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1587年丰臣秀吉已经对天主教加以打压，到1597年更是处死了第一批传教士，是为第一批殉道者，但在德川时期初年，关于基督教的命途，其实并不完全清楚。家康热切希望扩大对外贸易的总量，但还有更重要的政治难题等着他去处理，他要摧毁秀赖在大坂的城堡，击败其追随者。
许多身居高位的封建领主也对“吉利支丹”——对天主教徒的称呼——的命运持有疑虑。或许是贸易利润的诱惑影响了某些领主的判断，他们做了错误的猜测。1582年，九州的三位大名资助一支由年轻有为的武士组成的使团出使欧洲。这些使节被视为基督教未来的风向标，受到当地热烈的欢迎，他们请求对方在接下来的几年里派更多的传教士来日本，并获应允。但当他们在1590年回到日本的时候，秀吉发布了针对基督教传教的第一个禁令，使团愿望成空。将近四分之一个世纪以后，1613年，强大的仙台藩藩主伊达政宗派遣家臣支仓常长借道墨西哥、西班牙前往罗马。与支仓同行的是方济各会牧师索铁罗（Luis Sotelo）。支仓在马德里接受了洗礼，教名为唐菲利普·弗朗西斯科（Don Philip Francisco）。此行的任务是就额外的贸易安排和传教活动进行谈判，但在他那时，教会人士，包括他拜会的教皇保罗五世在内，都提高了警惕。可当支仓在1620年返日的时候，发现大坂城在1615年就已陷落，其后还出现了针对吉利支丹的高压措施。
打压基督教的最重要的几个政策大约在1614—1615年间确定下来，和伊达政宗的错误判断没什么关联。这些决策是基于一系列政治、经济、行政方面的考量而作出的。其中最首要的因素是，幕府想要知道信仰基督教的武士特别是大名，是否仍然把德川氏视为至高无上的主君。家康接受了两位顾问的忠告，这两人都是佛教徒，可以想见，他们视传教士为敌人。他们找到论据支持自己，以不少惹怒家康的事件为契机，对其中真正的或所谓的基督徒进行讨伐。例如，一位基督徒大名有马氏试图通过贿赂家康的幕阁来恢复自己失去的领地。这一罪行暴露以后，他匆忙放弃自己的信仰，但还是没能逃脱早早被流放的命运。另一个例子是，一位负责财政的幕府官员为了提高贵金属的矿产量而提出某个计划，但同时通过在报告上弄虚作假来中饱私囊。他被人指控为基督徒，但很可能不是（他的24位侧室告发了他），不管怎样，有指控进一步声称他和传教士密谋行事，使得流言蜚语甚嚣尘上。
随后，1614年一道法令下来，再次命令全体基督教传教士离开日本。这标志着一场广泛的迫害行动即将拉开帷幕。相应措施也开始实施，要求德川幕府直辖领地内的所有居民都要把户籍挂靠在某座佛教寺院之下；寺里的僧人定期向政治机构报告隶属于本寺的民众姓名和数量。17世纪80年代中叶，这种做法被推广到全国各地，并且每年都要申报一次。通过这种方式，佛教被纳入德川政权的公共服务体系之内。
到了这时，基督徒大名的数量已经急剧下降，不出意外，这些大名一般都选择了放弃信仰，保住自己的身份地位。对于其中一些大名来说，信仰基督教不过是为了商业或许还有社交上的便利。反而是普通信众的坚毅和倔强，令人大吃一惊。他们大部分是在奥古斯丁会传教士的影响下皈依了基督教。那些拒绝放弃信仰的吉利支丹被公开处决的时候，大批大批的信众来到刑场，他们唱着赞美诗，为犯人祈祷，对自己可能招致的危险毫不在乎，可见，他们过着的是多么艰难的生活，而他们心中的希望又是多么坚定。
现在，轮到那些疑似或曾经的吉利支丹大名对基督徒进行迫害了，他们要通过此举来向幕府表明自己仍然是可以信赖的。九州长崎附近的山村是基督教信仰最为盛行的地区。长崎是将军的直辖地。灭绝基督教的抓捕和拷问行动第一时间就在这一带开展起来。随着迫害活动愈演愈烈，社会窘境与政治灾难开始降临到自耕农和失去主家的武士，即今天所谓的浪人身上，这些武士因为被先前的主君处罚而失去了俸禄和手下。
1637年，上述这些人走到一起，在长崎附近的岛原半岛发动了一场起义。这一带政权频繁变动，当地的封建领主贪婪残暴，一心想从一贫如洗的农民身上榨取更多的油水。岛原之乱对于幕府及其第三代将军家光来说，既是一场重大的考验，也是一次巨大的冲击。刚开始的时候，起事人员并不全都是基督徒，但很快，基督徒成了最重要的起义领袖，其中就包括一个名叫天草四郎的年轻战士，他后来还成了传奇人物。基督教深深扎根于岛原半岛的贫瘠土壤之中。到1637年，日本各地接近30万的普通信众要么被抓获、处决，要么放弃了信仰。于1637年、1638年发起岛原之乱的人如绝命狂徒一样浴血奋战。他们战绩彪炳，打得幕府惊慌失措。然而，结局还是不出意料——起义军在原城被包围，弹尽粮绝。他们无力抵抗，原城陷落后，剩下的所有人全都遭到残忍杀害。 [14]
