上。郭开为人贪婪成性，见钱眼开。秦国谋士携带大量金银财宝，暗中与郭开取得联系。面对堆积如山的财富，郭开瞬间丧失了理智，毫不犹豫地答应了秦国的要求。此后，他在赵王面前频繁进谗言，不断诋毁赵国名将李牧。他添油加醋地说李牧手握重兵，意图谋反，还编造了诸多所谓的“证据”。赵王本就生性多疑，在郭开日复一日的蛊惑下，竟信以为真。他全然不顾赵国正面临秦国大兵压境的严峻局势，贸然派人前往军中，欲取代李牧的兵权。李牧乃忠勇之士，深知此时临阵换将乃兵家大忌，会给赵国带来灭顶之灾，故而拒不从命。赵王恼羞成怒，竟设计杀害了李牧。李牧一死，赵国军队顿时人心惶惶，士气低落。原本训练有素、战斗力极强的赵军，瞬间如同一盘散沙。秦国得知李牧已死，立即抓住时机，挥军进攻赵国。失去李牧的赵国军队根本无力抵抗秦军的凌厉攻势，秦军一路势如破竹，轻而易举地攻破了赵国。
而在齐国，秦国的谋士则将主要精力放在拉拢齐国的相国后胜上。他们通过各种渠道，用大量的财物贿赂后胜。后胜在巨额财富的诱惑下，彻底倒向了秦国。在他的影响下，齐国长期奉行“事秦谨”的政策。当其他五国遭受秦国攻击时，齐国选择坐视不管，既不派兵援助，也不参与合纵抗秦。齐国君臣以为只要讨好秦国，便可偏安一隅。殊不知，唇亡齿寒，当秦国逐一灭掉其他五国后，齐国孤立无援，最终也难以逃脱被秦国吞并的命运。
除了贿赂权臣，李斯还指示谋士们在六国之间大肆散布谣言，制造混乱。在韩国，秦国谋士故意四处传播消息，称韩国即将背叛其他五国，与秦国单独媾和。这一谣言如同一颗投入平静湖面的巨石，瞬间激起千层浪。其他五国听闻此消息后，纷纷对韩国产生猜忌和不满。韩国国内也因此人心惶惶，朝堂之上争论不休。原本就脆弱的六国合纵联盟，在这谣言的冲击下，裂痕愈发明显。各国之间相互防备，矛盾不断加深，合纵的力量被大大削弱。通过这些离间手段，六国之间的关系变得剑拔弩张，联盟逐渐分崩离析，为秦国逐一消灭六国创造了极为有利的条件。