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赵高的种种弄权乱政行为，使得秦朝社会矛盾激化到了极点。农民起义此起彼伏，全国各地陷入了一片混乱。在众多起义军中，以陈胜、吴广领导的大泽乡起义最为著名。他们的起义口号“王侯将相宁有种乎”，如同一把火炬，点燃了广大百姓反抗秦朝统治的怒火。
随着起义军的不断壮大，秦朝的统治摇摇欲坠。秦二世胡亥此时才如梦初醒，对赵高的所作所为感到愤怒和恐惧。他开始对赵高产生了不满和怀疑，试图收回部分权力。赵高察觉到秦二世的态度变化后，担心自己的地位不保，于是决定先下手为强。
公元前207年，赵高派女婿阎乐率领士兵闯入秦二世居住的望夷宫。秦二世见到阎乐率领士兵前来，惊慌失措，质问阎乐为何如此。阎乐毫不客气地指责秦二世的种种罪行，并逼迫他自杀。秦二世此时才意识到自己被赵高玩弄于股掌之间，后悔不已，但为时已晚。最终，秦二世在绝望中自杀身亡。
秦二世死后，赵高试图自己称帝，但遭到了朝中大臣和宗室的强烈反对。无奈之下，他只好立子婴为秦王。子婴深知赵高的恶行，对他恨之入骨。在即位后，子婴与身边的亲信商议，决定设计除掉赵高。
一天，子婴以生病为由，拒绝前往宗庙祭祀。赵高多次派人催促，子婴都不为所动。赵高无奈，只好亲自前往子婴的住所。当赵高进入子婴的房间时，早已埋伏好的武士一拥而上，将赵高杀死。这个在中国历史上臭名昭著的奸宦，终于迎来了他应有的下场。
然而，赵高的死并没有挽救秦朝的命运。此时的秦朝已经千疮百孔，各地起义军势如破竹，秦朝的统治迅速瓦解。