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在平定嫪毐之乱后，嬴政以吕不韦与嫪毐事件有牵连为由，免去了吕不韦的相国之职，将其贬到河南封地。吕不韦接到诏令后，心中虽有不甘，但也无可奈何，只能带着家人前往河南。到了河南后，虽然失去了相国的职位，但由于他多年来在秦国积累的威望，各国诸侯仍然纷纷派人前来拜访。这些诸侯使者带来了丰厚的礼物，表达对吕不韦的敬重，希望能与他建立联系，为自己国家谋取利益。吕不韦的府邸再次门庭若市，每日宾客络绎不绝。嬴政得知这一情况后，心中十分担忧。他担心吕不韦会借此机会与各国勾结，对秦国不利。秦国多年来致力于统一六国，此时绝不能出现任何差错。于是，嬴政经过深思熟虑，写信给吕不韦。信中言辞严厉地斥责他：“君何功于秦？秦封君河南，食十万户；君何亲于秦？号称仲父。其与家属徙处蜀！”吕不韦接到信后，反复研读，深知嬴政对自己已起杀心。他回想起自己多年来在秦国的所作所为，虽然风光无限，但也树敌众多。如今嬴政决心铲除自己，若自己继续反抗，必将连累家族。为了避免家族遭受灭顶之灾，吕不韦最终选择饮鸩自尽。
至此，嬴政彻底铲除了吕不韦这一权臣势力，将秦国的朝政大权牢牢地掌握在了自己手中。嬴政亲政后，展现出了非凡的政治才能和果断的决策力。他深知秦国要想实现统一六国的大业，必须进行全面改革。于是，他开始积极筹备统一六国的各项事宜。他重用李斯、尉缭等一批有才能的大臣。李斯出身低微，但才华出众，嬴政欣赏他的政治见解和谋略，将他提拔为重要谋士。尉缭精通兵法，对军事战略有着独到的见解，嬴政时常与他探讨军事问题，听取他的建议。嬴政与这些大臣们一起，制定了一系列富国强兵的政策。在政治上，他进一步加强中央集权，改革官制。他废除了一些旧有的官职，设立了新的官职，明确了各级官员的职责和权限，避免了权力交叉和推诿责任的现象，提高了政府的行政效率。在军事上，他扩充军队，增加士兵数量，从民间招募了大量身强体壮的青年入伍。同时，他加强军事训练，聘请了优秀的将领担任教官，教授士兵各种战术和格斗技巧，提高秦军的战斗力。此外，嬴政还注重外交策略，采用“远交近攻”的方针。他与远方的齐国、楚国等国保持友好关系，派使者送去珍贵礼物，表达友好之意，避免树敌过多。而对临近的韩、赵、魏等国，则采取军事打击的手段，逐步蚕食它们的领土，分化瓦解六国联盟，为秦国逐一消灭六国创造了有利条件。