幕府颁布了一系列被认为“锁上”日本国门的法令，表明它在收紧对大名的政治控制。事关以九州为首的西南地区的大藩主，幕府有理由保持高度警觉。为此，幕府首先对这些藩主获取朱印状的途径加以限制，先是收紧了数量，接着干脆关闭了渠道。1609年，幕府禁止藩主船只的载重量超过500石。1616年家康去世以后，第二代将军秀忠对基督教表现出更强烈的敌意，对外国的人和事物抱有更大的疑心。英国东印度公司就感受到了这一变化，此前享有的权利遭到削减，传教士被驱逐出境。英国商馆馆长理查德·考克斯（Richard Cocks）前往江户，向新上任的当局表示抗议，而对方却就英国君主自诩为“信仰的捍卫者”一事来盘问他；日本人命令他解释英国人的信仰和伊比利亚天主教徒的有何不同。英国人被禁止在平户以外的地方进行贸易，与此同时，日本西部的藩主也被禁止在藩内交易，并且要遵从命令，务必将所有出现在各自港口的外国船舶送去长崎或平户。对于倒霉的英国人来说，为了表明诚意而将自己知道的天主教传教士的踪迹告发出去，对自己也没有好处。理查德·考克斯在1621年写道：
昨天夜里，我获知方济各·洛帕斯（Francisco Lopas）和神学院的一位神父来了，暂住在去年被送走的一位船长的房子里；我通过我们的译者寇阿·季诺（Coa Jno），建议虎左卫门（Torezemon）殿下把这个消息告诉王［即大名］。但天色已晚，有禁令不许外地人外出。今天早上，我派同一个译者去找虎左卫门殿下的秘书，想得知王的回复；我本该等权六（Gonrok）殿下来了再商议此事，但等到那时就晚了，神父很可能已经走了。尽管如此，没有人倾听我说的话或表示尊重。 [15]
考克斯一直等到自己和其他证人一起被传唤去指认神父。事情的结局是，藩主命令——或许他也并不情愿——本地基督徒去认人，然后把他们铐住送走。
最主要的五道锁国令是在1633—1639年这六年间出台的。首先颁布的法令有17条规定，根据规定，除了那些获得专门认证的船只以外，其余日本船只被禁止前往海外，海外日本人回国的话将被处死（第1—3条规定），吉利支丹的名单要上报，并对指认吉利支丹者予以奖赏（第4—8条规定），将海外商品的贸易渠道限制在五家得到授权的商行，所有船只必须被遣送到长崎（第9—17条规定）。两年后，第二道法令下来，取消了前往海外的特许情况，使得所有对象都被纳入禁令的范围内，若有违反者，皆处以死刑。国外的船长过去经常雇用日本船员，这种行为如今也遭到禁止。
接下来的规定对日本的吉利支丹及任何被发现的传教士进一步赶尽杀绝。到了这时，检举信众违反法令的案例逐渐增多。葡萄牙人作为信仰的主要传播源，已经被驱逐出境。葡萄牙人及其287个后代在1636年被遣送到中国澳门。1639年，第五道同时也是最后一道法令下来，大局已定。澳门的官员试图进行最后一次抗议，在1640年派出一艘船前往日本，然而日本的态度很明显——船长及60人被处决，剩下的13人则获准返回澳门，把其他人遇难的消息也一同带了回去。
17世纪，世界上的大多数地方还没有出现宗教宽容或良心自由的事例。在日本，由于担心会发生宗教叛乱，萨摩藩直到19世纪仍禁绝一向宗的存在。 [16] 而在东亚的其他国家，日本来客仍然受到当地的敌视。朝鲜只允许日本人待在釜山，中国的明王朝依旧禁止与日本通商，有人在中国朝廷上书，请求下令禁止制造可以航行到日本的大船。至此我们可以推断出，日本并不是东亚国家里第一个制定“锁国”政策的，反而是最后一个。欧洲的情况类似。宗教裁判所的火刑还没有消失。1648年，荷兰反抗西班牙的独立战争在历经漫长的岁月后终于落幕，并因此导致江户幕府起了疑心，重新考虑日本与新教欧洲的交流是否为明智之举。在西方，宗教自由并不是主流。1648年的《威斯特伐利亚和约》缓解了新教与天主教的僵局，其中的一道拉丁文信条呼吁被统治者应当接受统治者的宗教信仰。Cuius regio, eius religio（“教随国定”）——统治者的信仰占优势地位——在这一原则之下，个人的决定没有任何话语权可言。
要说德川时期的迫害行动有什么特点的话，那可能是其手段之残忍。在与外界隔绝的环境下，逃出日本的可能性为零。在九州，宗教人士的行迹转入地下，通过独创的标记法来维系所属的群体，利用佛教造像来暗示圣母与圣婴。这种本土化的做法令幸存下来的吉利支丹几乎成了一种民间宗教。在经受审判官的折磨后，大多数人要么丢了性命，要么叛教。那些被抓获的神父遭受惨无人道的酷刑，有六名欧洲神父宣布背弃自己的信仰。其中几个人后来还撰写了小书，尤为生动地展示了审判官在意识形态的层面上与基督教较量的过程。 [17]
这些举措可能跟第三代将军的性格也有点关系。家光为人冷酷无情、偏执自大，他的头号审判官井上筑后守政重总能熟练地迎合他那邪恶的嗜好。 [18] 受害人眼中他们手段之恐怖，在那些年的历史记载和小说情节里都有所提及。